Ranexa (Norsk)
KLINISK FARMAKOLOGI
virkningsmekanisme
mekanismen for handling av ranolazine er antianginal virkninger har ikke blitt fastslått. Ranolazine har anti-iskemisk og antianginal virkninger som ikke er avhengig av reduksjoner i hjertefrekvensen eller blodtrykk. Det påvirker ikke prisen-press-produktet, som er et mål på myocardial arbeid, på optimal trening. Ranolazine på terapeutiske nivåer kan hemme ved slutten av natrium gjeldende (INa)., Men forholdet av denne hemming til angina symptomer er usikkert.
QT-forlengelse effekten av ranolazine på overflaten elektrokardiogram er resultatet av hemming av IKr, som forlenger ventrikulære handling potensial.
Pharmacodynamics
Hemodynamisk Effekter
Pasienter med kronisk angina behandlet med RANEXA i kontrollerte kliniske studier hadde minimale endringer i gjennomsnittlig hjertefrekvens (<2 bpm) og systolisk blodtrykk (<3 mm Hg)., Tilsvarende resultater ble observert i undergrupper av pasienter med CHF NYHA Klasse i eller II, diabetes, eller reaktiv luftveiene sykdom, og hos eldre pasienter.
Electrocardiographic Effekter
Dose og plasma konsentrasjon-relatert økning i QTc-intervallet , reduksjoner i T bølge amplitude, og, i noen tilfeller, hakket T bølger, har vært observert hos pasienter behandlet med RANEXA. Disse effektene antas å være forårsaket av ranolazine og ikke av dets metabolitter. Forholdet mellom endringen i QTc og ranolazine plasmakonsentrasjon er lineær, med en helling på ca 2.,6 ms/1000 ng/mL, gjennom eksponeringer tilsvarende doser flere ganger høyere enn den maksimale anbefalte dose på 1000 mg to ganger daglig. Den variabel blod nivå oppnådd etter en gitt dose av ranolazine gir et bredt spekter av virkninger på QTc. På Tmax følgende gjenta doseringen ved 1000 mg to ganger daglig, gjennomsnittlig endring i QTc er ca 6 ms, men i 5% av befolkningen med høyest plasmakonsentrasjon, den forlengelse av QTc er minst 15 msek. I cirrhotiske pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon, forholdet mellom plasmakonsentrasjon av ranolazine og QTc er mye brattere .,
Alder, vekt, kjønn, rase, hjerterytme, hjertesvikt, diabetes og nedsatt nyrefunksjon ikke endre skråningen av QTc-konsentrasjon forhold av ranolazine.
Ingen proarrhythmic effekter ble observert på 7-dagers Holter innspillinger i 3162 akutt koronar syndrom pasienter behandlet med RANEXA. Det var en betydelig lavere forekomst av arytmier (ventrikulær takykardi, bradykardi, supraventrikulær takykardi, og nye atrieflimmer) hos pasienter behandlet med RANEXA (80%) versus placebo (87%), inkludert ventrikkeltakykardi ≥3 beats (52% mot 61%)., Men denne forskjellen i arytmier ikke føre til en reduksjon i dødelighet, en reduksjon i arytmi sykehusinnleggelse, eller en reduksjon i arytmi symptomer.
Farmakokinetikk
Ranolazine er mye metaboliseres i tarmen og leveren og dets absorpsjon er svært variabel. For eksempel, i en dose på 1000 mg to ganger daglig, gjennomsnittlig steady state Cmax var 2600 ng/mL med 95% konfidens grensene for 400 og 6100 ng/mL. Den farmakokinetikk av (+) R-og (-) S-enantiomers av ranolazine er lik hos friske frivillige. Den tilsynelatende terminal halveringstid av ranolazine er 7 timer., Steady state er vanligvis oppnås innen 3 dager med to ganger daglig dosering med RANEXA. Ved steady state over den dose rekkevidde på 500 til 1000 mg to ganger daglig, Cmax og AUC0-τ øke litt mer enn proporsjonalt til dose, 2.2 og 2.4-brett, henholdsvis. Med to ganger daglig dosering, trau:topp forhold i ranolazine plasma konsentrasjon er 0.3 til 0.6. Den farmakokinetikk ranolazine er upåvirket av alder, kjønn, eller mat.
Absorpsjon Og Distribusjon
Etter oral administrasjon av RANEXA, peak plasmakonsentrasjon av ranolazine er nådd mellom 2 og 5 timer., Etter oral administrasjon av 14C-ranolazine som en løsning, 73% av dosen er systemisk tilgjengelig som ranolazine eller metabolitter. Biotilgjengeligheten av ranolazine fra RANEXA tabletter i forhold til at det fra en løsning av ranolazine er 76%. Fordi ranolazine er et substrat for P-gp, hemmere av P-gp kan øke opptaket av ranolazine.
Mat (høy-fett frokost) har ingen viktig effekt på Cmax og AUU av ranolazine. Derfor, RANEXA kan tas uten hensyn til mat. Over konsentrasjonen utvalg av 0.,25 til 10 µg/mL, ranolazine er ca 62% bundet til humant plasma proteiner.
Metabolisme Og Utskillelse
Ranolazine metaboliseres hovedsakelig av CYP3A og til en mindre grad av CYP2D6. Etter en enkelt oral dose av ranolazine løsning, ca 75% av dosen utskilles i urinen og 25% i feces. Ranolazine metaboliseres raskt og mye i leveren og tarmen; mindre enn 5% utskilles uforandret i urin og avføring. Den farmakologiske aktiviteten av metabolittene har ikke vært godt karakterisert., Etter dosering til steady state med 500 mg til 1500 mg to ganger daglig, de fire mest tallrike metabolitter i plasma har AUU verdier som strekker seg fra ca 5 til 33% av ranolazine, og vise tydelig halveringstider alt fra 6 til 22 timer.
