Forhøyet Serum Ceruloplasmin Nivåer Er Assosiert med Høyere Impulsivitet hos Mennesker med Parkinsons Sykdom
Abstrakt
Bakgrunn. Økt impulsivitet har blitt rapportert i en undergruppe av personer med Parkinson ‘ s sykdom (PwP) og er betraktet som en risikofaktor for utvikling av impuls kontroll lidelser (ICDs). Imidlertid, det er i dag ingen anerkjent biokjemiske markører for økt impulsivitet. Mål. For å finne ut om ceruloplasmin, et serum markør som er involvert i regulering av jern og kobber homeostase, er forbundet med trekk impulsivitet i PwP. Metoder., Studien målt serum ceruloplasmin og impulsivitet ved hjelp av Barratt Impulsivitet Skala (BIS-11) i en Australsk kohort av 214 PwP. Multivariate generelle lineære modeller (GLMs) ble brukt for å identifisere om høyere serum ceruloplasmin nivåer (>75-persentilen) var betydelig prediktiv av BIS-11 score. Resultat. Serum ceruloplasmin var høyere hos kvinner med PD () og forbundet med MDS-UPDRS III, Hoehn og Yahr, og ACE-R-score ()., Når korrigere for covariates, høyere serum ceruloplasmin konsentrasjonene ble forbundet med for 2. nonplanning impulsivitet og med 1. for selv-kontroll og kognitiv kompleksitet impulsivitet domener. Konklusjon. Høyere serum ceruloplasmin nivåer er uavhengig assosiert med økt nonplanning impulsivitet i PwP. Dermed, serum ceruloplasmin nivåer kan ha klinisk nytte som en markør for økt impulsivitet i PD.
1., Innledning
Impulsiv atferd hos personer med Parkinsons sykdom (PD) har fått økende anerkjennelse som en tyngende nevropsykiatriske manifestasjon av PD. Impulsivitet er kjent for å være en flerdimensjonal konstruere av natur, sannsynligvis på grunn av kompleksiteten av personlighet konstruksjoner . Tidligere har det blitt demonstrert at PwP utstillinger mer impulsiv atferd , noen ganger referert til som økt impulsivitet. PwP har også blitt funnet å gjør det dårlig på en rekke tiltak for svar hemming , som er en integrert del av impulsivitet., Identifisert i et delsett av PwP, økt impulsivitet representerer en risikofaktor for en rekke av impuls kontroll lidelser (ICDs) . En rekke ICDs er antatt å være et resultat av dopaminerge terapi primært gis for å lindre motor underskudd av PD, slik som dopamin agonister (DAs) . Til tross for den sterke sammenheng mellom impulsivitet og ICDs , PwP kan manifestere økt impulsivitet, selv i fravær av en ICD . Disse observasjonene representerer impulsivitet i PwP på et spekter av alvorlighetsgrad og innføre en faktor på mulig forverring gjennom sykdomsforløpet., PwP vil ofte vise symptomer på mild kognitiv og motorisk disinhibering, til slutt åpenbarer som en patologisk ICD over tid .
Mens flere studier har fokusert på å identifisere demografiske risikofaktorer for utbruddet av impulsivitet og ICDs i PD , til dags dato er det ingen som har undersøkt serum markører som logisk eller tilknyttede faktorer av impulsivitet i PD., Tidligere forskning har antydet en sammenheng mellom PD og serum nivåer av ceruloplasmin, en multicopper ferroxidase enzym som kreves for mobil efflux av jern fra det sentrale nervesystemet (CNS) , men har ikke undersøkt forholdet med impulsivitet. I en studie ved hjelp av magnetisk resonans mottakelighet-vektet fase bildebehandling, en nær korrelasjon ble funnet mellom nigral strykejern innhold og serum ceruloplasmin nivåer, med PD pasienter med redusert serum ceruloplasmin nivåer å ha betydelig høyere strykejern innhold enn de med normal ceruloplasmin nivåer og friske kontroller ., Dermed lave ceruloplasmin nivåer kan være forbundet med økt cerebral strykejern deponering i PD selv om det er ikke klart om dette spiller en rolle i skjerpende den nevrodegenerativ prosess. Tvert imot, forhøyet ceruloplasmin nivåer har vært assosiert med en rekke psykiske lidelser, slik som schizofreni og tvangslidelser (OCD), som impulsiv atferd kan også forekomme ., Videre, symptomer på psykose og schizofreni-lignende oppførsel har også blitt rapportert i enkelte tilfeller med aceruloplasminemia, en tilstand karakterisert ved en fullstendig fravær av funksjonelle ceruloplasmin . Selv om det fortsatt uklart om det er en kausal sammenheng mellom nivåer av ceruloplasmin og psykiatriske forstyrrelser, ceruloplasmin dysfunksjon er tenkt å forstyrre kobber homeostase . Denne forstyrrelsen kan bidra til dopamin dysregulation, et fremtredende trekk ved disse psykiatriske lidelser og impulsiv atferd ., Det er ikke kjent om ceruloplasmin nivåer har en effekt på progresjon av kognitiv svikt.
