Konsekvensene av Chorioamnionitis: Fødsel før termin og Effekter på Utvikling

Abstrakt

før termin og fødselen er en viktig årsak til perinatal dødelighet og langvarig sykdom. Chorioamnionitis er en vanlig årsak til fødsel før termin. Kliniske chorioamnionitis, preget av mors feber, leukocytosis, takykardi, livmor ømhet, og tidlig fødte ruptur av membraner, er mindre vanlig enn subklinisk/histologic chorioamnionitis, som er asymptomatiske, og er definert av betennelse i chorion, amnion, og morkaken., Chorioamnionitis er ofte forbundet med en fosterets inflammatorisk respons. Fosterets inflammatorisk respons-syndrom (FIRS) er definert ved økt systemisk inflammatorisk cytokin-konsentrasjoner, funisitis, og fosterets vaskulitt. Kliniske og epidemiologiske studier har vist at FIRS fører til dårlig cardiorespiratory, nevrologiske og nedsatt utfall. Disse observasjonene er videre støttet av eksperimentelle studier som har økt vår forståelse av mekanismene som er ansvarlig for disse resultatene., Dette papiret en oversikt over kliniske og eksperimentelle studier som har forbedret vår nåværende forståelse av de mekanismene som er ansvarlig for chorioamnionitis-indusert fødsel før termin og utforsker cellulære og fysiologiske mekanismer underliggende dårlig cardiorespiratory, nevrale, retinal, og nedsatt utfall observert i tidlig fødte spedbarn eksponert for chorioamnionitis.

1. Fødsel før termin

før termin fødsel utgjør en stor utfordring for perinatal medisin, bidrar til at over 70% av perinatal dødelighet i utviklede land (unntatt dødsfall forbundet med medfødte defekter) ., Spedbarn som overlever fødsel før termin er mer sannsynlig å lide cardiorespiratory problemer, psykisk utviklingshemning, cerebral parese, og syn og hørsel, sammenlignet med barn født til termin .

før termin og fødselen er subcategorised i henhold til gestational age ved levering: barn født før termin er levert før 37 fullførte uker av svangerskapet. Sent tidlig fødte fødte inkluderer spedbarn levert mellom 34 og 36 uker og 6 dager av svangerskapet. Moderat tidlig fødte fødte er av spedbarn levert mellom 32 og 33 uker og 6 dager av svangerskapet ., Spedbarn som er født veldig tidlig fødte er levert før 32 fullførte uker, og spedbarn som er født ekstremt tidlig fødte er levert innen 28 fullførte uker av svangerskapet .

Survival of ekstremt tidlig fødte spedbarn har økt det siste tiåret, med grensen for levedyktighet (definert som gestational age, der 50% av spedbarn overleve) faller til mindre enn 24 uker ., Forbedret overlevelse er et direkte resultat av fremskritt i perinatal omsorg som inkluderer bruk av antenatal glukokortikoider for veslevoksen modning av fosterets organer, postnatal overflateaktivt stoff terapi for å optimalisere lungefunksjonen, og bruk av mindre skadelige neonatal-og lungeredning og strategier som continuous positive airway pressure og noninjurious for positivt trykk ventilasjon .

forekomsten av for tidlig fødsel i utviklede land varierer fra 7.,6 til 12% av alle fødsler , mens det i mange lav-til-mellominntektsland forekomsten av tidlig fødte barn er ≥15% av alle fødsler : alarmerende, forekomsten fortsetter å stige . Verdens helseorganisasjon anslår at det er 15 millioner kroner før termin fødsler globalt og 1 million direkte dødsfall årlig .

Data fra Usa viser at de årlige kostnadene ved neonatal omsorg for tidlig fødte babyer er ~US$6 milliarder kroner årlig , mens den beregnede samfunnsmessige økonomiske konsekvenser er ~US$26,6 milliarder kroner ., Kostnaden av omsorg for det enkelte spedbarn varierer i henhold til deres gestational age , med omsorg for et svært tidlig fødte spedbarn n ~US$250,000 .

