PMC (Norsk)
Etterforskere har flere design, måling og analytiske verktøy for å oppdage og redusere skjevheter i epidemiologiske studier. En slik tilnærming, «negativ kontroll», har vært brukt på ad hoc-basis i flere tiår. En formell tilnærming har nylig blitt foreslått for å bruke den til å oppdage forvirrende, merking og måling skjevhet i epidemiologiske studier.,1,2 Negative kontrollene i epidemiologiske studier er analogt til negative kontrollene i laboratorium, der etterforskerne test for problemer med den eksperimentelle metoden ved å legge ut en viktig ingrediens, å deaktivere hypoteser dactive ingrediens, eller ser etter en effekt som ville være umulig av hypotese mekanisme.,1 placebo behandling gruppe i en randomisert studie er et eksempel på en negativ kontroll eksponering (utelater en viktig ingrediens) som bidrar til å fjerne fordommer som kan resultere fra deltaker eller utøver kunnskap om en persons behandling oppdrag—de som fikk placebo behandling er utsatt for den samme skjevhet struktur som den aktuelle behandlingen, men er causally som ikke er relatert til utfallet av interesse.
Negativ kontroll resultatene er konseptuelt lignende, men er litt forskjellig fordi, i motsetning til eksponeringer i en randomisert studie, de er ikke under etterforsker kontroll., Den formelle definisjonen av en negativ kontroll resultatet er en som deler den samme potensielle kilder til skjevhet med den primære utfallet, men plausibly ikke kan være knyttet til behandling av interesse. For eksempel, tidlig screening ekkokardiografi for patent ductus arteriosus i svært tidlig fødte spedbarn var assosiert med en 4,3% absolutt reduksjon i sykehus dødelighet i en tilbøyelighet-score matchet analyse av en populasjonsbasert kohort.,3 for Å hjelpe se etter gjenværende bias fra unmeasured forvirrende, etterforskere gjentatt analyse ved hjelp av sen-utbruddet infeksjoner som en negativ kontroll resultatet under den forutsetning at alle kilder til ukontrollert forvirrende i dødelighet analysen vil tilsvarende føre til lavere forekomst av sen-utbruddet infeksjon (en effekt som ville være umulig av hypotese mekanisme). De finner ingen sammenheng mellom ekkokardiografi screening og negativ kontroll utfallet gitt ekstra støtte for konklusjonen fra den primære analysen.,
Til dato, nesten alle diskusjoner og anvendelser av negativ kontroll utfallet har fokusert på bruk i observasjonsstudier å oppdage unmeasured forvirrende.4,5 Med tilstrekkelig utvalgsstørrelse og riktig tildeling, randomiserte forsøk er beskyttet mot confounding bias når man en intensjon om å behandle effekt, men forvirrende, merking og måling bias kan fortsatt truer validiteten av studier i mange tilfeller som regelmessig oppstå., For eksempel, selv maskert forsøk med aplacebo kontroll kan være sårbare for skjevheter dersom behandlingen har ugunstig virkninger (som fører til selection bias fra differensial avgang eller måling bias fra unblinding deltakere eller utøvere). I dette Synspunktet, foreslår vi at negative kontrollere utfallet kan bli et verdifullt tillegg til å påvise rester av bias i randomiserte forsøk.
Forvirrende og utvalg bias er av stor bekymring i kliniske studier som rapporterer analyser utover hensikt-å-behandle. For eksempel, studier med ufullkomne tilslutning inkluderer ofte som behandles og per-protocol analyse., Som behandlet analyser kan være sårbare for confounding bias fordi deltakerne er analysert i henhold til behandlingsregime de faktisk følges uavhengig av deres randomisert oppdrag, som kan være nyttig i behandling av prognostiske faktorer. Per-protocol analyse begrense analysen til deltakerne som var tilhenger med sine tilfeldige oppdrag, og kan være sårbare for utvalget bias fordi deltakerne som er tilhenger er vanligvis forskjellige fra de som ikke er det., Hvis begge behandling oppdrag og prognostiske egenskaper påvirker fastholdelse, unntatt de som er ikke tilhenger fra analysen induserer utvalg bias. Sammenligning av observerbare kjennetegn mellom deltagerne som er tilhenger til den tilordnede intervensjon og de som ikke er tilhenger kan bidra til å gi et hint om potensialet for bias. Kontrollerende for disse som behandles og per-protocol analyse kan fjerne fordommer.