I lys av forholdet mellom ceruloplasmin, PD, og psykiatriske lidelser forbundet med dopamin dysregulation, denne studien hadde som mål å finne ut om det var en sammenheng mellom serum ceruloplasmin nivåer og impulsivitet. Impulsivitet og impulsiv atferd ble vurdert i en kohort av PwP med Barratt Impulsivitet Skala 11 (BIS-11), som har vært mye brukt og validert i PD .
2. Metoder
2.1., Deltakere
En total av 214 mennesker med idiopatisk PD (IPD) var sekvensielt rekruttert fra tre bevegelsesforstyrrelser klinikker på tvers av Australia, som en del av den Australske Parkinson ‘ s Disease Registry (APDR). Alle var ambulant og uavhengig med aktiviteter i dagliglivet, og ingen var kjent for å ha noen annen nevrologisk eller psykiatrisk lidelse. Videre er personer med en aktiv inflammatorisk forholdene var i stand til å være bestemt av standard blodprøver og kunne utelukkes., Alle deltakerne ble undersøkt og kognitivt vurdert av en bevegelse lidelse nevrolog før inklusjon i studien for bekreftelse av diagnosen i samsvar med den BRITISKE Hjernen Bank kriterier for IPD . Studien ble godkjent av Sir Charles Gairdner Sykehus Menneskelige Forskning og Etikk Komité (registreringsnummer 2006/073), og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne, i samsvar med National Health and Medical Research Council of Australia retningslinjer.
2.2., Kliniske Vurderinger
Motoriske symptomer og sykdommens alvorlighetsgrad ble evaluert i «PÅ» – tilstand ved å bruke MDS-Unified Parkinson ‘ s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Del III og Hoehn og Yahr Skala . I tillegg får hver deltaker ble evaluert av en klinisk psykolog og gjennomført en rekke nevropsykologiske vurderinger. Erkjennelse ble vurdert ved hjelp av Addenbrooke ‘ s Kognitiv Undersøkelse Revidert (ACE-R), som tidligere beskrevet , en sensitiv test av erkjennelse som kan være effektivt brukes i en klinisk eller forskning innstillingen ., Om pasienter ble tar levodopa og/eller dopaminagonister ble bemerket. Klassen av PD medisiner (carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entacapone, selegiline, og rasagiline) og dosen ble tatt opp; alle PD medisiner ble så konvertert til et totalt levodopa tilsvarende daglig dose (LEDD). Deltakerne tar D2 dopamin agonister (pramipexole, rotigotine, eller apomorphine) ble registrert og vurdert som en covariate på grunn av deres kjente forbindelse med ICD risiko.
2.3., Vurdering av Impulsivitet
BIS-11 ble ansatt som en validert selv-rapport skjema for screening av impulsivitet . BIS-11 består av 30 spørsmål scoret på en fire-punkts skala, med hvert element som svarer til ett av de tre BIS-11 for 2. domener. Samlet BIS-11 score ble beregnet som summen av disse 30 score (noe som gir en total poengsum på 120), med høyere skår indikerer større impulsivitet. Summen av 2. orden BIS-11 attentional, motor, og nonplanning domener ble brukt for å beregne deltakernes BIS-11 for 2. domene score., BIS-11 for 2. attentional score ble scoret av max 32, og motor og nonplanning score begge ble scoret av maksimalt 44.