1.1. Etiologien for tidlig fødte Fødsel

Intrauterin betennelse som oftest presenterer som chorioamnionitis, som er definert som betennelse (vanligvis forårsaket av bakteriell infeksjon) av chorion, amnion, og morkaken. Intrauterin betennelse er en av de mest vanlige etterkommerne av prematur fødsel .,

forekomsten av intrauterin betennelse er omvendt relatert til gestational age, slik at det er innblandet i de fleste av ekstremt tidlig fødte fødte og 16% av tidlig fødte fødte på 34 uker . Mikrobiologiske undersøkelser tyder på at intrauterin betennelse er assosiert med ca 25-40% av alle for tidlig fødte barn . Dette er sannsynlig å være et konservativt estimat på grunn av de vanskeligheter som er forbundet med å oppdage chorioamnionitis ved hjelp av konvensjonelle kultur teknikker .

1.2., Chorioamnionitis

Chorioamnionitis kan manifestere seg som en klinisk tilstand som definert av mors feber, leukocytosis, takykardi, livmor ømhet, og tidlig fødte ruptur av membraner . Diagnosen klinisk chorioamnionitis er oftest laget i løpet av arbeidskraft i nærheten eller på sikt. Svært smittsomme organismer trolig føre til at kliniske chorioamnionitis . Før 30. svangerskapsuke, klinisk chorioamnionitis er vanligvis diagnostisert etter å ha forsøkt å forsinkelse før termin levering, eller med tidlig fødte langvarig ruptur av fosterets membraner .,

Alternativt, chorioamnionitis kan være subklinisk, som regnes som den vanligste manifestasjon og er definert histologically ved betennelse i chorion, amnion, og morkaken . Histologiske chorioamnionitis er forbundet med organismer som anses å være av lav virulence. Leveranser før til 30 uker av svangerskapet er vanligvis forbundet med histologiske chorioamnionitis . Histologisk diagnose oppstår etter levering, og er basert på en kvantitativ vurdering av inflammatoriske celler i chorioamniotic membraner, navlestreng (i tverrsnitt), og placental plate., Men variasjon i vurderingen kriterier for diagnostisering av histologiske chorioamnionitis finnes i litteraturen . Dette kan påvirke resultatene av studier av histologiske chorioamnionitis, før termin levering, og utfall.

flertallet av fostre utsatt for chorioamnionitis utvikle en systemisk inflammatorisk respons kjent som fosterets inflammatorisk respons-syndrom (FIRS) . Dette er på grunn av fosteret å være i direkte kontakt med infisert fostervann og/eller inflammatorisk celle overføring fra uteroplacental sirkulasjon., FIRS kan i seg selv være kategorisert som klinisk eller subklinisk. Kliniske FIRS er definert av en fosterets plasma >11 pg/mL , mens subklinisk FIRS er definert histologically av funisitis og fosterets vaskulitt .

1.3. Dyr Modeller av Chorioamnionitis/Intrauterin Betennelse

Intrauterin betennelse kan være produsert i forsøksdyr ved å utsette fosteret for å lipopolysaccharide (LPS), som er avledet fra den ytre cellevegg av gram-negative bakterier., LPS er i stand til å fremkalle en inflammatorisk kaskade (som er den dominerende funksjon i klinisk og subklinisk chorioamnionitis), i fravær av bakteriell infeksjon.

Intracervical LPS administrering til gravide rotter og kaniner har blitt brukt til å modellere kliniske chorioamnionitis . Injeksjon av LPS i livmorhalsen som fører til høy-grade placental betennelser assosiert med mors systemisk inflammatorisk respons som strekker seg til fosteret og fører til moderat til høy forekomst av fosterets tap ., Konsekvensene av denne eksperimentelle intervensjon etterligne de mest alvorlige former for klinisk chorioamnionitis.

