Proscar (Norsk)

KLINISK FARMAKOLOGI

virkningsmekanisme

utvikling og utvidelse av prostatakjertel er avhengig av potent androgen, 5α-dihydrotestosteron (DHT). Type II 5α-reduktase metabolizes testosteron til DHT i prostategland, lever og hud. DHT fører til androgene effekter ved binding til androgen reseptorer i cellnuclei av disse organer.

Finasterid er en konkurransedyktig og spesifikk hemmer av Type II 5α-reduktase som det sakte former astable enzym komplekse., Omsetning fra dette komplekset er svært langsom (t½ ~ 30 dager). Dette har beendemonstrated både in vitro og in vivo. Finasteride har ingen affinitet til androgen reseptor. I mennesket, the5a-redusert steroid metabolitter i blod og urin er redusert etter administrasjon av finasteride.

Pharmacodynamics

I mennesket, en enkel 5-mg dose av PROSCAR produserer en rask reduksjon i serum DHT konsentrasjon,med maksimal effekt observert 8 timer etter første dose. Undertrykkelse av DHT er maintainedthroughout 24-timers dosering intervall og med fortsatt behandling., Daglig dosering av PROSCAR at5 mg/dag, for opp til 4 år har vist seg å redusere serum DHT konsentrasjon av approximately70%. Median sirkulerende nivå av testosteron økt med ca 10-20%, men remainedwithin den fysiologiske området. I en separat studie på friske menn behandlet med finasteride 1 mg per dag(n=82) eller placebo (n=69), mener sirkulerende nivåer av testosteron og østradiol var økt byapproximately 15% i forhold til referansebanen, men disse holdt seg innenfor de fysiologiske området.,

hos pasienter som får PROSCAR 5 mg/dag, en økning på ca 10% ble observert i luteinizinghormone (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH), men nivåene holdt seg innenfor normalområdet. Inhealthy frivillige, behandling med PROSCAR ikke endre responsen av LH og FSH togonadotropin-releasing hormon som indikerer at hypothalamus-hypofyse-testicular aksen var notaffected.

hos pasienter med BPH, PROSCAR har ingen innvirkning på sirkulerende nivåer av kortisol, prolaktin, thyroidstimulatinghormone, eller thyroxine., Ingen klinisk meningsfull effekt ble observert på plasma lipidprofile (dvs., total kolesterol, lav tetthet lipoproteiner, high density lipoproteiner og triglyserider) orbone i lumbalregionen.

Voksne menn med genetisk arvelig Type II 5α-reduktase-mangel har også redusert nivå ofDHT. Bortsett fra forbundet urogenitale misdannelser tilstede ved fødselen, ingen andre kliniske abnormalitiesrelated til Type II 5α-reduktase-mangel har blitt observert i disse individene. Disse individualshave en liten prostata gjennom hele livet og ikke utvikle BPH.,

hos pasienter med BPH behandles med finasterid (1-100 mg/dag) for 7-10 dager før prostatektomi, anapproximate 80% lavere DHT innholdet ble målt i prostatavev fjernet ved kirurgi, comparedto placebo, testosteron vev konsentrasjon ble økt opp til 10 ganger over forbehandling nivåer,i forhold til placebo. Intraprostatic innhold av PSA ble også redusert.

I friske mannlige frivillige behandlet med PROSCAR for 14 dager, seponering av behandlingen resulterte i areturn av DHT nivåer for å forbehandling nivåer i ca 2 uker., Hos pasienter behandlet for threemonths -, prostata-volumet, som er redusert med ca 20%, kom tilbake for å lukke til baseline valueafter ca tre måneder etter seponering av behandlingen.

Farmakokinetikk

Absorpsjon

I en studie av 15 friske unge fag, gjennomsnittlig biotilgjengelighet av finasteride 5 mg tabletter var 63%(range 34-108%), basert på forholdet mellom arealet under kurven (AUU) i forhold til en intravenøs (IV)referanse dose. Maksimal finasteride plasma konsentrasjon i gjennomsnitt 37 ng/mL (utvalg, 27-49 ng/mL) andwas nådd 1-2 timer postdose., Biotilgjengelighet av finasteride var ikke påvirkes av mat.

