PMC (Norsk)

Diskusjon

Primære slimhinnene melanom er svært sjeldne. Felles områder for intraorale melanom er gane og maxillary gingiva som står for 80-90 % av tilfellene, men noen slimhinnene nettstedet kan være involvert. Den andre rapporterte nettsteder er labial og buccal slimhinner, tunge og gulv i munnen. Chaudhary et al., i sin studie av 105 tilfeller fant at 80 % (93 pts) tilfeller av oral melanom oppsto i overkjevebenet, 51 % (38 pts) begrenset til harde gane, 26 % (20 pts) til alveolar ridge, 8 % (5 pts) til myke ganen og 15 % (12 pts) av dem tilhørte mer enn én steder. Lourenco Martin Sangueza et al. nylig rapportert 35 orale slimhinner melanom tilfeller, i den Latin-Amerikanske befolkningen. De fleste tilfeller (71.42 %) ble funnet i harde gane og øvre alveolar ridge . Sekundære eller metastatisk lesjonen kan være plassert på tungen, parotid, og mandlene ., I motsetning til de ovennevnte rapportert litteratur, vår pasient presentert med melanom på venstre side av overleppen.

de Fleste studier på melanom, viser en høyere forekomst i eldre menn som viser 2:1 M:F-forhold; imidlertid, Helle et al. rapportert en større utbredelse av oral melanom blant kvinner . Gjennomsnittlig alder på forekomsten er mellom femte og syvende tiår. Det er ofte funnet i mennesker over 40 og sjelden funnet i de under 20. Gjennomsnittlig alder er mellom 51-60 år hos menn og 61-70 år hos kvinner ., Muntlig melanomer oppstår oftere hos Kaukasiere og Asiater, med høyest forekomst i den Japanske . Ikke-kaukasisk pasienter er mindre sannsynlighet for å presentere med cutaneous melanoma (for eksempel Afrikanere, på grunn av større grad av melanin enn Kaukasiere), men kan presentere med acral lentiginous melanom eller slimhinnene melanom. Slimhinnene melanomer konto for 1.3 % av melanomer i hvite og 11,8 prosent av alle melanomer i svarte ., Alder av forekomst i vårt tilfelle var 32 som ikke er forenlig med de andre rapporterte tilfeller likevel en alder var over 20 som malignt melanom er ikke vanlig hos pasienter under 20 år.

ultrafiolett (UV) stråling spiller en viktig rolle i physiopathology av kutan melanomer; orale slimhinner melanomer vises vanligvis i områder som er beskyttet mot UV-stråling. Risikofaktorer i forhold til utvikling av slimhinnene melanomer er ukjent. Tilsynelatende er det ingen korrelasjon til kjemiske, termiske, eller fysiske hendelser, og ifølge en studie utført på Dr., Manuel Gea Gonzalez Sykehus (ved Aguilar et al.) ingen sammenheng ble funnet mellom slimhinnene melanom og humant papilloma-virus (HPV) infeksjoner . Fravær av noen risikofaktorer som knytter seg til etiologien av slimhinnene melanom i vår pasient var i samsvar med gjeldende tro at de fleste orale melanomer oppstå de novo.

Orale slimhinner melanomer (OMM) er treg og asymptomatiske til tilstanden forverres. De fleste mennesker klarer ikke kontrollere sitt oral mucosa ordentlig før hevelse, dental mobilitet, eller blødning oppstår., Tidlig lesjoner vises som en variabel størrelse pigmentert macules mens langvarig lesjoner kan være nodulær eller pedunculated, pigmenter variere fra mørk brun til blå, grå lilla eller svart. Likevel, det er vanlig å finne hvit eller rød macules, spesielt i hoven lesjoner.

Imidlertid lettere og i nærheten av normalt vev farge (amelanotic) kan forekomme, og opp til en tredjedel av orale slimhinner melanomer kan være amelanotic . For første gang, vår pasient presenteres med sort papler av ulike størrelser på venstre vermilion sammen med brunlig misfarging av huden ovenfor rødt., Pasienten var klar over endringene i sin lip siden 4 år, men fortalte så sent. Progresjon av lesjonen er veldig treg, det er en veldig sen presentasjon når svulsten har fått lov til å vokse sakte og lokalt for en lang tid. Hadde pasienten er presentert tidligere, slik aggressiv eksisjon ikke ville ha vært nødvendig. Dette viser at hvordan pasienten atferd har bidratt i utviklingen av melanom. Pasienten ble advart mot sjansene for lokale tilbakefall og rådet til å opprettholde regelmessig oppfølging. Pasienten ignorert oppfølging på grunn av sin asymptomatiske atferd., Pasienten presentert med pigmentert macules og fibrotic masse på overleppen i løpet av tilbakefall.