Andre modeller av kliniske chorioamnionitis inkluderer intravenøs og intraperitoneal administrasjon av LPS til drektige dyr. Intravenøs administrasjon av LPS til gravide sauer fører til mors pyrexia, sepsis, og økt livmor kontraktilitet . Virkninger på fosteret inkluderer systemisk inflammasjon, økt serum kortisol nivåene, før termin levering og død ., Direkte intravenøs administrasjon av LPS til fosterets sau forårsaker en høy grad av FURU som resulterer i nesten en 50% tidlig død pris . I mus, mors intravenøs LPS eksponering fører til systemisk og placental betennelse og endret placental vaskulær funksjon . Føtal død på grunn av administrasjon av LPS til gravide mus er doseavhengig .

Intraperitoneal injeksjon av LPS til gravide gnagere utløser en mors systemisk inflammatorisk respons som fører til placental betennelse, FIRS , og, i noen tilfeller, føtal død ., Interessant, rotter ser ut til å være mer motstandsdyktig mot betennelse-indusert fødsel før termin enn mus .

I sauer, kaniner og gnagere, subklinisk chorioamnionitis/intrauterin kan betennelse blitt indusert ved å injisere LPS i fostervann hulrom . Dette betyr ikke til stede med kliniske symptomer hos den gravide dyr og fører til en lav-grade FIRS som vanligvis tolereres uten føtal død .

1.4. Mikrobiell Invasjonen av Fostervann Hulrom

Microbiota kan invadere fostervann hulrom via flere veier, som er skissert tidligere ., Den vanligste modus av invasjonen innebærer mikrober stigende fra skjeden og/eller livmorhalsen, noe som resulterer i en innledende begrenset invasjonen av fostervann hulrom. Mikrober seg i fostervannet og senere invadere amnion. I alvorlige tilfeller choriodecidual invasjon kan oppstå . Dermed, mikrobiell invasjonen av fostervann hulrom forut utbredt infeksjon av chorioamniotic membraner., Andre moduser for mikrobiell invasjonen av fostervann hulrom inneholde forurensning i skadelige obstetric prosedyrer, som for eksempel fostervannsprøve eller chorionic villous prøvetaking; haematogenous formidling gjennom morkaken, og retrograd invasjon fra peritoneal cavity gjennom egglederne.

Tradisjonelt, mikroorganismer som oftest assosiert med infeksjon av fostervann hulrom var arter av Ureaplasma og Mycoplasma som Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, og Mycoplasma hominis ., På grunn av de siste fremskritt innen mikrobiell deteksjon, omfanget av mikrobiell kolonier i fostervann hulrom er nå ansett som mer mangfoldig. Fusobacterium, Sneathia, og Leptotrichia har blitt identifisert som roman og svært utbredt bakteriell etterkommerne av chorioamnionitis . Videre er en tydelig forskjell i forekomst/utbredelse av bakterielle taksa eksisterer mellom kvinner som leverer tidlig fødte med intakte slimhinner mot kvinner som leverer tidlig fødte med tidlig utbrudd av membraner .,

Mens det er et bredt spekter av data som beskriver rollen bakteriell invasjon av intrauterin plass i prematur arbeidskraft, data som beskriver rollen som virus og sopp i prematur arbeidskraft er begrenset. Det er noen bevis som viser virus og sopp invasjonen av fostervann hulrom i patogenesen av intrauterin betennelse. Spesielt, cytomegalovirus, parvovirus, adenovirus, og fungal fenotypen Candida albicans har blitt oppdaget i fostervannet prøver . Det er data som tyder gravide kvinner med hepatitt B-viruset har økt risiko for prematur arbeidskraft ., Videre, intrauterin injeksjon av polyinosinic-cytidylic syre (Poly jeg:P), en viral mimetic, fører til tidlig fødte fødsel i gnagere , mens ingen effekter av intra-fostervann Poly jeg:C ble observert hos sau .