Distribusjon

Mener steady-state volum av fordelingen var 76 liter (utvalg, 44-96 liter). Ca 90% ofcirculating finasteride er bundet til plasma proteiner. Det er en langsom akkumulering fase for finasterideafter flere dosering. Etter dosering med 5 mg/dag finasteride for 17 dager, plasmakonsentrasjon offinasteride var 47 og 54% høyere enn etter første dose hos menn 45-60 år (n=12) og≥70 år (n=12), henholdsvis. Mener gjennom konsentrasjoner etter 17 dager etter dosering var på 6,2 ng/mL(utvalg, 2.4-9.,8 ng/mL) og 8,1 ng/mL (utvalg, 1.8-19.7 ng/mL), henholdsvis i de to aldersgruppene.Selv om steady state var ikke kommet i denne studien, mener gjennom plasma konsentrasjon i en annen studyin pasienter med BPH (mean alder, 65 år) som mottar 5 mg/dag ble 9.4 ng/mL (utvalg, 7.1-13.3 ng/mL;n=22) etter over et år med dosering.

Finasteride har vist seg å krysse blod-hjerne barrieren, men ser ikke ut til å distributepreferentially å CSF.,

I 2 studier av friske forsøkspersoner (n=69) mottar PROSCAR 5 mg/dag for 6-24 uker, finasterideconcentrations i sæd varierte fra undetectable (<0.1 ng/mL) for å 10.54 ng/mL. I en tidligere studie usinga mindre sensitiv analyse, finasteride konsentrasjoner i sæden av 16 fag motta PROSCAR5 mg/dag varierte fra undetectable (<1.0 ng/mL) til 21 ng/mL., Dermed, basert på en 5-mL volum av ejakulere,mengden av finasteride i sæd ble anslått til å være 50 – 100 ganger mindre enn den dose av finasteride(5 µg) som hadde ingen effekt på sirkulerende DHT nivåer i menn .

Metabolisme

Finasteride er mye metaboliseres i lever, hovedsakelig via cytokrom P450 3A4 enzymesubfamily. To metabolitter, t-butyl side kjede monohydroxylated og monocarboxylic acidmetabolites, har blitt identifisert som besitter ikke mer enn 20% av 5α-reduktase hemmende activityof finasteride.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Rekkevidde

Barn

Finasteride farmakokinetikk er ikke undersøkt hos pasienter <18 år av alder.Finasteride er ikke indisert for bruk hos pediatriske pasienter .

Kjønn

Finasteride er ikke indisert for bruk hos kvinner .

Eldres

Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre. Selv om eliminering pris av finasteride isdecreased i eldre, disse funnene er ikke av klinisk betydning.,

Tabell 4: Gjennomsnittlig (SD) Noncompartmental Farmakokinetiske ParametersAfter Flere Doser på 5 mg/dag i Eldre Menn

Race

effekten av løp på finasteride farmakokinetikk har ikke blitt studert.

Nedsatt leverfunksjon

effekten av nedsatt leverfunksjon på finasteride farmakokinetikk har ikke blitt studert. Forsiktig shouldbe benyttes i administrasjonen av PROSCAR i pasienter med leverfunksjon, asfinasteride metaboliseres i utstrakt grad i leveren.,

Nedsatt Nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med kronisk renalimpairment, med kreatinin klaringer alt fra 9.0 55 mL/min, AUU, maksimal plasmaconcentration, half-life, og protein bindende etter en enkelt dose av 14C-finasteride var like valuesobtained i friske frivillige. Urinutskillelse av metabolitter ble redusert hos pasienter med renalimpairment. Denne nedgangen var assosiert med en økning i fekal utskillelse av metabolitter., Plasmaconcentrations av metabolitter var betydelig høyere hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (basert på a60% økning i total radioaktivitet AUU). Imidlertid, finasteride har vært godt tolerert i BPH patientswith normal nyrefunksjon motta opp til 80 mg/dag i 12 uker, hvor eksponering av disse pasientene tometabolites antagelig ville være mye større.,

Kliniske Studier

Monoterapi

PROSCAR 5 mg/dag ble først evaluert hos pasienter med symptomer på BPH og som følge av forstørret prostata bydigital rektal undersøkelse i to 1-årige, placebo-kontrollert, randomisert, dobbelt-blind studier og their5-års åpne utvidelser.

