COX-2-hemmer

Forskning historyEdit

COX-2 enzym ble oppdaget i 1988 av Daniel Simmons, Brigham Young University forsker. Musen COX-2-genet ble klonet ved UCLA forsker Harvey Herschman, et funn som er publisert i 1991.

Den grunnleggende forskning som fører til oppdagelsen av COX-2-hemmere har vært gjenstand for minst to søksmål., Brigham Young University har saksøkt Pfizer, med påstand om brudd på kontrakten fra relasjoner BYU hadde med selskapet på tidspunktet for Simmons»s arbeid. Et forlik ble oppnådd i April 2012 hvor Pfizer gått med på å betale $450 millioner kroner. Den andre rettssaker er basert på Usa Pat. Nr 6,048,850 eies av University of Rochester, som hevdet en metode for å behandle smerte uten å forårsake gastrointestinale plager ved selektivt å hemme COX-2. Når patentet utstedt, universitetet saksøkt Searle (senere Pfizer) i en sak kalt, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). Retten dømte i favør av Searle i 2004, som holder i hovedsak at universitetet hadde hevdet en metode som krever, men ga ingen skriftlig beskrivelse av, et stoff som kan hemme COX-2 og derfor patentet er ugyldig.,

I løpet av de søke etter en spesifikk hemmer av den negative effekten av prostaglandiner som spart de positive effektene, det ble oppdaget at prostaglandiner kan faktisk være delt inn i to generelle klasser som kan lett oppfattes som «god prostaglandiner» og «dårlig prostaglandiner», i henhold til strukturen i en bestemt enzym som er involvert i deres biosyntese, cyklooksygenase.,

Prostaglandiner som syntese innebærer cyklooksygenase-jeg enzym, eller COX-1, som er ansvarlig for vedlikehold og beskyttelse av mage-tarmkanalen, mens prostaglandiner som syntese innebærer cyklooksygenase-II enzym, eller COX-2, er ansvarlig for betennelse og smerte.

Den eksisterende ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs) ulik relativ spesifisitet for COX-2 og COX-1, mens aspirin og ibuprofen hemme COX-2 og COX-1 enzymer, andre NSAIDs ser ut til å ha delvis COX-2-spesifisitet, spesielt meloksikam (Mobic)., Aspirin er ≈170 ganger mer potent i å hemme COX-1 enn COX-2. Studier av meloksikam 7.5 mg per dag for 23 dager finne et nivå av mage skade lik som en placebo, og for meloksikam 15 mg per dag, et nivå av skader lavere enn for andre NSAIDs, men i klinisk praksis meloksikam kan likevel forårsake noen sår komplikasjoner.,

Valdecoxib og rofecoxib var ca 300 ganger mer potent i å hemme COX-2 enn COX-1, men det er også giftige for hjertet, antyder muligheten for lindring av smerter og betennelse uten gastrointestinal irritasjon, og lover å være en velsignelse for de som tidligere hadde opplevd ugunstig virkninger eller hadde comorbidities som kan føre til slike komplikasjoner. Celecoxib er omtrent 30 ganger mer potent i å hemme COX-2 enn COX-1, med etoricoxib blir 106 ganger mer potent.,

Forskning fraudEdit

Mellom 1996 og 2009, Scott Ruben angivelig utført klinisk forskning på bruk av COX-2-hemmere, ofte i kombinasjon med gabapentin eller pregabalin, for forebygging og behandling av postoperativ smerte, forskning som ble funnet i 2009 å ha blitt forfalsket. Ruben erklærte seg skyldig, betalt bøter og serveres seks måneder i fengsel, og mistet sin medisinske lisens., En 2009 gjennomgang av meta-artikler som brukes i evidensbasert medisin funnet at mens noen anmeldelser var ikke lenger gyldige når Ruben studier ble fjernet, konklusjoner i de fleste av dem forble uendret., Gjennomgangen fant at nøkkelen Ruben hevder at for å bli re-undersøkt var «fravær av skadelige effekter av coxibs på bein healing etter ryggraden kirurgi, gunstige langsiktige utfallet etter preemptive administrasjon av coxibs inkludert en angivelig redusert forekomst av kroniske smerter etter operasjonen, og den smertestillende effekten av ketorolac eller clonidine når det legges til lokalanestetika for regional intravenøs anestesi.,»

Tidlig COX-2-hemmer drugsEdit

Celebrex (og andre merkenavn for celecoxib) ble innført i 1999, og ble raskt den mest ofte foreskrevet nye stoffet i Usa. I oktober 2000, sitt salg i USA overskredet 100 millioner resepter per år for $3 milliarder kroner, og var fortsatt stigende. Salg av Celebrex alene nådd $3,1 milliarder kroner i 2001. En spansk studie fant at mellom januar 2000 og juni 2001, 7% av NSAID resepter og 29% av NSAID utgiftene var for COX-2-hemmere. Over perioden av studiet, COX-2-hemmere økte fra 10.,03% av total NSAIDs foreskrevet av spesialitet leger til å 29.79%, og fra 1.52% til 10.78% av NSAIDs foreskrevet av fastleger (98.23% av NSAIDs og 94.61% av COX-2-hemmere var foreskrevet av fastleger). For spesialitet leger, rofecoxib og celecoxib var tredje og femte mest ofte foreskrevet NSAIDs men første og andre i pris, henholdsvis; for primære omsorg leger de var niende og tolvte de fleste ofte foreskrevet NSAIDs og første og fjerde i pris.,