1.5. Chorioamnionitis Forårsaker en Inflammatorisk Kaskade Som Fører til for tidlig fødte Fødsel

før termin arbeidskraft kan resultere fra en føtal og/eller mors svar til chorioamnionitis. Bakterier som invaderer choriodecidual plass utgivelsen endotoxins og exotoxins, som er godkjent av Toll-lignende reseptorer (TLRs) på overflaten av leukocytter, og dendrittiske, epithelial, og trophoblast celler ., Dette aktiverer transkripsjonfaktorer NF-kB, AP-1, og STATISTISKE som produserer cytokiner og chemokines som interleukin (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8, og tumor nekrose faktor-α (TNF-α) i decidua og fosterets membraner . Inflammatoriske cytokiner kan stimulere produksjonen av prostaglandiner og starte nøytrofile chemotaxis, infiltrasjon, og aktivering, noe som resulterer i syntese og utgivelsen av metalloproteases . Prostaglandiner stimulere uterine kontraksjoner mens metalloproteases forårsake livmorhalskreft modning og svekke chorioamniotic membraner som forårsaker dem til å sprekke .,

Prostaglandiner produsert i amnion er normalt inaktivert av prostaglandin dehydrogenase utgitt av chorionic vev, og forhindrer dermed prostaglandiner å nå myometrium og forårsaker uterine kontraksjoner . Infeksjon av chorion hemmer aktiviteten av prostaglandin dehydrogenase, og dermed prostaglandiner å nå myometrium og føre til for tidlig sammentrekninger .

I menneskelig svangerskap påvirket av chorioamnionitis, FIRS øker produksjonen av corticotrophin releasing hormon (CRH) fra både fosterets hypothalamus og morkaken ., Økt CRH fører til fosterets binyrene til å øke kortisol produksjon, som stimulerer placental prostaglandinsyntesen og myometriske kontraktilitet . Imidlertid, i studier med en sau modell av histologiske chorioamnionitis som viser mange egenskaper av den menneskelige tilstand, Nitsos et al. viste at en økning i fosterets kortisol nivåene er minimal, og det lite sannsynlig effekt på fosterets utvikling.

1.6., Chorioamnionitis Berører Flere organsystemer

Chorioamnionitis, sammen med tilhørende FIRS, er en antecedent for tidlig fødte arbeids-og en stor bidragsyter til neonatal sykelighet . Konsekvensene av intrauterin betennelse på føtal og neonatal hjerte, hjerne og nyre-systemer er beskrevet i de følgende avsnittene.

1.6.1. Hjerte

Bevis fra mennesker og eksperimentelle modeller av chorioamnionitis foreslår intrauterin betennelse resulterer i unormal fosterets hjerte funksjon., I mennesker, intrauterin betennelse har vært forbundet med økt venstre ventrikkel samsvar/dilatasjon ; dette er tenkt å være et kompenserende mekanisme for å opprettholde venstre ventrikkel-utgang og er ofte observert hos voksne pasienter opplever sepsis . Menneskelige neonates født etter eksponering for betennelse/infeksjon i livmoren utstilling redusert mener og diastolisk blodtrykk, effekter som kan bidra til økt forekomst av periventricular leukomalacia og cerebral parese i neonates utsatt for chorioamnionitis i livmoren .,

Disse kliniske observasjoner er støttet av dyr studier som har vist redusert synkende aorta blodstrøm fart i fosterets rotter følgende intracervical administrasjon av LPS til gravide dammer . I fosterets mus intra-fostervann LPS eksponering forårsaket av betennelse og nedsatt kontraktilitet og avslapning av myocardial vev . Økt hjerte-og afterload redusert minuttvolum har også blitt observert i fosterets mus etter mors LPS administrasjon . Abdulkadir et al., vist at chorioamnionitis indusert av intracervical LPS eksponering forårsaket en reduksjon i hjertefrekvens hos nyfødte rotte unger. In vitro studier har vist at behandling av umodne cardiomyocytes med LPS for 72 timer stimulert produksjonen av inflammatoriske molekyler innenfor cardiomyocytes og forårsaket cardiomyocyte tap som var reversible med NF-kB-hemming . Samlet disse studiene tyder på at eksponering for betennelse i livmoren ikke bare svekker kardial funksjon, men kan også svekke utviklingen av myocardium, med sannsynlig langsiktig skadelige konsekvenser., Gitt bevis fra mennesker og dyr studier, undersøkelser av den langsiktige kretsløpssystem konsekvensene av eksponering for intrauterin betennelse garanteres.

