Betapace (Norsk)
KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
Sotalol har bothbeta-adrenoreceptor blokkere (Vaughan Williams Klasse II) og hjerte-actionpotential varighet forlengelse (Vaughan Williams Klasse III) antiarrhythmicproperties. De to isomerene av sotalol har i samme Klasse III antiarrhythmiceffects, mens l-isomeren er ansvarlig for nesten alle thebeta-blokkerende aktivitet., Beta-blokkere effekten av sotalol isnon-cardioselective, halvparten maksimum på ca 80 mg/dag og maksimalt på dosesbetween 320 og 640 mg/dag. Sotalol ikke har partiell agonist eller membranestabilizing aktivitet. Selv om de er betydelige beta-blokade skjer ved muntlig dosesas lav som 25 mg, betydelig Klasse III effekter er sett bare ved daglige doser of160 mg og over.
hos barn, en Klasse III electrophysiologic effekt kan beseen ved daglige doser på 210 mg/m2 kroppen areal (BSA)., En reduksjon av theresting puls på grunn av beta-blokkere effekten av sotalol er observert atdaily doser ≥ 90 mg/m2 i barn.
Pharmacodynamics
Hjertestans Electrophysiological Effekter
Sotalol hydrochloride forlenger platået fase av thecardiac handling potensial i den isolerte myocyte, så vel som i isolerte tissuepreparations av ventrikkel eller atrial muskel (Klasse III aktivitet). I intactanimals det senker hjertefrekvens, minsker AV-nodal ledningsforstyrrelser og øker ildfaste perioder med atrial og ventrikulære muskel-og ledningsforstyrrelser vev.,
I mann, Klasse II (beta-blokade) electrophysiologicaleffects av sotalol er manifestert av økt sinus syklus lengde (bremset hjertefrekvens), redusert antall AV-nodal ledelse og økt AV-nodal refraktivitet. TheClass III electrophysiological virkninger på mennesket inkluderer forlengelse av theatrial og ventrikulære monofasisk handling potensialer, og effektiv refractoryperiod forlengelse av atrial muskel, ventrikulær muskler, og atrioventricular aksessoriske ledningsbaner (der det finnes), i både anterograde og retrogradedirections., Med orale doser på 160 640 mg/dag, overflaten EKG showsdose-relaterte bety en økning på 40-100 msek i QT og 10-40 msek i QTc . Ingen vesentlige alterationin QRS-intervallet er observert.
I en liten studie (n=25) av pasienter med implanteddefibrillators behandlet samtidig med Betapace, gjennomsnittlig defibrillatorythreshold var 6 joule (område 2-15 joule) i forhold til et gjennomsnitt av 16 joule fora nonrandomized sammenlignende gruppe som hovedsakelig motta amiodarone.,
Tjue-fem barn i en unblinded, multisenter trialwith SVT og/eller ventrikulære tachyarrhythmias, i alderen mellom 3 dager og 12 år(for det meste neonates og spedbarn), fikk en stigende titrering diett withdaily doser på 30, 90 og 210 mg/m2 med dosering hver 8 timer for en total 9doses. Under steady-state, den respektive gjennomsnitt øker over baseline ofthe QTc-intervallet var 2, 14 og 29 msek på 3 dose nivåer. Den respectivemean maksimum øker over baseline av QTc-intervallet var 23, 36, og 55msec på 3 dose nivåer., Steady-state prosent økning i RRinterval var 3, 9 og 12%. De minste barna (BSA < 0.33 m2) viste atendency for større Klasse III-virkninger (ΔQTc) og en økt frekvens ofprolongations av QTc-intervallet sammenlignet med større barn (BSA ≥ 0.33 m2). Beta-blokkere effektene har også en tendens til å være større i thesmaller barn (BSA < 0.33 m2). Både Klasse III og beta-blockingeffects av sotalol var lineært relatert til plasma konsentrasjoner.,
Hemodynamics
I en studie av systemisk hemodynamisk funksjon measuredinvasively i 12 pasienter med en gjennomsnittlig LV ejeksjonsfraksjon på 37% og ventrikkeltakykardi (9 vedvarende og 3 ikke-vedvarende), en median dose av 160mg to ganger daglig av Betapace produsert en 28% reduksjon i hjertefrekvens og 24% reduksjon i hjerte-indeks på 2 timer post-dosering ved steady-state. Samtidig systemisk vaskulær motstand og hjerneslag volum viste nonsignificant increasesof 25% og 8%, henholdsvis. En pasient ble avviklet på grunn av forverring av hjertesvikt., Pulmonal kapillær kile press increasedsignificantly fra 6,4 mmHg til 11,8 mmHg i 11 pasienter som fullførte thestudy. Gjennomsnittlig arterielt blodtrykk, mener lungearterie trykk og slag workindex ikke signifikant endring. Trening og isoproterenol indusert takykardi er motvirket av Betapace, og total perifer resistanceincreases med en liten mengde.