2.4. Blodprøvetaking og Serum Analyse
Fastende blodprøver ble tatt fra deltakerne før kliniske vurderinger. For blodprøvetaking, 10 ml fullblod ble tatt av median cubital vene venepuncture og lagret i en standard BD EDTA vacutainer® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Serum ceruloplasmin konsentrasjoner ble kvantifisert ved hjelp av standardiserte immunoturbidimetric fastsettelse analyser av Statlige Patologi tjenester, som alle er registrert med National Association of Testing Myndigheter (NATA) for medisinsk testing.
2.5. Data-Analyse
Sorterte data ble analysert ved hjelp av IBM-SPSS (v. 26, IBM Corporation). En betydelig nominell verdi ≤0.05 ble ansatt for alle statistiske tester. Variablene ble beskrevet ved hjelp av middelverdi og standardavvik (i parentes, SD) eller frekvens og prosent (i parentes, %), som er hensiktsmessig., Normalitet ble vurdert ved hjelp av Shapiro–Wilk-testen, med påfølgende kliniske kjennetegn analysert ved hjelp av independent samples T-Test, Mann–Whitney U, eller chi-square, når det er hensiktsmessig. Ceruloplasmin i blodet var dichotomised i normal (0–75-persentil) og høy (>75-persentilen) grupper. Totalt, for 2. og 1. orden BIS-11 score ble brukt som deltaker utfallet tiltak. Der det er hensiktsmessig, univariate analyser eller Mann-Whitney U-test ble utført for å identifisere forskjeller mellom ceruloplasmin grupper., Cohen ‘ s d-ESs ble beregnet for gjennomsnittlig forskjeller, med en ES på 0,20 anses som liten, 0.50 medium, og 0.80 store. Generaliserte lineære modeller (GLMs) ble gjennomført for å analysere forholdet mellom serum ceruloplasmin og impulsivitet, med korrigerte modellene kontrollerer for konfunderende variabler. Totalt BIS-11 poeng og BIS-11 1. og 2. orden domene score ble vurdert separat utfallet tiltak. Gjenværende tomter ble undersøkt for alle modellene, og ingen brudd ble notert.
3. Resultater
3.1., Serum Ceruloplasmin Nivåer og Kliniske Karakteristika av PD-Kullet
Kliniske vurderinger, demografisk informasjon, medisiner, motorisk og kognitiv funksjon er presentert i Tabell 1. Kullet var opptatt av menn, med en gjennomsnittlig alder ved vurdering av 64.4 år og sykdom varighet på 8,9 år. På tidspunktet for vurderingen, på 46,3% av personene var å ta DAs og hadde en gjennomsnittlig LEDD av 884.93 mg/dag. Totalt sett kullet viste en gjennomsnittlig total motor score (MDS-UPDRS III) av 19.81 (±14.03), et gjennomsnitt på 1.69 (±0.,96) på H&Y skala, og en mener ACE-R av 88.55 (±10.57) (Tabell 1). Serum ceruloplasmin nivåene varierte fra 0,10 til g/L for å 0.49 g/L; kvinner dukket opp for å vise en større variasjon i utbredelse enn menn. Videre mener nivåer var betydelig høyere hos kvinner (0.29 ± 0.07) enn menn (0.24 ± 0.05; ). For påfølgende analyse, nivåer av ceruloplasmin var dichotomised i normal (0–75-persentil) og høy (>75-persentilen) grupper.
3.2., Nonplanning Impulsivitet Er Forbundet med Høy Ceruloplasmin Nivåer
Analyser av relasjoner mellom ceruloplasmin nivåer og impulsivitet følgelig inkludert covariates identifisert i Tabell 3. Pasienter med høy ceruloplasmin hadde betydelig høyere nonplanning-forbundet for 2. impulsivitet () og relatert 1. for self-control () og kognitiv kompleksitet () elementer av BIS-11 (Tabell 3). I modeller korrigere for covariates, betydelige forskjeller forble i for 2. nonplanning (), 1. for kognitiv kompleksitet (), og 1. for self-control ()., Derfor, slike forskjeller var uavhengig av kjønn og andre konfunderende variabler. Det var ingen signifikante assosiasjoner identifisert mellom ceruloplasmin nivåer og attentional eller motor impulsivitet domener (Tabell 3). Totalt BIS-11 score var høyere i høy ceruloplasmin gruppe, men nådde ikke statistisk signifikans.