1.6.2. Lungene

I 1996, Watterberg et al. vist at spedbarn eksponert for chorioamnionitis hadde en redusert risiko for å utvikle respiratorisk distress syndrom (RDS) og en økt risiko for bronchopulmonary dysplasi (BPD). RDS er forårsaket hovedsakelig av et mangel av pulmonal overflateaktivt middel og dens forekomst er omvendt assosiert med gestational age ved levering ., Det er preget av tachypnoea, brystveggen retraksjon, cyanose, og en slipt glass utseende på brystet X-ray .

BPD er definert som behovet for supplerende oksygen utover en måned av postnatal alder og er vanligvis observert i svært tidlig fødte spedbarn . DISSE er karakterisert ved nedsatt vascularisation og alveolarization for å utvikle lungekreft, der pulmonal microvascular angiogenese er forstyrret, og alveoler er færre i antall og større i størrelse ., En økt risiko for BPD i tidlig fødte neonates utsatt for chorioamnionitis kan være mediert av andre postnatal hendelser som for eksempel mekanisk ventilasjon og oksygen eksponering .

Siden den første beskrivelse av Watterberg et al. , kliniske data er samlet for å vise at forholdet mellom chorioamnionitis, RDS, og DISSE er mer komplekse enn det som opprinnelig ble beskrevet. Vært et al., vist at spedbarn som er diagnostisert med chorioamnionitis og FIRS hadde en økt risiko for utvikling av RDS og var mindre følsomme for å surfaktant behandling i forhold til spedbarn diagnostisert med chorioamnionitis men uten FIRS. I kontrast, spedbarn diagnostisert med chorioamnionitis men uten tilhørende FIRS hadde mindre alvorlige RDS enn spedbarn som ikke var utsatt for chorioamnionitis., Nyere studier har vært i stand til å demonstrere en uavhengig forening mellom chorioamnionitis og utviklingen av BPD i tidlig fødte spedbarn , sannsynligvis på grunn av den komplekse utvalg av prenatal inflammatorisk stimuli og deres samspill med ventilatory forvaltning av neonates .

Dyr studier som klart viser at fosterets lunge utvikling er endret ved intrauterin betennelse. I rotter, intra-fostervann administrasjon av inflammatoriske cytokiner som IL-6 og IL-8 øker uttrykket av messenger RNA for overflateaktivt stoff proteiner (SP) A, B, og C i fosterets lunge ., Økningen i overflateaktivt middel protein produksjon er antatt å være assosiert med en økning i type 2 alveolar epitelceller fordi in vitro og in vivo studier av fosterets mus viser at intra-fostervann LPS eksponering øker type 2 alveolar epithelial celle tall . Konsekvent observasjoner har blitt gjort i kaniner og sauer der intra-fostervann eller intratracheal injeksjon av IL-1α eller LPS resultert i økt mRNA uttrykk av SP-A og -B i fosterets lunger ., Vi har nylig vist at fosterets lungene svar til intrauterin betennelse er mediert, i hvert fall delvis, av prostaglandiner .

hos sau, intrauterin betennelse fører til lunge-betennelse med økt mRNA-nivåer av inflammatoriske cytokiner som IL-1β, IL-6 og IL-8 og chemokines IP-10 og MIG innen 24 timer ., Redusert uttrykk av microvascular markører (vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), VEGF-reseptor 2, endotelial nitrogenoksid syntase (eNOS), protein tyrosin kinase reseptor (Tie-2), og blodplater endotelial cell adhesion molecule (PECAM)) oppstår mellom 1 og 4 dager etter LPS eksponering .