Siden den kliniske manifestasjon av oral melanom varierer som et ujevnt formet macule, plakk eller masse, godt omskrevet eller diffust, og det er ingen distinkte utseende til muntlig melanom, differensial diagnose er omfattende. Det kan omfatte Addison sykdom, blå nevus, lentigines, Kaposi sarkom, muntlig nevus, amalgam tatoveringer, slimhinnene melanotic macule, Peutz–Jeghers syndrom, røyker melanosis og fysiologiske pigmentering ., Muntlig amelanotic melanomer er sjeldne, og prognosen er dårligere enn pigmentert melanomer på grunn av forsinkelsen i etableringen av riktig diagnose og oppstart av behandling. Differensial diagnose av amelanotic melanom har dårlig differensiert karsinom og lymfom .

Først, muntlig melanomer er vanligvis asymptomatisk; imidlertid, de kan bli smertefullt med vekst og ekspansjon. Sår, blødninger, parestesi, og dårlig tilpassede proteser er vanlige plager av pasienter presenterer med fremskreden sykdom .,

Den bestemte diagnosen må være utført gjennom histopatologiske undersøkelsen. De viktigste histopathologic å finne en epithelioid eller fusiform (sarcomatose) eller neural, melanocytic spredning i asymmetrisk form reir matriser. I dermal epidermis junction, det er en overvekt av individuelle celler med et rikt eosinofil, klart cytoplasma, og melanin granulater. De kan ha en stor nucleolus, med fremtredende eosinofil nucleoli og kjernefysiske pseudo inneslutninger er funnet på grunn av kjernefysiske membran uregelmessigheter. Nekrose og ulcerasjoner er ikke uvanlig., Vår pasient hadde epithelioid melanoma celler invasjonen i lamina propria. Epithelioid melanocytter ble arrangert i ark danner øyene med stor fremtredende nucleoli og melanin (Fig. 3). Den histologiske undersøkelsen følgende gjentakelse viste intraepitelial hyperkeratosis, invasjon av lamina propria av epithelioid melanocytter som var danner reir eller klumper (Fig. 4). Den histopatologiske differensial diagnose er omfattende; derfor, i noen tilfeller, immun-farging er nødvendig., Cellene er positive for S-100, HMB-45, Melan-En, tyrosinase-alliert har og microphthalmic-forbundet transkripsjonsfaktor (MITF) . Amelanotic vekster ikke har melanin-pigmentert tumor celler som levende vise Hematoksylin og Eosin-farging, i hvilke tilfeller Immunohistochemistry er grunnleggende i å etablere det endelige diagnosen .,

– >

Greene et al. foreslått tre nyttig kriteriene i diagnosen primær p-melanom., Det inkluderer:

1. tilstedeværelse av kliniske og mikroskopiske svulst i munnslimhinnen.

2. tilstedeværelsen av junctional aktivitet.

3. Manglende evne til å demonstrere alle andre primære nettstedet.

Denne pasienten oppfylt over tre kriterier for diagnostisering av primær p-melanom og utelukket muligheten for metastasering fra en annen primære melanom.

Gitt tilbøyelighet for slimhinnene melanom til å formidle og til å ekskludere metastatisk melanom fra en kutan primære, en grunnleggende metastatisk workup bør vurderes., Dette workup inneholder serum laktat dehydrogenase, brystet røntgenbilde, og kombinert positron emisjon tomografi/computertomografi skanning av thorax, abdomen og bekken . Tatt i betraktning det faktum, Brystet X-ray og CT av bryst, mage og bekken ble gjort i vår pasient for å fastslå omfanget av lidelse, lokal eller regional involvering av lymfesystemet noder og for å utelukke metastatisk melanom fra en kutan primære.,

Sentinel-node biopsi gunstig i cutaneous melanoma iscenesettelse er mindre verdifull i iscenesettelse eller behandling av oral melanom, gitt at de ikke forutsi svulsten er lymfedrenasje på grunn av den eksisterende anatomiske tvetydighet og som et resultat av den uberegnelige drenering tillater ikke en konsistent vurdering av hvordan denne metoden er brukt. Det er ikke mange studier om rollen sentinel lymph node biopsi i hode og nakke slimhinnene melanom. I en studie av Sta’rek et al., i 2006 fant de at tilstedeværelse av mikroskopiske metastatisk fokus i sentinel lymfeknute var assosiert med en tidlig hematogenous formidling. Derfor, sentinel lymph node biopsi, som representerer en potensielt effektiv arrangerer verktøyet, garanterer videre undersøkelser .