4. Diskusjon
Impulsiv atferd er godt anerkjent i et delsett av PwP og er tenkt å danne grunnlag for utvikling av mer gjennomgripende ICDs , som kan manifestere seg som patologisk gambling og hypersexual og andre atferd ., Mens kliniske retningslinjer og skjell har blitt utviklet for identifisering og diagnostisering av ICDs , subklinisk impulsivitet i PwP er mye mindre godt definert, og det er vanskelig å identifisere og kategorisere. Videre identifikasjon av økt impulsivitet baserer seg tungt på selv-rapportering, med pasienter ofte være motvillige til å rapportere impulsiv atferd på grunn av forlegenhet og ofte blir klar over deres eksistens., Som sådan, er identifisering av et serum markør ville tjene som en nyttig klinisk verktøy i objektivt å identifisere personer som står i større fare for å utvikle ICDs, spesielt de som blir behandlet med en DA. Her viser vi at høy serum ceruloplasmin nivåer er signifikant relatert forhøyet nonplanning impulsivitet i PwP, noe som tyder på at serum ceruloplasmin kan tjene som en praktisk markør for impulsivitet i PD.,
Dannes i leveren, ceruloplasmin er involvert i plasma kobber transport, og er også antatt å være en ferroxidase enzym, metabolising svært giftig jernholdige jern i sin ikke-jern-form . I CNS, ceruloplasmin uttrykkes på overflaten av astrocyttene, og er integrert i mobilisering og efflux av jern i normal, sunn stater, og som hindrer opphopning av giftige jernholdige jern i hjernen . Serum ceruloplasmin har blitt rapportert til å være redusert i PwP sammenlignet med sunne kontroll fag, selv om bevisene er noe inkonsekvent., Denne reduksjonen av ceruloplasmin kan gjenspeile tap ved verdifall i ferroxidase aktivitet av ceruloplasmin, noe som er postulert å fremme en opphopning av giftige jern i substantia nigra av PwP, og i sin tur, akselerere nevrodegenerativ prosess . Men andre studier har rapportert at forhøyet ceruloplasmin er en funksjon som vanligvis forbindes med inflammatoriske tilstander og lav-grade kronisk betennelse, med sin syntese være indusert av inflammatoriske cytokiner og lipopolysaccharide ., Slik litteratur er på linje med den stadig mer akseptert tanken om at kronisk neuroinflammation spiller en sentral rolle i pathophysiology av PD .
Økt serum ceruloplasmin har blitt rapportert hos pasienter med psykiatriske lidelser, særlig schizofreni og OCD . En felles presentasjon innenfor disse nevropsykiatriske lidelser er impulsivitet . Flere studier har vist at pasienter med schizofreni rapporterer høyere nivåer av impulsivitet , som vurderes av BIS-11 og stopp-signal og forsinkelse diskontere oppgaver ., Selv om funnene om impulsivitet ligger til grunn for OCD er motsigende, noen studier har rapportert at OCD pasienter skårer også høyere på egenrapportering tiltak av impulsivitet, inkludert BIS-11 . Derfor er det ikke overraskende at økt ceruloplasmin var assosiert med høyere impulsivitet i dagens PD-kohorten.
