En Oppdatering på Aktuelle Behandlingen Strategier og Nye Agenter for behandling av Schizofreni
Schizofreni er en kronisk nevropsykiatriske lidelse som påvirker anslagsvis 3,5 millioner personer i Usa.,1 Det er preget av en kombinasjon av positive symptomer (f.eks. hallusinasjoner, vrangforestillinger, uorganiserte tanker eller tale, og bisarr atferd), og negative symptomer (mangel på motivasjon, drive, glede, sosiale interaksjoner), kognitiv dysfunksjon (som påvirker oppmerksomhet, hukommelse, vip-funksjon, sosiale interaksjoner), og motoriske forstyrrelser som kan føre til funksjonell svikt og dårlig helse-relatert livskvalitet (QOL).,2
I dag, det er ingen kur for schizofreni, og retningslinjer for behandling anbefaler en kombinert tilnærming med farmakologiske midler og psykologiske intervensjoner for første-episode psykose, akutte eksaserbasjoner, og forebygging av tilbakefall av psykose.3 Flere agenter er for øyeblikket tilgjengelig for behandling av schizofreni, men mange faller kort av deres terapeutiske mål, som tilslutning, kognitiv dysfunksjon, negative symptomer, rester av positive symptomer, og ugunstig virkninger (AEs) er fortsatt en utfordring for mange pasienter.,2
for Tiden tilgjengelig antipsykotika, som er tenkt å fungere primært via modulering av dopamin, er i hovedsak rettet mot positive symptomer.4 Som et resultat, er det mange pasienter som er igjen med rester av negative og kognitive symptomer.4 for Å løse disse hullene i terapi, ny forskning kombinert med en økt forståelse av etiologi og pathophysiology av schizofreni er noe som førte til utviklingen av nye midler med mål om å forbedre schizofreni ledelse., Formålet med denne gjennomgangen er å drøfte retningslinjer for behandlingen av schizofreni og oppsummere dagens behandling strategier og nye agenter for behandling av schizofreni.
Schizofreni Retningslinjer for Behandling
Den mest nylig utgitt retningslinjer for behandlingen av schizofreni fra the American Psychiatric Association (APA) ble utgitt i 2004.3 Disse retningslinjene for behandling anbefaler at valg av behandling med legemidler individualiseres basert på pasientens egenskaper og preferanser., Andre generasjons antipsykotika (SGAs) er anbefalt som første-linje behandling for akutt schizofreni symptomlindring (selv om første-generasjons antipsykotika kan være hensiktsmessig for enkelte pasienter).3 I 2009, TFO utgitt en retningslinje watch5 for utøvere, som markert viktige kliniske studier som hadde blitt publisert mellom 2002 og 2009.6-11 sist, i Mai 2019, TFO gitt ut et utkast av oppdaterte retningslinjer for behandling av schizofreni hos voksne.,12 oppdatert foreslått retningslinjer indikerer at antipsykotisk medikament for behandling av schizofreni er bare én del av den totale behandling paradigme. Videre beslutninger om valg av behandling bør inkludere pasienten når det er mulig. Å utvikle en terapeutisk allianse er viktig for den totale suksessen til behandling plan, spesielt for å løse plagsomme symptomer på schizofreni og uønskede AEs fra farmakoterapi., Som pasienter med schizofreni har ofte attentional og kognitive vansker i akutte eksaserbasjoner, det er viktig for helsepersonell å besøke mål symptomer og uønskede AEs fra behandling på flere anledninger til å justere behandling over tid.12 Den endelige versjonen av den oppdaterte praksis retningslinjer er forventet å bli lansert i sommer 2020.