I hypertensive pasienter, sotalol produserer significantreductions i både systolisk og diastolisk blod trykk., Selv om sotalol isusually godt tolerert hemodynamically, forverring av hjerte-performancemay forekomme hos pasienter med marginal hjerte-kompensasjon .
Farmakokinetikk
farmakokinetikk d-og l enantiomers ofsotalol er i hovedsak identiske.
Absorpsjon
I friske forsøkspersoner, den orale biotilgjengeligheten av sotalolis 90-100%. Etter oral administrasjon, peak plasmakonsentrasjon er reachedin 2,5 til 4 timer, og steady state-plasmakonsentrasjon oppnås within2–3 dager (som er etter 5-6 doser når det gis to ganger daglig)., Over thedosage utvalg 160-640 mg/dag sotalol viser dose proporsjonalitet med respectto plasmakonsentrasjon. Når administreres med et vanlig måltid, theabsorption av sotalol ble redusert med ca 20% i forhold toadministration i fastende tilstand.
Distribusjon
Sotalol ikke binde seg til plasma proteiner. Distributionoccurs til en sentral (plasma), og til en perifer batterirommet. Sotalol crossesthe blod-hjerne barrieren dårlig.
Metabolisme
Sotalol er ikke metaboliseres og er ikke forventet å inhibitor indusere noen CYP450 enzymer.,
Utskillelse
Utskillelse av sotalol er hovedsakelig via nyrene i uendret form, og derfor lavere doser er nødvendig i forhold ofrenal verdifall . Det betyr eliminationhalf-liv av sotalol er 12 timer. Dosering hver 12. time resultater i troughplasma konsentrasjoner som er omtrent halvparten av de som er på topp.
Spesifikke Populasjoner
Pediatric: kombinert analyse av en enkelt dose studyand en multiple-dose studie med 59 barn, i alderen mellom 3 dager og 12 år,viste farmakokinetikk sotalol å være første ordre., En daglig dose på 30 mg/m2 av sotalol ble gitt i enkelt dose studie og daglige doser of30, 90 og 210 mg/m2 ble administrert hver 8 timer i multi-dose study.Etter en rask absorpsjon med peak nivåer som forekommer i gjennomsnitt mellom 2-3 hoursfollowing administrasjon, sotalol, ble fjernet med en gjennomsnittlig halveringstid på 9,5 timer. Steady-state er nådd etter 1-2 dager. Gjennomsnittlig topp til troughconcentration forholdet var 2. BSA var den viktigste covariate og morerelevant enn alder for farmakokinetikk sotalol. De minste barna(BSA < 0.,33m2) utviste en større bedøve eksponering (+59%) enn largerchildren som viste en uniform stoffet konsentrasjon profil. Den intersubjectvariation for oral klaring var 22%.
Eldres: Alder ikke vesentlig endre thepharmacokinetics av Betapace/Betapace AF, men nedsatt nyrefunksjon ingeriatric pasienter kan øke terminal eliminering av half-life, resultingin økt bedøve akkumulering.
Nedsatt Nyrefunksjon: Sotalol er i hovedsak eliminert viathe nyrer gjennom glomerular filtration og til en liten grad av tubularsecretion., Det er en direkte sammenheng mellom nyrefunksjon, som measuredby serum kreatinin eller kreatininclearance, og eliminering pris ofsotalol. Half-life sotalol er lengre (opp til 69 timer) i anuricpatients. Doser eller dosering intervaller bør justeres basert på creatinineclearance .
Nedsatt leverfunksjon: Pasienter med hepaticimpairment viser ingen endring i klarering av sotalol.,
Bedøve-Bedøve Vekselsvirkningene
Antacida: Administrasjon av oral sotalol innen 2hour av antacida kan resultere i en reduksjon i Cmax og AUU på 26% og 20%,henholdsvis, og følgelig i en 25% reduksjon i bradycardic effekt atrest. Administrasjon av antacida to timer etter oral sotalol har ingen effecton den farmakokinetikk eller pharmacodynamics av sotalol.