The American Joint Committee on Cancer (AJCC), Kreft Arrangerer Manuell 7. utgave (2010) inneholder en nyutviklet staging system for slimhinnene melanom i hode og nakke . Den nye oppsetningen kriteriene gjenspeiler den aggressive natur hode nakke slimhinnene melanom., Den AJCC staging system for MM begynner med stadium T3 som den mest begrenset form for sykdom. I henhold til dette systemet, vår pasient er Scenen IVA. Slimhinnene melanom svulst iscenesettelse med negative lymfeknuter ble foreslått av Prasad et al. og Patel et al. . Scenen jeg er melanom in situ (non-invasive), Fase II er en invasjon i lamina propria og Stage III er en invaderende dypere vev. I henhold til denne staging system, vårt tilfelle faller i Fase II som det har invadert lamina propria. Overlevelse gjennomsnittlig faller som ledd utvikler seg.,

Clark og Breslow klassifikasjoner har ikke blitt godkjent som prognostiske prediktorer i oral melanom på grunn av arkitektoniske forskjeller mellom orale slimhinner og hud. Oral mucosa er tynnere enn huden og mangler histologiske poeng med referanse lik papillar og retikulære dermis, men enkelte studier har sammenlignet oral melanomer med acral lentiginous melanom og med kutan nodulær melanom ., De fleste forfattere bruker klassifisering av Vestlige Samfunn av Lærere i Oral Patologi (WESTOP), som deler dem inn i et relativt enkelt system i henhold til sin histopatologiske mønster som: (a) melanom in situ, avgrenset til epidermis og dens krysset med bindevev; (b) invasive melanomer, der neoplasi strekker seg inn i bindevev og (c) melanomer med en kombinert mønster mellom skadelige og in situ . Så langt vårt tilfelle er opptatt av, neoplastiske celler utvidet til bindevev.,

C-KIT er en viktig regulator av vekst, differensiering, migrasjon og spredning av melanocytter . Det har vist seg å rekruttere og aktiverer en rekke intracellulære signaler trasé innblandet i tumor progresjon, slik som phosphoinositide 3-kinase/AKT, Src, mitogen-aktivert protein kinase, Janus kinase, signal transdusere og utløsere av transkripsjon, og fosfolipase-C-g-trasé . Aktiverende mutasjoner i c-KIT-genet er påvist i et betydelig antall pasienter med slimhinnene melanom., Mitogen-aktivert protein kinase (MAPK) vei (RAS/MEK/ERK) er en kritisk vekst cascade i orale slimhinner melanom og det er den vanligste veien er beskrevet i oncogenic hendelser i løpet av progresjon av melanom . Den MAPK vei er nedstrøms av reseptor tyrosin kinases, cytokiner og G-protein-koblede reseptorer, som fører til celle vekst, overlevelse og differensiering. Molekyler som deltar i denne signal transduksjon veien er RAF (tre isoforms ARAF, BRAF, CRAF) og RAS. RAS er kodet av RAS-genet, som består av tre isoforms HRAS, KRAS og NRAS., Den intense RAS protein uttrykk i både in situ og invasive faser av orale slimhinner melanom (OMM) kan tyde på at RAS overexpression er nødvendig i OMM progresjon. En gjennomgang av litteraturen rapporterer at 14 % av slimhinnene melanomer harbor å aktivere c-KIT mutasjoner; 5 % viste BRAF-mutasjon og 14 % oncogenic mutasjoner i NRAS, som er mye lavere enn rapportert BRAF prevalens (56-59 %) i cutaneous melanoma ., I tillegg MAPK veien kan være utløst av aktivering av c-KIT, som fører til induksjon av signalering proteiner, i hovedsak fast i » på » – posisjon, noe som resulterer i ukontrollert celle spredning og overlevelse . Mutasjoner i c-KIT-genet, sammen med overexpression av RAS i en del, anses for å være involvert i mekanismen for utvikling og progresjon av melanom, har blitt identifisert i slimhinnene melanom, noe som tyder på c-KIT og RAS som en lovende molekylære mål. Dermed, bedøve behandlingsformer har blitt utviklet for å hemme disse mutasjonene, hindrer svulsten spredning., Hyppigheten av intense NRAS protein uttrykk, BRAF-og c-KIT aktiverende mutasjoner indikerer at overlappende i molekylær-aktiviteter kan oppstå i OMM progresjon utgjør en stor bekymring i OMM terapi . Slike komplekse interaksjoner av signal protein på flere nivåer og med flere veier kan kreve kombinasjoner av målrettet terapi, snarere enn en enkelt agent. Slike tester for cKIT og RAS mutation så vel som avanserte målrettede terapier er ikke tilgjengelig i vår sentrum.,