Når ulike domener av impulsivitet ble analysert for en forening med ceruloplasmin nivåer, GLM analyse avdekket en betydelig sammenheng mellom serum ceruloplasmin nivåer og BIS-11 1. og 2. orden domener knyttet til nonplanning impulsivitet., Nonplanning impulsivitet refererer til en mangel på fremtidig planlegging og omtanke for langsiktige konsekvensene forbundet med alternative valg og gjenspeiles i en bias mot den nåværende retning . Generelt forhøyet nonplanning impulsivitet er forbundet med avstumpet belønning forventning og redusert toleranse for forsinket belønninger («økt forsinkelse diskontere») . Fag som viser nonplanning impulsivitet kan tale for umiddelbar, ofte monetær belønning , og som sådan, nonplanning impulsivitet har vært forbundet med spilleproblemer ., En lignende trend har blitt vist i PwP med patologisk gambling, som skårer også høyere på tiltak for nonplanning impulsivitet enn PwP uten patologisk gambling . Derfor, serum ceruloplasmin kan tjene som en spesifikk markør for nonplanning impulsivitet i PwP og kan hjelpe til med identifisering av atferd forbundet med avvikende belønning behandling. Viktigere, det kan derfor flagg skadelig atferd som patologisk gambling, som er en av de mest gjennomgripende former for ICD i PwP .,
Videre forskning er nødvendig for å belyse en mulig mekanisme som kan ligge til grunn for forholdet mellom ceruloplasmin og impulsivitet i PD. Men, vi hypotesen om at ceruloplasmin kan påvirke fysiologiske dopamin forordning, på en lignende måte som observert hos schizofrene pasienter, noe som resulterer i produksjon av en hyperdopaminergic staten. Faktisk, dopamin dysfunksjon ser ut til å spille en sentral rolle i utviklingen av impulsivitet i PD ., For eksempel, PET-studier i et delsett av PwP viser impulsiv-compulsive atferd har vist at det er dopamin supersensitivity i mesolimbiske områder, ledsaget av en økning i dopamin reseptor tetthet . Det må imidlertid bemerkes at disse neuroadaptations kan være sekundære til den langsiktige forvaltningen av dopaminerge medikamenter som DAs og levodopa . Likevel, LEDD ikke var assosiert med impulsivitet tiltak i den aktuelle gruppen, noe som indikerer at ceruloplasmin kan være forbundet med impulsivitet uavhengig av effekter av dopaminerge medikamenter.
5., Begrensninger
En rekke begrensninger av denne studien må bemerkes. For det første, å være et godkjent mål på sammensetningen av impulsivitet, selv-rapporterte karakter av BIS-11 kan innføre en viss grad av skjevhet i samlet svar på grunn av pasientene har en tendens til å gi det de anser for å være mer sosialt ønskelige svar og være mindre tilbøyelig til å innrømme til impulsiv atferd., I tillegg, selv om fravær av en frisk kontrollgruppe for den nevropsykologiske studier kan anses som en begrensning, er det ikke avviker fra det primære målet og resultatet av vår undersøkelse, som var å finne ut om det var en sammenheng mellom serum ceruloplasmin nivåer og tiltak av impulsivitet i en nøye studert PD-kohorten. Til slutt, forhøyet ceruloplasmin kan være et resultat av smittsomme og inflammatoriske tilstander, men slik informasjon ikke ble samlet inn i denne retrospektiv kohort som det ble ansett for å være utenfor rammen av målene., Mens en begrensning, sammenhengen mellom økt impulsivitet og serum ceruloplasmin fortsatt, uavhengig av årsaken til forhøyet serum ceruloplasmin nivåer.
6. Konklusjon
Til dato, dette er den første studien for å utforske forholdet mellom serum ceruloplasmin nivåer og impulsivitet i PwP. Våre funn i denne PD-kullet har vist at deltakere med høy ceruloplasmin nivåer, hadde høyere impulsivitet score målt på BIS-11 skala, spesielt i forhold til nonplanning impulsivitet, og ikke i motor eller attentional impulsivitet domener., Selv om kvinner hadde høyere nivåer av ceruloplasmin og var dominerende i høy ceruloplasmin gruppe, foreningen med impulsivitet var uavhengig av kjønn. Arten av denne foreningen er fortsatt uklart, men det er foreslått at endringene i jern og kobber homeostase og dopamin regulering i basal knuter og limbiske systemet kan spille en rolle. I lys av disse funnene, videre undersøkelser er angitt i andre PD kohorter med BIS-11 skala, så vel som objektive mål på impulsivitet og svar-hemming.,
Data
data som støtter funnene i denne studien er tilgjengelige fra den korresponderende forfatter ved rimelig anmodning.
Interessekonflikter
forfatterne hevder at det er ingen interessekonflikter vedrørende publikasjonen av denne typen.
Erkjennelsene
studien var finansiert av stipend/forskning støtte fra Føderale Cooperative Research Centre for Mental Health, Perron Institutt for Nevrologiske og Translational Science, og University of Notre Dame Australia., Denne forskningen ble utført mens MCB var i mottak av Richard Walter Gibbon Medisinsk Forskning Stipend og en Australske Regjeringen Research Training Program Stipend ved University of Western Australia.