mål for terapi for akutt behandling av schizofreni er å redusere akutte symptomer og retur pasienten tilbake til baseline funksjonsnivå.,12 Når vedlikeholdsbehandling er i gang, målet er å hindre tilbakefall av symptomer, optimalisere funksjon og forbedre QOL. På grunn av det mangfold av klinisk studie design og mangel på head-to-head-sammenlikninger, utkast til retningslinjer tilbyr ikke et bevis-basert liste eller algoritmisk tilnærming for antipsykotiske utvalget., Utkastet til retningslinjer anerkjenner at det kan være klinisk meningsfulle forskjeller i respons og toleranse mellom de ulike antipsykotiske medisiner, men ingen definitive bevis finnes på en konsekvent overlegen effekt, med unntak av klozapin for behandlingsresistent schizofreni.12
Derfor, antipsykotika er vanligvis valgt basert på pasientens preferanser, svar på tidligere behandling, toleranse, AE-profil, tilstedeværelse av komorbide tilstander, bedøve—bedøve vekselsvirkningene, bedøve farmakokinetikk og stoff formulering tilgjengelighet og tilgang., APA anbefaler SGAs som første-linje behandling av schizofreni, unntatt clozapine på grunn av sin AE-profil.12 SGAs er foretrukket over FGAs fordi de er mindre ofte forbundet med ekstrapyramidale bivirkninger (EPS), selv om SGAs er oftere assosiert med metabolske AEs-koding (f.eks, vektøkning, hyperlipidemi og diabetes mellitus).12 Kombinasjon terapi eller behandling med klozapin er reservert for pasienter som har en delvis eller dårlig respons til standard behandling med SGAs.,
Svar til farmakologiske behandlingen varierer mye, blant pasienter med schizofreni, med mange som har et dårlig eller delvis respons. Ca 10% til 30% av personer med schizofreni opplever en begrenset nytte av antipsykotisk behandling.13 Videre, noen studier har vist at 30% av personer med schizofreni opplever forbedring, men fortsatt har noen vedvarende psykotisk eller gjenværende symptomer som påvirker deres funksjon og QOL.14 Videre, akutt behandling av schizofreni er komplisert ved forsinkelse mellom initiering av behandling og terapeutisk respons., Det kan ta mellom 2 og 4 uker å vise en første respons og opp til 6 måneder eller lenger for å få full terapeutisk effekt.12
Farmakologiske Behandlingen av Schizofreni
Rask, effektiv farmakologiske behandling av personer med schizofreni i løpet av de første 5 år etter deres første episoden er avgjørende på grunn av pathophysiologic endringer som skjer i hjernen i løpet av denne tiden.3 Den akutte behandlingen av schizofreni fokuserer på å redusere psykotiske symptomer og samtidig redusere AEs.,13 Etter at pasienten er stabilisert, vedlikehold terapi er fortsatt å bidra til å forhindre tilbakefall, øke sosialisering, og bedre egenomsorg og humør.3 forekomsten av tilbakefall i schizofreni er betydelig høyere blant dem som ikke får vedlikeholdsbehandling sammenlignet med dem som gjør det (60%-80% vs 18%-32%, henholdsvis).3,15,16
Mens du brukes som første-linje agenter, SGAs har en økt risiko for metabolsk AEs, med noen bærer en større potensiell risiko enn andre, og dette må vurderes når du velger en behandling for schizofreni ledelse.,13 FGAs er effektive i å redusere positive symptomer, slik som hallusinasjoner, uncooperativeness, fiendtlighet, og paranoide ideations, sammen med tilrettelegging for forbedring i tanke disorganization og avstumpet påvirke.3 bruken av disse midlene er komplisert av alvorlighetsgraden av EPS, som vanligvis er til hinder for deres bruk som første-linje agenter.3 i Tillegg, klozapin har vist effekt som en andre-linje alternativ hos pasienter med dårlig eller delvis respons til andre agenter.,17 Clozapine er preget av sin større effekt i behandling av positive symptomer hos pasienter med behandlingsresistent schizofreni og av den relative fravær av EPS.3 bruk av clozapine er til hinder for flere sjeldne, men alvorlige og potensielt fatale AEs som krever tett oppfølging. Disse inkluderer sterke neutropenia eller agranulocytose og kardiale komplikasjoner, slik som myokarditt eller kardiomyopati.,13
Første – og andregenerasjons Antipsykotiske AE Oversikt
Tidlig i forløpet av behandling med antipsykotika, felles AEs inkluderer bedøvelse, ortostatisk endringer i blodtrykk, og antikolinerge AEs slik som munntørrhet, forstoppelse, og problemer med vannlating.12 Forlengelse av QTc-intervallet kan også være et problem på grunn av fare for liv-truende torsades de pointes.12