best-validert målrettede legemidler i melanom er selektiv BRAF-hemmere vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) og dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) samt LGX818 (Novartis) stoff som ser ut til å ha høyest affinitet for det katalytiske domenet av kinase. Alle av dem er relativt selektiv for sitt tiltenkte målet BRAF V600E, med lite kryssreaktivitet for vill-type BRAF og CRAF. Disse molekylene selektivt hemmer veksten av celler som havn en V600 BRAF-mutasjon., Vemurafenib og dabrafenib har begge vist en imponerende klinisk effekt med svarprosent i størrelsesorden 50 % i BRAF V600 muterte avansert melanom. I motsetning til BRAF muterte melanom, den kinase inhibitor imatinib har vist effekt hos pasienter med avansert melanom skjuler KIT mutasjoner. KIT mutasjoner er funnet ved lave frekvenser (≤10 %) i melanomer fremkommer fra slimhinnene eller acral lentiginous overflater . 50 % av pasienter som er behandlet med BRAF eller MEK-hemmere har progresjon av sykdommen innen 6-7 måneder etter oppstart av behandling., Flere mekanismer formidling motstand mot BRAF-hemmere gjennom MAPK reaktivering har blitt beskrevet, inkludert opp-regulering av bypass trasé mediert av kreft Osaka skjoldbrusk-kinase (BARNESENG), utvikling av de novo NRAS eller MEK mutasjoner, og dimerization eller variant skjøting av mutant BRAF V600. En studie utført av Keith T. Flaherty et al., i 2012 konkluderte med at kombinasjonen av BRAF-hemmer dabrafenib og MEK-hemmer trametinib hos pasienter med metastatisk BRAF V600 melanom, representerer en strategi for å forsinke utviklingen av denne motstand mekanisme (median varighet av respons for kombinasjonsbehandling 10.5 vs 5.6 måneder for dabrafenib monoterapi) .

Kirurgisk reseksjon når det er mulig fortsatt er behandling av valg for oral melanomer. Adjunctive therapy (immuno/kjemoterapi/radio) er også ofte tatt til orde., Litteraturen rapporterer ingen forbedring med adjuvant behandling som det gjelder den generelle overlevelse . Nyere rapporter støtter bruk av biochemotherapy (kombinasjon av kjemoterapi + interleukin 2/interferon) har vært oppmuntrende. Sun et al. fant en betydelig høyere 5 års overlevelse hos pasienter behandlet med kirurgi og biochemotherapy sammenlignet med de som er behandlet med kirurgi, kjemoterapi, kirurgi og kjemoterapi, eller kirurgi og strålebehandling (58.4 vs 20.7 %). Vår pasient ikke ønsker å gjennomgå strålebehandling på grunn av ikke-involvering av livmorhalskreft lymfeknuter.,

Elektiv halsen disseksjon ble ikke utført i vår pasient som cervikal lymfadenopati var fraværende, og også tatt i betraktning det faktum at forebyggende lymfeknute disseksjon ikke påvirker resultater og er reservert for pasienter med klinisk tydelig nodal engasjement . Den enbloc reseksjon reduserer sjansene for lokalt tilbakefall, med liten effekt på metastasering og overlevelse. Terapeutisk halsen disseksjon skal gjøres i tilfelle av åpenbar lymfeknuter, men det er uenighet om halsen disseksjonen gjøres i fravær av klinisk håndgripelig noder .,