Betennelse forårsaket av endringer i fosterets pulmonal vaskulær utvikling inkluderer glatt muskel hypertrofi og deponering av kollagen i adventitial lag av pulmonal motstand arterioler ., Vi har nylig sett at disse endringer til pulmonal blodkarene er assosiert med en økning i pulmonal vaskulær motstand og påfølgende reduksjon i pulmonal blodstrøm i fosteret på 2 og 4 dager, henholdsvis, etter intra-fostervann LPS eksponering .

Strukturelle ombygging av luftrommet oppstår 7 dager etter intra-fostervann injeksjon av LPS i sauer, noe som resulterer i nærvær av færre og større alveoler (20% reduksjon i alveolar antall og 30% økning i alveolar volum), og tynning av alveolar epithelial lag .,

En av de postnatal konsekvensene av betennelse-indusert vaskulær ombygging av fosterets lunger er vedvarende pulmonal hypertensjon av nyfødte (PPHN). Denne tilstanden er preget av økt motstand mot lunge blodstrøm og høyre-til-venstre-shunting over foramen ovale (FO) og ductus arteriosus (DA), noe som resulterer i redusert venstre ventrikkel-utgang . PPHN øker risikoen for BPD og hypoxemia, men er også økt med BPD ., Tidlig fødte lam eksponert for en enkelt injeksjon av intra-fostervann LPS 7 dager før levering viste økt pulmonal vaskulær motstand og høyre-til-venstre-shunting av blod gjennom DA innen 30 minutter etter levering . LPS eksponering 2 eller 4 dager før levering ikke har slike dyptgripende virkninger på pulmonal haemodynamics for tidlig fødte lam, noe som tyder på at det fulle omfanget av vaskulær ombygging hadde ikke skjedd etter den tid ., Vurderer pulmonal vaskulær og alveolar ombygging vist i fosterets lam utsatt for intra-fostervann LPS , en kausal forbindelse mellom chorioamnionitis, BPD, og PPHN blir mer og mer åpenbare.

1.6.3. Hjernen

I tidlig fødte spedbarn, perinatal hjerneskade er en viktig årsak til forsinket utvikling og livslang nevrologiske svekkelser som mental retardasjon, cerebral parese, og læring, og atferdsmessige underskudd . I USA er det estimert levetid kostnadene for personer som er født med psykisk utviklingshemming er $51.2 milliarder og $11.5 milliarder kroner for personer som er født med cerebral parese ., Det er robust epidemiologiske bevis knytter perinatal hjerneskade, spesielt cerebral parese, periventricular leukomalacia, og intraventricular blødning, med intrauterin betennelse . Eksponering for histologiske chorioamnionitis kombinert med nedsatt placental perfusjon har blitt vist å øke risikoen for dårlig nevrologisk og nevrokognitiv utfall på 2 år av korrigert alder på barn født veldig tidlig fødte . Lignende observasjoner ble gjort ved 8 års alder hos barn utsatt for alvorlig histologiske chorioamnionitis ., Histologiske chorioamnionitis er også assosiert med en økt forekomst av tale forsinkelse og hørselstap på 18 måneder korrigert alder hos spedbarn som er født veldig tidlig fødte . Videre histologisk chorioamnionitis forårsaket av bakteriell og viral infeksjon har vært forbundet med en økt risiko for autisme spektrum lidelser og schizofreni . Nyere forskning tyder på at vedvarende betennelse er ansvarlig for fenotypiske forandringer observert i autisme, mens en latent inflammatorisk prosess i fosterlivet vises ansvarlig for schizofreni-spesifikke hjernen og atferdsmessige forandringer .,

En rekke kliniske studier har identifisert potensielle mekanismer for assosiasjoner mellom chorioamnionitis og ugunstig nevrologiske utfall. En direkte effekt av immune activation er demonstrert av studier som viser at intrauterin betennelse er knyttet til diffuse hvit materie skade i hjernen for tidlig fødte neonates, på grunn av aktivering av systemisk inflammatorisk kaskade .