Ingen farmakokinetiske interaksjoner ble observert withhydrochlorothiazide eller warfarin.,
Kliniske Studier
Ventrikulære Arytmier
Betapace (sotalol hydroklorid) har blitt studert inlife-truende og mindre alvorlige arytmier. Hos pasienter med frequentpremature ventrikulære komplekser (VPC), Betapace (sotalol hydroklorid) wassignificantly overlegen i forhold til placebo i å redusere VPCs, sammen VPCs andnon-vedvarende ventrikkeltakykardi (NSVT); responsen var dose-relatedthrough 640 mg/dag med 80-85% av pasienter som har minst 75% reduksjon ofVPCs., Betapace også var overlegen, i doser vurderes, for å propranolol (40–80mg TID) og lignende for å kinidin (200-400 mg fire ganger daglig) for å redusere VPCs. I patientswith livstruende arytmier , Betapace ble studert akutt og, i akutte reaksjoner, kronisk.
I en dobbelt-blind, randomisert sammenligning av Betapace andprocainamide gitt intravenøst (totalt 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg/kg ofprocainamide over 90 minutter), Betapace undertrykt PES induksjon i 30% ofpatients vs. 20% for prokainamid (p=0.2).,
I en randomisert klinisk studie for å sammenligne valg ofantiarrhythmic behandling av PES undertrykkelse vs. Holter overvåke utvalget (i eachcase etterfulgt av tredemølle trening testing) hos pasienter med en historie ofsustained VT/VF som også var inducible av PES, effektiviteten akutt andchronically av Betapace ble sammenlignet med 6 andre legemidler (prokainamid,kinidin, mexiletine, propafenone, imipramin og pirmenol). Samlede svar,begrenset til første randomiserte stoffet, var 39% for Betapace og 30% for pooledother narkotika., Akutt reaksjon pris for første stoffet randomisert ved hjelp av undertrykkelse ofPES induksjon var 36% for Betapace vs. et gjennomsnitt på 13% for de andre stoffene. Usingthe Holter overvåking endepunkt (fullstendig undertrykkelse av vedvarende VT, 90%undertrykkelse av NSVT, 80% undertrykkelse av VPC par, og minst 70% suppressionof VPCs), Betapace ga 41% svar vs. 45% for andre legemidler sammen.Blant respondenter som er plassert på lang sikt terapi identifisert svært så effektiv(enten ved PES eller Holter), Betapace, sammenlignet med pool av andre rusmidler,hadde lavest to-års dødelighet (13% vs., 22%), lavest i to år VTrecurrence pris (30% mot 60%), og lavest uttak pris (38% vs. about75–80%). De mest brukte doser av Betapace i denne studien var 320– 480mg/dag (66% av pasientene), med 16% mottatt 240 mg/dag eller mindre, og 18%mottar 640 mg eller mer.
Det kan ikke fastsettes, men i fravær av acontrolled sammenligning av Betapace vs. ingen farmakologiske behandling (for eksempel hos pasienter med implantert defibrillator) om Betapace svar causesimproved overlevelse eller identifiserer en befolkning med en god prognose.,
Betapace har ikke vist seg å øke overlevelsen inneliggende pasienter med ventrikulære arytmier.
Kliniske Studier I Supra-ventrikulære Arytmier
Betapace AF har vært studert hos pasienter med symptomaticAFIB/AFL i to prinsipielle studier, ett hos pasienter med primært paroxysmalAFIB/AFL, den andre i pasienter med primært kronisk AFIB.