årsaken til den raske utbredt aksept av og Vioxx Celebrex av leger var utgivelsen av to store prøvelser, Celecoxib langsiktig Leddgikt Safety Study (KLASSE) i JAMA, og Vioxx Fordøyelsessystemet Utfall Forskning (KRAFT). STYRKE rettssaken ble senere vist seg å ha vært basert på feil data, og Vioxx ble til slutt trukket fra markedet.,

VIGOR-studien og publisering controversyEdit

Den KRAFT (Vioxx Fordøyelsessystemet Utfall Forskning) prøving, «som var inngåelse av Merck»s bedøve rofecoxib (Vioxx),» var på midten av en tvist om etikk i medisinske tidsskrifter. KRAFT rettssaken,1 var en rettssak der over 8000 pasienter ble randomisert til å få enten naproxen eller rofecoxib (Vioxx), en Cox-2-hemmer som Merck håpet ville ha færre gastrointestinale bivirkninger.»Begge publikasjoner konkluderte med at COX-2 spesifikke NSAIDs var assosiert med betydelig færre ugunstig fordøyelsessystemet effekter., I KLASSE rettssaken sammenligne Celebrex 800 mg/dag til ibuprofen 2400 mg/dag og diklofenak 150 mg/dag for artrose eller revmatoid artritt i seks måneder, Celebrex var assosiert med betydelig færre øvre gastrointestinale komplikasjoner (0.44% vs. 1.27%, p = 0.04), med ingen signifikant forskjell i forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter som ikke tar aspirin for kardiovaskulær profylakse.,

STYRKE rettssaken resultater ble publisert i 2000 i New England Journal of Medicine Bombardier og hans forskerteam hevdet at det var «en økning i myocardial infarction i pasienter gitt rofecoxib (0.4%) sammenlignet med de som er gitt naproxen (0.1%)» og «pasienter gitt naproxen erfarne 121 bivirkninger sammenlignet med 56 i de pasienter som tar rofecoxib,» en «fantastisk resultat for Merck» som «har bidratt til stort salg av rofecoxib.,»Merck»s forskere feilaktig tolket å finne som en beskyttende effekt av naproxen, forteller FDA at forskjellen i hjerte-angrep «er først og fremst på grunn av» denne beskyttende effekten. I September 2001, the United States Food and Drug Administration (FDA) sendte ut en advarsel brev til administrerende DIREKTØR av Merck, sier, «Din kampanje rabatter faktum at i KRAFT studie, pasienter på Vioxx ble observert å ha en fire til fem fold økning i myokardinfarkt (MIs) i forhold til pasienter på comparator ikke-steroide anti-inflammatorisk narkotika (NSAIDS), Naprosyn (naproxen).,»Dette førte til innføringen i April 2002 av advarsler på Vioxx merking om økt risiko for kardiovaskulære hendelser (hjerteinfarkt og hjerneslag). Innen 2005 i New England Journal of Medicine publisert en redaksjonell anklage Bombardier et al. for bevisst å holde tilbake data.,

Claire Bombardier, et University of Toronto revmatolog, hadde hevdet at KRAFT rettssaken testing resulterte i Vioxx 50 mg/dag naproxen for revmatoid artritt, Vioxx redusert risiko for symptomatisk magesår og kliniske øvre gastrointestinale hendelser (perforeringer, hindringer og blødning) med 54%, til 1,4% fra 3%, risikoen for komplisert øvre gastrointestinale hendelser (komplisert, perforeringer, hindringer og blødning i øvre gastrointestinal skrift) med 57%, og risikoen for blødning fra hvor som helst i mage-tarmkanalen med 62%., En enorm markedsføring innsats renter på disse publikasjoner; Vioxx var den mest tungt annonsert reseptbelagte stoffet i 2000, og Celebrex den syvende, ifølge IMS Health.

NeuroblastomasEdit

Små svulster av det sympatiske nervesystemet (neuroblastoma), synes å ha unormale nivåer av COX-2 uttrykk. Disse studiene rapporterer at overexpression av COX-2-enzymet har en ugunstig effekt på tumor suppressor, p53. p53 er en apoptosis transkripsjonsfaktor som normalt finnes i cytosol., Når mobilnettet DNA er skadet utover reparasjon, p53 er fraktet til kjernen der det fremmer p53 mediert apoptosis. To av metabolitter av COX-2, prostaglandin A2 (PGA2) og A1 (PGA1), når de er til stede i store mengder, binder seg til p53 i cytosol og hemmer dens evne til å krysse inn i kjernen. Dette er i hovedsak sequesters p53 i cytosol og hindrer apoptosis. Coxibs som Celebrex (celecoxib), ved selektivt å hemme overexpressed COX-2, tillate p53 til å fungere skikkelig., Funksjonelle p53 gjør at DNA er skadet neuroblastoma celler til å begå selvmord gjennom apoptosis, stoppe tumorveksten.

COX-2-opp-reguleringen har også vært knyttet til phosphorylation og aktivering av E3 ubiquitin ligase HDM2, et protein som formidler p53 ligation og merket ødeleggelse, gjennom ubiquitination. Mekanismen for denne neuroblastoma HDM2 hyperaktivitet er ukjent. Studier har vist at COX-2-hemmere blokkere phosphorylation av HDM2 å hindre aktivering. In vitro, bruk av COX-2-hemmere reduserer graden av aktiv HDM2 funnet i neuroblastoma celler., Den nøyaktige prosessen av hvordan COX-2-hemmere blokkere HDM2 phosphorylation er ukjent, men dette mediert reduksjon i aktiv HDM2 konsentrasjon nivå gjenoppretter mobil p53 nivåer. Etter behandling med COX-2-hemmer, den restaurerte p53-funksjonen lar DNA skadet neuroblastoma celler til å begå selvmord gjennom apoptosis redusere størrelsen på veksten av svulsten.