PROSCAR ble videre vurdert i PROSCAR Langsiktig Effekt og Sikkerhet Studie (PLESS), adouble-blind, randomisert, placebo-kontrollert, 4-år, multisenter-studie., 3040 pasienter mellom theages 45 og 78, med moderate til alvorlige symptomer ved BPH og en forstørret prostata ved digitalrectal undersøkelse, ble randomisert til studien (1524 å finasteride, 1516 til placebo) og 3016patients var evaluerbare for effektivitet. 1883 pasienter fullført 4-årig studie (1000 i finasteridegroup, 883 i placebogruppen).,

Effekt På Symptom Score

Symptomer ble kvantifisert ved hjelp av en poengsum lik den Amerikanske Urologiske Association SymptomScore, som evaluert både obstruktive symptomer (nedsatt størrelse og kraft produksjon, følelse ofincomplete blære tømming, forsinket eller avbrutt vannlating) og irriterende symptomer (nokturi,dagtid frekvens, trenger å anstrenge eller trykk flyten av urin) ved vurdering på en 0 til 5 på skalaen for seks symptomsand en 0 til 4 skala for ett symptom, for en total mulig resultat av 34.,

Pasienter i PLESS hadde moderate til alvorlige symptomer ved baseline (gjennomsnitt på ca 15 poeng på a0-34 punkts skala). Pasienter randomisert til PROSCAR som forble på terapi for 4 år hadde en gjennomsnittlig (±1 SD) reduksjon i symptom score på 3,3 (± 5.8) poeng sammenlignet med 1,3 (± 5.6) peker i placebogroup. (Se Figur 1).) En statistisk signifikant forbedring i symptom score var tydelig på 1 år inneliggende pasienter behandlet med PROSCAR vs placebo (-2.3 vs -1.6), og denne utviklingen fortsatte throughYear 4.,

Figur 1: Symptom Score i PLESS

Resultatene sett i tidligere studier var sammenlignbare med de som er sett i PLESS. Selv om en earlyimprovement i urin symptomer ble sett hos noen pasienter, en terapeutisk utprøving av minst 6 måneder wasgenerally nødvendig å vurdere om en gunstig svar i symptomlindring som hadde blitt oppnådd. Theimprovement i BPH symptomer ble sett i løpet av det første året og opprettholdt gjennom en additional5 år av åpne extension studier.,