Men slike analyser (ie, som behandlet og per-protocol) ikke lenger stole utelukkende på randomisering for slutning og er effektivt observasjonelle analyser., Derfor, det er alltid en bekymring for at statistiske justeringer er ufullstendige, fordi de kan bare styre for bias fra målbare faktorer. En negativ kontroll utfallet analyse går ett skritt videre i arbeidet med å identifisere tilstedeværelsen av gjenværende bias: hvis en effekt er observert mellom behandling og negativ kontroll utfall som er umulig ved hypotese mekanisme, tyder dette på at unmeasured eller uvurdelig kilder til skjevhet er å påvirke resultatene.,1,2 En studie for å måle effekten av fleksibel sigmoidoskopi screening for tykktarmskreft dødelighet gir et illustrerende eksempel,6 der per-protocol analyse kunne ha overvurdert fordelene av screening på dødsfall på grunn av «sunn screenee» selection bias om enkeltpersoner som er tilordnet til vanlig screening var mer helsebevisste enn dem som ikke var tilhenger. En negativ kontroll utfall som ble berørt av helse bevissthet, men ikke påvirket av fleksibel sigmoidoskopi screening, slik som dødelighet på grunn av noncolorectal kreft, kunne ha blitt brukt til å oppdage denne skjevhet., Utvalget bias kan også true rettssaken gyldighet i andre måter, for eksempel gjennom inkludering eller ekskludering protokoller eller differensial tap å følge opp (avgang). Negativ kontroll utfall kunne gi tilsvarende nyttig diagnostikk for tilstedeværelse av utvalget bias fra disse andre mekanismer.2
Måling bias fra differensial utfallet feilklassifikasjon av behandling status er en annen bekymring i randomiserte forsøk., En stor systematisk gjennomgang av kliniske studier er funnet bevis for systematisk større effekt blant unblinded forsøk med subjektive utfall (enten pasienten rapportert eller etterforsker vurdert), sannsynligvis på grunn av differensiell måling bias fra kunnskap om behandling status.7 Negativ kontroll utfall kan være nyttig her. For eksempel, studier av i-hjem vannbehandling vanligvis måle barnet diaré resultater basert på pårørende-rapporterte symptomer på grunn av kostnadene og logistiske vanskeligheter med å samle inn avføringsprøver og teste dem for enteric patogener., Fordi slike studier er sjelden blendet, det er bekymring for at omsorgspersoner som får i hjemmet vann behandlingen kan underreport diaré, fører til en partisk effekt bort fra null. For å teste for dette potensiell kilde til skjevhet, en prøveversjon av i-hjem-klorering og sikker lagring også bedt om vare-giverne om hud utslett og øret infeksjon symptomer sammen med diaré, med hypotesen om at disse symptomene kan være underlagt de samme kilde til potensiell reporting bias, men kunne ikke bli bedre av drikkevann behandling.,8 En stor reduksjon i diaré, men ikke hud utslett eller øret infeksjoner er lagt til troverdighet til forsøkets primære resultater ved hjelp rapportert diaré.
Velge en god kontroll utfallet ved planleggingen av en rettssak som fanger opp den skjevhet struktur av bekymring, men er utvetydig knyttet til behandlingen krever gjenstand kompetanse. Likevel, en dyp forståelse av vitenskap ligger til grunn for de fleste materielle elementer av epidemiologisk studie design og analyse, slik negativ kontroll utfall er et naturlig tillegg til tilnærminger trialists kunne bruke., Et annet forbehold er at negative kontroller vanligvis identifisere tilstedeværelsen av bias, men ikke nødvendigvis dens omfang uten ytterligere forutsetninger.1 Dette er et aktivt område av forskning, og det er sannsynlig at methodologic fremskritt vil aktivere etterforskere ikke bare for å oppdage, men også for å minimere bias ved hjelp av negativ kontroll utfall på en lignende måte som en placebo gruppe fjerner placebo effekt. I tillegg, prespecification av negativ kontroll utfall kunne forhindre selektiv presentasjon av gode resultater.,4
Negative kontrollene er en enkel og kraftig verktøy med potensial for bred anvendelse. Studier har brukt negativ kontroll eksponeringer (placebo) i flere tiår for å redusere bias når det gjelder beregning av virkninger av behandling. Trialists bør på samme måte legge til negativ kontroll resultater til sine tilnærminger for å studere design., Spesielt bruk av forhåndsdefinerte negativ kontroll utfall potensielt kan forbedre kvaliteten av bevis fra studier som rapporterer ytterligere analyser utover hensikt-å-behandle virkninger, og de som har svakheter (uunngåelig i mange innstillinger), for eksempel mangel på blinding, subjektive utfall, eller differensial avgang.