Immunterapi er nyttig i behandling av melanom i høy risiko for tilbakefall og for metastatisk melanom. Interleukin-2 (IL-2) var den første immunterapi for å bli godkjent for metastatisk melanom (1998) og ble godkjent på grunnlag av langvarig komplett respons. Immunterapi med BCG (Bacilli Calmette Guerin) som noen ganger er brukt i pasienten med den hensikt å aktivere vertens immunrespons har også blitt brukt, men med liten suksess., Andre immunotherapeutic stoffet inneholder interferon og cimetidin, som når de brukes sammen antas å angripe killer T-celler og hemme suppressor T-celler, som resulterer i reduksjon av tumor størrelse. Interferon-injeksjoner har vært noen fordeler i pasienten med kutan og noen metastatisk melanom, men responsen til muntlig melanom er fortsatt usikkert., Ipilimumab, et antistoff som blokkerer cytotoksiske T-lymfocytter antigen-4 (CTLA-4) immun sjekkpunkt er godkjent av United States Food and Drug Administration (FDA) i 2011, basert på en total overlevelse (OS) nytte hos pasienter med metastatisk melanom, men dens virkning på slimhinnene melanom er ikke klart ennå . Programmert celledød-1 (PD-1), en immunoinhibitory reseptor av CD28 familie, spiller en viktig rolle i svulsten immun flykte., Samspillet av PD-1 med sine to ligander, B7-H1 og B7-DC (PD-L1 og PD-L2), oppstår hovedsakelig i perifere vev, inkludert svulst microenvironment og fører til apoptosis og downregulation av T-celle effector funksjon . Monoklonale antistoffer mot PD1 og sin ligand (PD-L1), andre generasjon immunmodulerende antistoffer, vises betydelige varige fordeler hos pasienter med MM ., Pembrolizumab og Nivolumab er den første og den andre anti-PD-1 bedøve å motta akselerert godkjenning i 2014 for å demonstrere holdbare svar hos pasienter med sykdommen har kommet følgende ipilimumab og, hvis BRAF V600 mutasjonspositive, også en BRAF-hemmer.

Selv om tidligere melanom ble ansett for å være radioresistant, strålebehandling er nå ansett for å være viktig adjuvant i å oppnå lokal kontroll og kan selv har erfaring som primær terapeutisk modalitet . Videre, primær-bestråling regnes som levedyktig alternativ til kirurgi for ubrukelig tilfeller., Det har også blitt brukt som et adjuvant behandling for tilbakefall, palliativ behandling eller postsurgical når marginene er tvilsomt.

Mens den anbefalte behandling er ablative kirurgi med svulst gratis marginer og til en mindre grad, immunterapi eller strålebehandling, det er en anerkjent behovet for bevis behandling basert på protokollen. Multimodality behandling kan være mer gunstig i behandlingen av slimhinnene melanom. Det er klart, men at muntlig melanomer er mye mer aggressive enn sine kutan motstykke., Jo mer aggressiv atferd har blitt tilskrevet angioinvasion, anatomiske forhold som er til hinder for tilstrekkelig kirurgisk fjerning, og forsinkelser i diagnostikk, er tendensen til tidlig sårdannelse på grunn av gjentatte traumer, som i sin tur kan etablere møteplasser for metastasering og høyere rate av regionale og systemisk spredning. Vårt tilfelle kan anses å være aggressiv, så det var tilbakefall følgende 3 og et halvt årene på tross av tumor gratis marginer, anatomiske begrensninger på grunn av estetikk og tendens til å sårdannelse på grunn av sjanser av traumer til leppene., Litteratur hevder også at pasienter med lesjoner under 2 mm i tykkelse har en viktig overlevelse over de med lesjoner som er større enn 2 mm. Vår pasient hadde en lesjon på over 2 mm tykkelse har en gjentakelse etter 3 og et halvt år med ingen fjernt metastasering. Hvis lymfatisk kjertler er påvirket prognosen faller ned. Prognosen øker med tidlig oppdagelse og total fjerning av lesjon før den sprer seg. Åtti prosent (80 %) av pasienter med orale slimhinner melanom har en lokal sykdom, 5-10 % av tilfellene har nakke og/eller subclavia lymfatisk node engasjement., Etter fullstendig fjerning, 10-20 % regionale tilbakefall har blitt rapportert med en 10-25 % 5 års overlevelse .

---