Chorioamnionitis har vært forbundet med nedsatt fosterets og det nyfødte hjertets funksjon , som kan svekke hjernens blodtilførsel., Lavere blod press og høyere konsentrasjoner av inflammatoriske mediatorer har vært påvist i systemisk sirkulasjon i svært lav fødselsvekt spedbarn eksponert for chorioamnionitis . Yanowitz et al. vist at cerebral oksygentilførsel er endret hos for tidlig fødte spedbarn eksponert for chorioamnionitis. Disse observasjonene tyder på at cerebral blodstrøm og/eller autoregulation av cerebral blodstrøm er nedsatt hos spedbarn som er født etter eksponering til chorioamnionitis.,

Nedsatt cerebral autoregulation regnes som en av de viktigste bidragsyterne til hjerneskade i tidlig fødte neonate, og har tidligere blitt vist i tidlig fødte spedbarn i løpet av de første 120 timer etter fødselen . Nedsatt cerebral autoregulation kan være mer utbredt i neonates født etter eksponering for intrauterin betennelse, men det er begrenset med data som er direkte støtte til denne påstanden.

Data fra dyreforsøk er i samsvar med studier på mennesker som viser virkninger av intrauterin betennelse på å utvikle hjernen., Kanin unger eksponert for en enkelt intra-fostervann injeksjon av E. coli viste periventricular lesjoner dokumentert i form av karyorrhexis (kjernefysiske fragmentering) av glial cells og redusert tetthet og disorganization av hvit substans . I fosterets sauer, kronisk administrering av intra-fostervann LPS hentet fra E. coli resulterte i skade for å subkortikale hvit materie i form av astrocytosis og en reduksjon i oligodendrocyte antall . Intravenøs administrasjon av LPS til fosterets lam skyldes diffuse skader og fokale PVL i hvit substans ., Barn av gravide rotter eksponert for en enkelt intraperitoneal injeksjon av LPS, en nedgang i myelination ble observert, potensielt på grunn av redusert tall og/eller funksjon av oligodendrocytes .

Nylige eksperimenter for å undersøke effekten av intrauterin betennelse på cerebral haemodynamics har vist at innen 15 minutter etter levering carotis arteriell blodstrøm og blodtrykk er økt i tidlig fødte lam 2 dager etter LPS eksponering . I tillegg, carotis arterielt blodtrykk ble vist å være økt 1 time etter tidlig fødte levering av lam 7 dager etter at LPS eksponering ., Slike forstyrrelser i cerebral haemodynamics kan øke risiko for hjerneskade i tidlig fødte neonate.

Vi har vist en økning i inflammatorisk cytokin mRNA uttrykk i periventricular og subkortikale hvit materie og periventricular vaskulær skade og blødning, 48 til 96 timer etter eksponering for intra-fostervann LPS , og økt cerebral perfusjon etter 4 og 5 dager før termin fosterets sauer ., Dette funnet er konsistent med den observasjon at cerebral DO2 er økt i tidlig fødte fosterets sauer utsatt for intra-fostervann LPS, noe som indikerer et økt cerebral metabolske belastningen før fødselen .

Inflammatoriske cytokiner utgitt i løpet av intrauterin betennelse har blitt foreslått som en mulig årsak til cerebral skade observert i dyrestudier ., Den potensielle mekanismer av inflammatorisk cytokin indusert hjerneskade, inkluderer følgende:(1)en direkte effekt på cerebral vaskulatur forårsaker cerebral hypoperfusion og iskemi , (2)aktivering av blod coagulators resulterer i kapillær trombose og nekrose av hvit substans ,(3)aktivering av microglia, forårsaker en direkte toksisk effekt på oligodendrocytes og myelin via microglial produksjon av proinfammatory cytokiner, neuronal tap og svekket neuronal veiledning ., Microglial aktivering også genererer frie radikaler som forårsaker død av umodne oligodendrocytes , (4)økt permeabilitet av blod-hjerne barrieren, slik at direkte passasje av mikrobiell produkter og cytokiner i cerebral vev .