Akutt EPS
Akatisi er den vanligste EPS sett hos pasienter som behandles med antipsykotika.,13 Det presanger som rastløse bevegelser, og pasienter kan beskrive en indre følelse av rastløshet. Narkotikainduserte parkinsonism kan også oppleves av pasienter og kan manifestere seg som skjelvinger, stivhet, nedsatt gangart, og psykomotorisk retardasjon. På samme måte, narkotika-indusert dystonia presenterer med ufrivillige muskelkontraksjoner som resulterer i contorted posisjoner for deler av kroppen som nakke, kjeve, eller armer.13 for Å lindre akutt EPS, helsepersonell kan redusere dosen av antipsykotiske medisiner, eller bytt til en alternativ agent med færre EPS., Antikolinerge medikamenter (f.eks, benztropine) kan bli lagt til gjeldende regime for å løse akutte dystonia eller pseudoparkinsonism, men de kan forårsake ytterligere AEs slik som tørr munn, tåkesyn, og forstoppelse.13 Benzodiazepiner eller β-blokkere, som for eksempel propranolol, kan være foreskrevet for å hjelpe til med å administrere akatisi.12,13
Tardive Dyskinesier (TD)
TD er definert av unormale bevegelser som dukker opp etter måneder eller år av behandling med antipsykotiske medisiner.,18 bevegelsene er vanligvis en langsom og athetoid eller rask choreiform rykk; begge typer bevegelser som vanligvis manifestere seg i munn, ansikt, kjeve, tunge, hender eller føtter.13 strategi for håndtering av TD er å senke dosen av antipsykotisk legemiddel eller for å endre til quetiapine eller clozapine, som er forbundet med en lavere risiko for TD symptomer enn andre antipsykotiske legemidler.18 i Tillegg vesicular monoamine transporter 2-hemmere kan brukes til å behandle symptomer på TD.,19
Nevroleptisk Malignt Syndrom (NMS)
NMS er en sjelden, men potensielt livstruende AE vanligvis sett i løpet av den første måneden av antipsykotisk behandling. Det er preget av en klassiske triaden av stivhet, hypertermi, og sympatiske nervesystemet labilitet, inkludert hypertensjon og takykardi.12 Antipsykotiske medisiner, bør være umiddelbart seponeres hos pasienter opplever NMS, og støttende omsorg for å opprettholde fuktighet og administrere autonome symptomer bør initieres.,12
Metabolske AEs
Metabolske AEs av antipsykotiske medisiner inkluderer vektøkning, økning i lipid nivåer, og insulinresistens, som øker risikoen for diabetes og hjerte-og karsykdommer.12,13 Det har vært anbefalt at pasienter med schizofreni får regelmessig overvåkning av vekt, glukose, og lipid nivåer.13,20 Noen antipsykotika bære en større risiko enn andre, og bytte til en medication med lavere metabolske risiko kan være nyttig hvis en pasient opplever metabolske AEs., Hvis endring av antipsykotisk legemiddel er ikke mulig, og livsstil intervensjoner er ikke effektive, og legger til metformin til pasientens medisiner kan være nyttig i å redusere den metabolske effekter, men begrensede data støtte sin effekt for denne off-label indikasjon.13,21
Hyperprolactinemia
Prolactin nivå kan også bli forhøyet som følge av behandling med antipsykotiske medisiner. Økt prolaktin kan resultere i galaktoré og menstrual forstyrrelser i kvinner og seksuell dysfunksjon og gynecomastia i menn, noe som kan bidra til medisinering nonadherence.,13 langsiktige virkninger av hyperprolactinemia kan omfatte en økt risiko for osteoporose og bryst eller livmorkreft.12 Bytte til et medikament med en lavere risiko for hyperprolactinemia kan være tilrådelig dersom pasienter er påvirket av forhøyet prolactin.22
Roman Behandling Strategier og Nye Agenter for Schizofreni
Omtrent 30% av personer med schizofreni anses motstandsdyktig mot tiden tilgjengelig stoffet terapi., Videre, 80% til 90% av individer vil oppleve et tilbakefall på et tidspunkt i løpet av sin sykdom, ofte knyttet til nonadherence til vedlikeholdsbehandling.23 markedsundersøkelser analysen har identifisert flere hull i farmakologiske behandling for schizofreni, som inkluderer et behov for midler som kan øke erkjennelse, er i stand til behandling av negative symptomer, forbedre behandlingsresistent schizofreni, har forbedret AE-profiler, og forbedre etterlevelse.,23 Roman terapi som forsøk på å fylle disse behandling hull har nylig blitt godkjent eller er for tiden blir forsket på, og vil bli diskutert i mer detalj her.