Effekt På Akutt urinretensjon Og Behovet For Kirurgi

I PLESS, effekten ble også vurdert ved å evaluere behandlingen feil. Behandling svikt wasprospectively definert som BPH-relatert urologisk hendelser eller klinisk forverring, mangel på improvementand/eller behov for alternativ terapi. BPH-relatert urologisk hendelser ble definert som urologicalsurgical intervensjon og akutt urinretensjon krever kateterisering. Komplett event informationwas tilgjengelig for 92% av pasientene. Følgende tabell (Tabell 5) oppsummerer resultatene.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=»390a6e985d»> Figur 2: prosentandel Pasienter etter å Ha Kirurgi for BPH, Inkludert TURP Figur 3: Prosent av Pasientene Utvikler Akutt urinretensjon (Spontan og Påskyndet) Effekt På Maksimal Urin Flow Rate I den pasienter i PLESS som forble på terapi for varigheten av studien og hadde evaluerbare urinaryflow data, PROSCAR økt maksimal urin flow rate av 1.,9 mL/sek sammenlignet med 0,2 mL/sek i placebo-gruppen. Det var en klar forskjell mellom behandlingsgruppene i maksimal urin flow rate i favør ofPROSCAR av måneden 4 (vs 1.0 0.3 mL/sek) som ble opprettholdt gjennom hele studiet. I tidligere versjoner 1-årige studier, økning i maksimal urin flow rate var sammenlignbar å PLESS og var maintainedthrough det første året og hele en ekstra 5 år av åpne extension studier. Effekt På Prostata Volum I PLESS, prostata volum ble vurdert årlig ved magnetisk resonans imaging (MR) i et delsett ofpatients., Hos pasienter behandlet med PROSCAR som forble på terapi -, prostata-volum var reducedcompared med både grunnlinjen og placebo i hele det 4-årige studiet. PROSCAR redusert prostatevolume ved 17.9% (fra 55.9 cc ved baseline til 45.8 cert på 4 år) sammenlignet med en økning på 14,1%(på 51,3 fra cc til 58.5 cc) i placebogruppen (p<0.001). (Se Figur 4.) Resultatene sett i tidligere studier var sammenlignbare med de som er sett i PLESS. Mener prostata volum atbaseline varierte mellom 40-50 cc., Reduksjonen i prostata volumet ble sett i løpet av det første året andmaintained gjennom ytterligere fem år av åpne extension studier., Figur 4 : Prostata Volum i PLESS Prostata Volum Som En Prediktor Av Terapeutisk Respons En meta-analyse som kombinerer 1-års data fra syv dobbelt-blind, placebo-kontrollerte studier av similardesign, inkludert 4491 pasienter med symptomatisk BPH, viste at hos pasienter behandlet withPROSCAR, omfanget av symptom respons og graden av forbedring i maksimalt urin flowrate var større hos pasienter med forstørret prostata ved baseline., Kombinasjon Med Alfa-Blokker Terapi Den Medisinske Behandling av Prostatic Symptomer (MTOPS) Rettssaken var en dobbel-blind, randomisert, placebocontrolled,multisenter, 4 – til 6-års studie (gjennomsnittlig 5 år) i 3047 menn med symptomatisk BPH, whowere randomisert til å motta PROSCAR 5 mg/dag (n=768), doxazosin 4 eller 8 mg/dag (n=756), thecombination av PROSCAR 5 mg/dag og doxazosin 4 eller 8 mg/dag (n=786), eller placebo (n=737). Allparticipants gjennomgikk ukentlig titrering av doxazosin (eller placebo) fra 1 til 2 til 4 til 8 mg/dag., Onlythose som tolereres 4 eller 8 mg dose nivå ble holdt på doxazosin (eller placebo) i undersøkelsen. Theparticipant»s siste tolerert dose (4 mg og 8 mg) ble administrert begynnelsen på slutten-Uke 4. Thefinal doxazosin dose ble gitt én gang per dag, ved sengetid. Den primære endepunktet var et sammensatt mål av de første forekomst av noen av de følgende fiveoutcomes: a ≥4 punkt bekreftet økning fra baseline i symptom score, akutt urinretensjon, BPHrelatedrenal nyrefunksjon (kreatinin stige), tilbakevendende urinveisinfeksjoner eller urosepsis, orincontinence., Sammenlignet med placebo, behandling med PROSCAR, doxazosin, eller en kombinasjon therapyresulted i en reduksjon i risikoen for å oppleve ett av disse fem utfall hendelser med 34% (p=0.002),39% (p<0.001), og 67% (p<0.001), henholdsvis. Kombinasjonsbehandling resulterte i en significantreduction i risikoen for den primære endepunktet i forhold til behandling med PROSCAR alene (49%;p≤0.001) eller doxazosin alene (46%; p≤0.001). (Se Tabell 6.,) Tabell 6: antall og Prosent Insidens av Primære Utfall Hendelser ved Behandlingen Gruppen inMTOPS De fleste av hendelsene (274 ut av 351; 78%) ble bekreftet ≥4 poeng økning i symptom score,referert til som symptom score progresjon. Risiko for symptom score progresjon ble redusert by30% (p=0.016), 46% (p<0.001), og 64% (p<0.001) hos pasienter behandlet med PROSCAR, doxazosin, eller i kombinasjon, henholdsvis, sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (se Figur 5)., Combinationtherapy betydelig redusert risiko for symptom score progresjon i forhold til effekten ofPROSCAR alene (p<0.001) og i forhold til doxazosin alene (p=0.037). Figur 5: Kumulativ Insidens av en 4-Punkts Økning i AUA Symptom Score ved Behandlingen Gruppen Behandling med PROSCAR, doxazosin eller kombinasjon av PROSCAR med doxazosin, redusert mener symptom score fra baseline på 4 år., Tabell 7 gir gjennomsnittlig endring fra baseline for AUA symptom score behandling av gruppe for pasienter som forble på terapi for fire år. Tabell 7: Endring Fra Baseline i AUA Symptom Score Behandling av Konsernet ved Årets 4in MTOPS resultatene av MTOPS er konsistent med funnene i 4 år, placebo-kontrollert studie PLESS i at behandling med PROSCAR reduserer risikoen for akutt urin retentionand behovet for BPH-relatert kirurgi., I MTOPS, risikoen for å utvikle akutt urinretensjon wasreduced 67% hos pasienter behandlet med PROSCAR sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (0.8% forPROSCAR og 2,4% for placebo). Også risikoen for å kreve BPH-relatert invasiv terapi wasreduced med 64% hos pasienter behandlet med PROSCAR sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (2.0% forPROSCAR og 5,4% for placebo)., Oppsummering Av Kliniske Studier data fra disse studiene, som viser forbedring i BPH-relaterte symptomer, reduksjon i treatmentfailure (BPH-relatert urologisk hendelser), økt maksimal urin flow priser og synkende prostatevolume, tyder på at PROSCAR arrestasjoner sykdommen prosessen av BPH i menn med en forstørret prostata.

---