1.6.4. Retina

Siste tyder på en sammenheng mellom chorioamnionitis og retinopati av prematuritet (ROP). Høyere priser på ROP har blitt vist i barn født av mødre med histologiske og kliniske chorioamnionitis i forhold til mødre uten chorioamnionitis ., Chorioamnionitis og tilhørende fosterets inflammatorisk respons-syndrom kan øke risikoen for ROP ved direkte allergifremkallende utvikling netthinnen til oksygen-induserte endringer i VEGF tilgjengelighet og påfølgende vaskulær utvikling og/eller ved å forårsake systemisk hypotensjon som resulterer i retinal hypoperfusion/iskemi . Hyppige, gjentatte hypoksisk hendelser som er knyttet til alvorlig ROP . Disse kliniske data tyder på et behov for eksperimentelle studier for å belyse pathophysiological mekanismer som ligger til grunn for økt risiko for ROP i spedbarn eksponert for chorioamnionitis.

1.6.5., Nyrer

Kliniske data som viser en effekt av chorioamnionitis på å utvikle nyre er begrenset. I en studie av kvinner med tidlig fødte for tidlig ruptur av membraner, FIRS var assosiert med oligohydramnios . Siden fosterets urin produksjonen er en viktig komponent av fostervann volum, dette tyder på en reduksjon i fosterets nyrefunksjon, kanskje som en konsekvens av distribueres blodet strømme bort fra fosterets nyrer . Lignende observasjoner har blitt gjort hos voksne pasienter som lider av sepsis, hvor oliguria er tenkt å være en manifestasjon av nedsatt betennelse ., Chorioamnionitis har vært forbundet med nyre-og elektrolytt misdannelser i tidlig fødte neonates behandlet med indometacin, noe som tyder på chorioamnionitis kan påvirke nedsatt utvikling .

Eksperimentelle bevis fra vårt laboratorium har vist at tidlig fødte fosterets sauer utsatt for intrauterin betennelse har en reduksjon i nephron antall ~20% ., Dette kan disponere tidlig fødte spedbarn eksponert for chorioamnionitis å nedsatt nyrefunksjon i den neonatale periode, og en økt risiko for hypertensjon og renal dysfunksjon senere i livet, i samsvar med den Brenner hypotese . På dette tidspunkt effekten av intrauterin betennelse på nedsatt utvikling og funksjon, og hvordan det fører til en reduksjon i antall nephrons dannes i nyrene er i stor grad ukjent., Videre studier er nødvendig for å fastslå den underliggende mekanismer betennelse-indusert reduksjon i nephron antallet og omfanget av nyre-og hjerte-og konsekvensene i neonate og voksne.

2. Oppsummering

Tilgjengelige kliniske, epidemiologiske og eksperimentelle data tyder på at chorioamnionitis spiller en betydelig rolle i predisponerende tidlig fødte spedbarn til flere organ-sykdom., Videre undersøkelser er nødvendig for å forbedre vår forståelse av mekanismen(e) som ligger til grunn for endringene i utviklingen og funksjonen for tidlig fødte cardiorespiratory, sentrale nervesystemet, visuelle og nedsatt systemer. Forbedret antenatal screening for chorioamnionitis og identifisering av effektiv behandling strategier for tidlig fødte spedbarn eksponert for intrauterin betennelse vil trolig gi en bedre prognose for spedbarn i fare for flere organ sykdom som følge av eksponering for betennelse før fødselen.,

Erkjennelsene

forfatterne takknemlig erkjenner finansiering støtte fra National Health and Medical Research Council og den Viktorianske Regjeringen s Operasjonell Infrastruktur Støtte Programmet.

---