Ny Formulering Godkjent: Asenapine Transdermal System
Asenapine transdermal system er det bare transdermal medikament er godkjent for behandling av schizofreni, for å oppnå godkjenning i oktober 2019.24 Godkjenning var basert på effekten data fra forsøk med sublingual asenapine samt en 6-ukers, fast dose, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie i 616 voksne med schizofreni.,24,25 Pasienter ble randomisert til en dose av asenapine 3.8 mg/24 timer, 7.6 mg/24 timer, eller placebo. Det primære endepunktet var en endring i PANSS total score fra baseline til uke 6. Begge doser av asenapine transdermal var statistisk overlegen i forhold til placebo i den primære endepunktet med en minste kvadraters bety endring av -22.1 for asenapine 3.8 mg/24 timer og -20.4 for asenapine 7.6 mg/24 timer sammenlignet med ca 15.5 med placebo (P <.01 for begge). Endringer i viktige sekundære endepunkt, CGI-S, var også statistisk signifikant for begge doser.,25,26 De vanligst observerte AEs var EPS -, program-området reaksjoner, og vektøkning.25
Transdermal levering systemer kan ha fordeler fremfor andre formuleringer, slik som evnen til å visuelt bekrefte medication tilslutning og mulig økt toleranse. I særdeleshet, AEs som hypoesthesia og dysgeusia forbundet med sublingual asenapine kan unngås ved å benytte depotplaster.26 En utgivelsesdato for dette produktet er ennå ikke bekreftet.,
Ny Agent Godkjent: Lumateperone Tosylate (ITI-007)
Lumateperone er en selektiv serotonin (5-HT) 5-HT2A reseptoren antagonist som fikk godkjenning i desember 2019 for behandling av schizofreni hos voksne. Det har blitt undersøkt i akutt eller residual schizofreni, bipolar depresjon, og andre nevrologiske og psykiatriske tilstander.,4 Lumateperone har en unik mekanisme handling som mål 3 nevrotransmitter trasé gjennom modulering av dopamin D1-og D2-reseptorer og glutamat (NMDA) – reseptor subunit epsilon-2, også kjent som N-methyl-D-aspartat reseptor undertype 2B (GLuN2B), via nedstrøms dopamin D1-reseptorer og gjennom AMPA strøm via mTOR protein veien.4,27,28
Lumateperone ble undersøkt i to fase 3 randomiserte kontrollerte studier på personer med akutte eksaserbasjoner av schizofreni diagnostisert via Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. utgave kriterier., Første fase 3 trial (n = 450), kalt ITI-007-301, var en multisenter, randomisert, dobbelt-blind, fast dose, placebo-kontrollert studie.29 Deltakerne ble randomisert (1:1:1) enten lumateperone 60 mg, lumateperone 40 mg, eller placebo gang daglig om morgenen for 4 uker. Lumateperone 60 mg/dag viste statistisk signifikant overlegenhet i endring i Positive og Negative Syndrome Scale (PANSS) total poengsum versus placebo, med en minste kvadraters bety endring fra baseline på PANSS total score på -14.5 poeng mot -10.3 poeng med placebo (P = .022)., Videre er betydelig antipsykotisk effekt ble observert så tidlig som i uke 1, med lumateperone 60 mg og opprettholdt gjennom hele studiet. Ingen statistisk signifikante endringer dukket opp i EPS, kroppsvekt, lipider, glukose, eller prolaktin.29 De vanligste AEs var somnolens, med 17.3% versus 4.0% med lumateperone og placebo, henholdsvis; mild sedasjon (12.0% vs 5.4%) og tretthet (5.3% vs 1.3%).29
Den andre fase 3 studie, ITI-007-302, var en multisenter, randomisert, dobbelt-blind, fast dose, placebo – og aktiv-kontrollerte innleggelse studie utført i 696 pasienter.,30 Deltakerne ble randomisert (1:1:1:1) enten lumateperone 60 eller 20 mg, 4 mg risperidon som aktiv kontroll, eller placebo gang daglig om morgenen for 6 uker.27 Verken dose av lumateperone atskilt fra placebo, mens risperidone gjorde. Imidlertid, en større placebo-effekten har oppstått i dette forsøket sammenlignet med andre lumateperone studier, noe som gjør resultatene som potensielt er mindre pålitelige.,4,27