I en studie, en AMERIKANSK, multisenter, randomisert,placebo-kontrollert, dobbelt-blind, dose-respons studie av pasienter withsymptomatic primært paroksysmal AFIB/AFL, tre faste dose nivåer av BetapaceAF (80 mg og 120 mg og 160 mg) to ganger daglig, og ble sammenlignet med placebo i 253patients. Hos pasienter med redusert kreatininclearance (40-60 mL/min) den samedoses ble gitt én gang daglig.,ecfc338″> 450 msek; kreatininclearance < 40 mL/min; intoleranse tobeta-blockers; bradykardi-takykardi syndrom i fravær av en implantert pacemaker; AFIB/AFL var asymptomatiske eller var forbundet med synkope, embolisk CVA eller TIA; akutt hjerteinfarkt i løpet av de siste 2 måneder, hjertesvikt; bronkial astma eller andre kontraindikasjoner tobeta-blokker behandling, motta kalium å miste diuretika uten potassiumreplacement eller uten samtidig bruk av ACE-hemmere; ukorrigert hypokalemi (serum kalium < 3.,5 meq/L) eller hypomagnesemia (serum magnesium < 1.5 meq/L), mottok kronisk oral amiodarone terapi for > 1 måned withinprevious 12 uker, medfødt eller ervervet lang QT-syndromer, historie av Torsadede Pointes med andre antiarytmika som øker varigheten ofventricular repolarization; sinus pris < 50 bpm under våkne timer, ustabil angina pectoris; mottar behandling med andre legemidler som kan forlenge QTinterval, og AFIB/AFL forbundet med Wolff-Parkinson-White (WPW)syndrom., Hvis QT-intervall økt til ≥ 520 msek (eller JT ≥ 430msec hvis QRS > 100 msek) stoffet ble avviklet. Pasienten befolkningen inthis rettssaken var 64% menn, og gjennomsnittsalderen var 62 år. Ingen strukturelle heartdisease var til stede i 43% av pasientene. Dosene ble gitt én gang dailyin 20% av pasienter på grunn av redusert kreatininclearance.
Betapace AF ble vist å forlenge tiden til firstsymptomatic, EKG-dokumentert gjentakelse av AFIB/AFL, samt å redusere therisk av slike tilbakefall på både 6 og 12 måneder., De 120 mg dose var moreeffective enn 80 mg, men 160 mg ikke ser ut til å ha en ekstra fordel. Notethat disse dosene ble gitt to ganger, eller en gang daglig, avhengig av nyrefunksjon.Resultatene er vist i Figur 2, Tabell 7 og Tabell 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Merk at kolonner ikke legger opp til 100% på grunn av todiscontinuations (D/C) for «andre» grunner.
Tabell 8: Studie 1 – MedianTime til Gjentakelse av Symptomatisk AFIB/AFL og Relativ Risiko (vs. Placebo) at12 Måneder
Seponering på grunn ofadverse hendelser var doserelatert.
I en annen multisenter,randomisert, placebo-kontrollert, dobbelt-blind studie av 6 måneders varighet i 232patients med kronisk AFIB, Betapace AF var titrated over en dose varierer fra 80mg/dag til 320 mg/dag., Pasienten befolkningen i denne rettssaken var 70% mannlige med amean alder av 65 år. Strukturell hjertesykdom var til stede i 49% av thepatients. Alle pasientene hadde kroniske AFIB for > 2 uker, men < 1 år ved entrywith en gjennomsnittlig varighet på 4,1 måneder.,ey hadsignificant elektrolyttforstyrrelser, QTc > 460 msek, QRS > 140 msek, anydegree av AV-blokk eller fungerende pacemaker, kompensert hjertesvikt,astma, betydelig nyresykdom (estimert kreatinin clearance < 50 ml/min), hjertefrekvens < 50 bpm, myocardial infarction eller åpen hjertekirurgi i løpet av de siste 2 måneder, ustabil angina, infective endokarditt, aktiv perikarditt eller myokarditt, ≥ 3 DC cardioversionsin tidligere, medisiner som forlenget QT-intervallet, og tidligere amiodaronetreatment., Etter vellykket cardioversion pasienter ble randomisert til receiveplacebo (n=114) eller Betapace AF (n=118), på en startdose på 80 mg twicedaily. Dersom den første dosen ble ikke tolerert det ble redusert til 80 mg oncedaily, men hvis det var tolerert det var økt til 160 mg to ganger daglig. Duringthe vedlikehold perioden 67% av behandlede pasienter fikk en dose av 160 mg twicedaily, og resten fikk doser på 80 mg én gang daglig (17%) og 80 mgtwice daglig (16%).
Tabellene 9 og 10 viser theresults av rettssaken., Det var en lengre tid til EKG-dokumentert gjentakelse ofAFIB og en redusert risiko for tilbakefall på 6 måneder i forhold til placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Død SinceRandomization
Kliniske Studier hos Pasienter Med Hjerteinfarkt
I en annen liten studie (n=17randomized å Betapace), der Betapace ble administrert ved høye doser (forexample, 320 mg to ganger daglig) til høy-risiko post-infarkt pasienter (ejectionfraction < 40% og > 10 VPC/hr eller VT på Holter), det var 4fatalities og 3 alvorlige hemodynamisk/elektrisk uønskede hendelser innen to weeksof initiere Betapace.,