Agenter Under Utvikling
Olanzapine/Samidorphan (ALKS 3831)
Olanzapine/samidorphan er en kombinasjonsbehandling som består av et fast dose av samidorphan (en μ-opioid reseptor antagonist) og olanzapine.31 intensjonen med denne kombinasjonen terapi er å bidra til å redusere den olanzapine-forbundet vektøkning og negative metabolske effekter med samidorphan og samtidig opprettholde den etablerte terapeutisk effekt av olanzapin i behandling av schizofreni.23,31
Olanzapine/samidorphan ble evaluert i to fase 3-studier., OPPLYSE-1 var en dobbel-blind, randomisert studie som evaluerte effekt, sikkerhet og toleranse av olanzapine/samidorphan sammenlignet med olanzapine alene og placebo over 4 uker i 403 pasienter som opplever en akutt forverring av schizofreni.32 Personer ble randomisert 1:1:1 for å motta enten en bilayer fast dose tablett 10 mg samidorphan kombinert med enten 10 eller 20 mg av olanzapin, olanzapin 10 eller 20 mg daglig som monoterapi, eller placebo., Den olanzapine/samidorphan arm viste en statistisk signifikant reduksjon fra baseline i PANSS score sammenlignet med placebo (P <.001) ved hjelp av en blandet modell med gjentatte målinger. Olanzapine er også vist lignende forbedringer fra baseline PANSS score sammenlignet med placebo (P = .004). En tasten for sekundære endepunkt for en forbedring på Clinical Global Impression—Alvorlighetsgrad av sykdom (CGI-S) skala ble også observert med olanzapine/samidorphan sammenlignet med placebo (P = .002)., Alle deltakere som fullførte dobbelt-blind del av OPPLYSE-1 var berettiget til å fortsette i en åpen-label, langsiktig trygghet, toleranse, og varighet av effekt-en studie der deltakerne skulle få olanzapine/samidorphan for ytterligere 12 måneder.33
OPPLYSE-2 var en multisenter, randomisert, dobbelt-blind, fase 3 prøveordning som evalueres vektøkning profil av olanzapine/samidorphan sammenlignet med olanzapine over 6 måneder hos pasienter med stabil schizofreni.,34 Deltakere med stabil schizofreni (n = 561) ble randomisert (1:1) for å motta enten olanzapine/samidorphan eller olanzapin. Studien hadde 2 primære endepunktene: (1) prosent endring fra baseline i kroppsvekt på 6 måneder, og (2) andelen av deltakere med 10% eller mer vektøkning fra baseline til 6 måneder. En tasten for sekundære endepunkt evaluert andelen av pasienter med 7% eller mer vektøkning fra baseline til 6 måneder., OPPLYSE-2 møtte både co-primære endepunktene med pasienter i olanzapine behandling gruppe som har en 57% høyere bety prosent vekt endre på 6 måneder sammenlignet med olanzapine/samidorphan behandling group (6.59% olanzapin vs 4.21% olanzapin/samidorphan; P = .003).34,35 Også pasienter i olanzapine behandling konsernet hadde nesten dobbelt risiko for å få 10% eller mer av sine baseline kroppsvekt på 6 måneder sammenlignet med olanzapine/samidorphan behandling group (29.8% olanzapin vs 17.8% olanzapin/samidorphan; P = .003).,34 på samme måte, pasienter i olanzapine behandling konsernet hadde omtrent dobbelt risiko for å få 7% eller mer av sine baseline kroppsvekt på 6 måneder sammenlignet med olanzapine/samidorphan (42.7% olanzapin vs på 27,5% olanzapin/samidorphan; P = .001). Sikkerhet ble også evaluert i OPPLYSE-2; totalt 62.4% av olanzapine/samidorphan deltakere fullførte studien sammenlignet med 63.8% av olanzapine deltakere., Den vanligste AEs rapportert for olanzapin/samidorphan ble vektøkning, søvnighet, og tørr munn sammenlignet med olanzapin, som ble vektøkning, søvnighet, og økt appetitt. Alvorlige AEs ble observert i 2,5% av olanzapine behandlingsgruppe og 3,6% av olanzapine/samidorphan behandling-gruppen i løpet av en 6-måneders periode.34 nye medikamenter søknaden ble godkjent, og stoffet har en Prescription Drug User Avgift Handle dato November 15, 2020.,35,36
Paliperidone
langtidsvirkende injiserbare (LAI) antipsykotika med en lengre varighet av tiltak er under utvikling for å forbedre etterlevelse hos pasienter med schizofreni. I dag, gang-månedlig og trimonthly intramuskulær injeksjon formuleringer av paliperidone er tilgjengelig.37 produsenten gjennomfører for tiden en fase 3 rettssak for en formulering av paliperidone palmitate som kan gis hver 6. måned., Det er for tiden 841 pasienter innskrevet i 3-del studien, som består av en screening, vedlikehold, og dobbelt-blind fase, med et primære endepunktet av tid til tilbakefall. I double-blind fase, pasienter vil motta enten paliperidone hver 3 måned eller paliperidone hver 6 måneder. Studiet er beregnet til å være ferdig i August 2020.38
Pimavanserin
Pimavanserin er en 5-HT2A inverse agonist for øyeblikket er godkjent for behandling av psykose assosiert med Parkinsons sykdom., Pimavanserin ble undersøkt i fase 3 FORBEDRE rettssaken som et supplement til antipsykotisk behandling hos pasienter med rester av positive symptomer.39 tillegg av pimavanserin viste en konsistent trend i å forbedre psykotiske symptomer, men resultatene for den primære endepunktet, endring i PANSS total score fra baseline, ikke oppnå statistisk signifikans (P = .0940). Pimavanserin ble godt tolerert, og viste lignende AEs sammenlignet med placebo (40.4% vs 36.9%, henholdsvis). Den vanligste AEs (≥5%) var hodepine, søvnighet, og søvnløshet., Også, ingen statistisk signifikante forskjeller i vitale tegn, vekt, metabolsk profil, eller EPS dukket opp, sammenlignet med placebo. Bare 1% av pasienter i hver arm rapportert alvorlige AEs, og seponering var lav på 2,5% for pimavanserin og 0% for placebo. Selv om pimavanserin ikke oppnå statistisk signifikans i den primære endepunktet, det var betydelige endringer i de sekundære endepunktene som målt negative symptom forbedring.40 Pimavanserin er foreløpig i fase 2 utvikling for sin nytteverdi som et supplement i å håndtere negative symptomer på schizofreni., Det primære endepunktet blir studert, er endringen i Negative Symptom Assessment-16 (NSA-16) total poengsum fra baseline til uke 26.41 Overlinje resultatene av studien viste en statistisk signifikant forbedring i NSA-16 score sammenlignet med placebo (-10.4 vs -8.5; P = .0043).42 Ytterligere resultater som ennå ikke er blitt publisert.
Risperidone in situ Microparticle (ISM)
ISM er en teknologisk utvikling som gjør det mulig for utgivelse av stoff basert på in situ formulering av biologisk nedbrytbare matriser etter inntak av væske transportøren., ISM gir mulighet for terapeutisk blod nivåer av LAI antipsykotiske å bli oppnådd uten coadministration av første orale antipsykotika, lasting doser, eller booster injeksjoner, potensielt bedre etterlevelse.4 Viktige resultater for PRISMA-3, en fase 3, multisenter, randomisert, placebo-kontrollert studie av risperidone ISM, ble nylig lansert.43 Denne studien evalueres en gang-månedlig intramuskulær risperidone ISM i 438 pasienter med akutt forverret schizofreni., Resultatene viste at både den 75 mg og 100 mg en gang-månedlige doser viste statistisk signifikante forbedringer (P <.0001) sammenlignet med placebo injeksjoner i PANSS og CGI på 12 uker.43 Komplette resultater som ennå ikke er blitt publisert.
Roluperidone (MIN-101)
Roluperidone er en syklisk amide derivat som er utviklet for å målrette den negative symptomer og kognitiv dysfunksjon i schizofreni. Agenten er en antagonist av σ-2 og 5-HT2A og har en lav affinitet for dopaminerge, muskarine, kolinerg, og histaminergic reseptorer.,44,45 En fase 3, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, parallell-gruppe prøveversjon for å evaluere effekt og sikkerhet av roluperidone i 501 voksne pasienter med negative symptomer på schizofreni er nå i gang.46 Det primære målet er å evaluere effekten av 32 mg/dag og 64 mg/dag roluperidone sammenlignet med placebo over 12 uker via endring i PANSS Marder negative symptomer faktor-score. Estimert studie ferdigstillelse dato er januar 2021, og topp-line resultatene er forventet å bli rapportert i andre kvartal av 2020.,46
Spore Amin-Forbundet Reseptor 1 (TAAR-1) Agonister
TAAR-1 er en G-protein—koblede reseptor funnet i den sentrale nervesystemet, olfactory epitel, og diverse andre vev.4 TAAR-1 reseptoren aktiveres via endogene spore aminer som er strukturelt lik monoaminergic nevrotransmittere. – Agonister av TAAR-1 reseptor inkluderer amfetamin og metamfetamin. Videre TAAR-1 reseptor ser ut til å reagere mest til dopamin, etterfulgt av glutamin, sammenlignet med tryptamine, noradrenalin og serotonin.,4 Som følge av disse funksjonene, TAAR-1-agonister er å være målrettet for behandling av schizofreni.47,48 To TAAR-1-agonister er for tiden i utvikling: SEP-363856 og R05263397.47,49
I Mai 2019, SEP-363856 fikk gjennombrudd betegnelse fra FDA som en roman agent for behandling av schizofreni.50 Gjennombrudd status ble gitt basert på den avgjørende fase 2 data, sammen med data fra en 2018 seks måneders åpne-label extension study (SEP361-202) som evalueres sikkerhet og toleranse., Fase 2 rettssaken var en randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert, fleksibel-dose studie som fant sted over 4 uker i 245 innlagte pasienter. Deltakerne fikk enten SEP-363856 (50 mg/dag eller 75 mg/dag) eller placebo. SEP-363856 oppfylt sitt primære endepunktet med en statistisk signifikant og klinisk meningsfull forbedring i PANSS sammenlignet med placebo i uke 4 (-17.2 vs -9.7; P = .001; effekt størrelse, 0.45)., I tillegg var klinisk signifikante forbedringer i sekundære endepunktene, inkludert CGI-S-score, PANSS positive delskalaen score, PANSS negative delskalaen score, og PANSS generell psykopatologi delskalaen score. Den vanligste AEs var søvnighet, uro, kvalme, diaré, og dyspepsi for SEPTEMBER-363856. Andre bekymringer for eksempel endring i kroppsvekt, blodsukker, lipider, og prolactin nivå var sammenlignbare med placebo.,51 I September 2019, kan det Utvikle Innovative Tilnærminger for Psykiske Lidelser (DIAMANT) fase 3 trial-programmet ble igangsatt for å demonstrere sikkerhet, effekt og toleranse av SEP-363856.52 fase 3 program vil omfatte 4 studier (DIAMOND 1-4) og meld deg inn mer enn 1000 unge og voksne med schizofreni, og det har som mål sluttdato for 2022.52
Konklusjon
Schizofreni rammer en liten andel av pasienter i Usa, men dens effekt på fysisk funksjon og QOL er betydelig., For tiden godkjent farmakologiske midler fokuserer hovedsakelig på modulerende dopamin, forlater pasienter med schizofreni til å takle betydelige gjenværende symptomer. Suboptimal behandling, betydelig AEs, og utfordringer knyttet til nonadherence skape et behov for nye agenter for å bedre håndtere schizofreni. For å løse disse bekymringene, mange investigational agenter blir forsket på å forbedre den generelle behandling, negative symptomer, kognitiv dysfunksjon, etterlevelse, antipsykotiske AE-profiler, og gjenværende og/eller behandlingsresistent schizofreni., Ny behandling strategier, slik som modulatorer av serotonin og glutamat, agonister av TAAR-1, og antagonister av σ-2, og nye legemiddelformer som hjelpemiddel i tilslutning har potensial til å forbedre livet og utfall av personer med schizofreni.
Forfatter tilknytning: Megan Maroney, PharmD, BCPP, er en klinisk førsteamanuensis, Ernest Mario masterstudiet i Farmasi ved Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ; klinisk psykiatrisk farmasøyt, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
finansieringskilde: Denne aktiviteten er støttet av en pedagogisk tilskudd fra Alkermes Inc.,r Novus Medisinsk Utdanning
Forfatterskap informasjon: Konsept og design, innsamling av data, analyse og tolkning av data; utarbeidelsen av manuskriptet kritisk revisjon av manuskriptet for viktige intellektuelle innhold; tilsyn.,
Adresse korrespondanse til: [email protected].
Medisinsk skriving og redaksjonell støtte: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.