Bedøve Vekselsvirkningene
Effekt Av Andre Legemidler På Ranolazine
In vitro-data indikerer at ranolazine er et substrat av CYP3A og, til en viss grad av CYP2D6. Ranolazine er også et substrat for P-glykoprotein.,
Sterk CYP3A-Hemmere
Plasma nivåer av ranolazine med RANEXA 1000 mg to ganger daglig er økt med 220% når co-gis med ketokonazol 200 mg to ganger daglig .
Moderat CYP3A-Hemmere
Plasma nivåer av ranolazine med RANEXA 1000 mg to ganger daglig er økt med 50 til 130% av diltiazem 180 til 360 mg, resp. Plasma nivåer av ranolazine med RANEXA 750 mg to ganger daglig er økt med 100% av verapamil 120 mg tre ganger daglig .,
Svak CYP3A-Hemmere
Den svake CYP3A-hemmere simvastatin (20 mg en gang daglig) og cimetidin (400 mg tre ganger daglig) ikke øke eksponeringen til ranolazine i friske frivillige.
CYP3A Indusere
Rifampicin 600 mg en gang daglig reduserer plasmakonsentrasjon av ranolazine (1000 mg to ganger daglig) med ca 95% .
CYP2D6-Hemmere
Paroxetine 20 mg en gang daglig økt ranolazine konsentrasjoner av 20% hos friske frivillige motta RANEXA 1000 mg to ganger daglig. Ingen dosejustering av RANEXA er nødvendig hos pasienter behandlet med CYP2D6-hemmere.,
Digoxin
plasmakonsentrasjon av ranolazine er ikke vesentlig endret ved samtidig bruk av digoksin på 0.125 mg en gang daglig.
Effekten Av Ranolazine På Andre Rusmidler
In vitro ranolazine og dens O-demethylated metabolitten er svake hemmere av CYP3A og moderate hemmere av CYP2D6 og P-gp. In vitro ranolazine er en hemmer av OCT2.
CYP3A Underlag
en plasma-nivåer av simvastatin, en CYP3A substrat, og dens aktive metabolitt er økt med 100% i friske frivillige mottar 80 mg én gang daglig, og RANEXA 1000 mg to ganger daglig ., Mener eksponering av atorvastatin (80 mg daglig) er økt med 40% etter samtidig administrering med RANEXA (1000 mg to ganger daglig) i friske frivillige. Imidlertid, i en gjenstand, kan eksponering for atorvastatin og metabolitter ble økt med ~400% i nærvær av RANEXA.
Diltiazem
farmakokinetikk diltiazem er ikke påvirket av ranolazine i friske frivillige motta diltiazem 60 mg tre ganger daglig og RANEXA 1000 mg to ganger daglig.,
P-gp-Substrater
Ranolazine øker digoxin konsentrasjoner av 50% hos friske frivillige motta RANEXA 1000 mg to ganger daglig og digoxin 0.125 mg en gang daglig .
CYP2D6 Underlag
RANEXA 750 mg to ganger daglig, øker plasma konsentrasjon av en enkelt dose av umiddelbar løslatelse metoprolol (100 mg), en CYP2D6 substrat, med 80% i omfattende CYP2D6 metabolizers med ikke behov for dosejustering av metoprolol. I omfattende metabolizers av dekstrometorfan, et substrat av CYP2D6, ranolazine delvis hemmer dannelsen av de viktigste metabolitten dextrorphan.,
OCT2 Underlag
I personer med type 2 diabetes mellitus, eksponering for metformin er økt med 40% og 80% etter administrering av ranolazine 500 mg to ganger daglig og 1000 mg to ganger daglig, henholdsvis. Hvis co-gis med RANEXA 1000 mg to ganger daglig, er ikke større enn metformin doser av 1700 mg/dag .,
Kliniske Studier
Kronisk Stabil Angina
CARISA (Kombinasjon Vurdering av Ranolazine I Stabil Angina) var en studie i 823 kronisk angina pasienter randomisert til å motta 12 ukers behandling med to ganger daglig RANEXA 750 mg og 1000 mg, eller placebo, som også fortsetter på daglige doser av atenolol 50 mg amlodipin 5 mg, eller diltiazem CD-180 mg. Sublingual nitrater ble brukt i denne studien som trengs.
I dette forsøket, er statistisk signifikante (p <0.,05) øker i modifisert Bruce tredemølle trening varighet og tid til å angina ble observert for hver RANEXA dose versus placebo, både gjennom (12 timer etter dosering) og topp (4 timer etter dosering) plasma nivåer, med minimal innvirkning på blodtrykk og hjertefrekvens. Endringene versus placebo i øvelsen parametre er presentert i Tabell 1. Øvelse tredemølle resultatene viste ingen økning i effekt på trening på 1000 mg dose i forhold til 750 mg dose.,=»2f28b0ce3c»>1000 mg
b, p-verdi ≤0.005
effektene av RANEXA på angina frekvens og nitroglyserin bruk er vist i Tabell 2.
Tabell 2 Angina Frekvens og Nitroglyserin Bruk (CARISA)
Toleranse for RANEXA ikke utvikle etter 12 ukers behandling. Rebound øker i angina, målt ved trening varighet, har ikke blitt observert etter brå seponering av RANEXA.
RANEXA har blitt evaluert hos pasienter med kronisk angina som var symptomatisk til tross for behandling med maksimal dose av et antianginal agent., I ERICA (Effekten av Ranolazine I Kronisk Angina) prøving, 565 pasienter ble randomisert til å motta en første dose av RANEXA 500 mg to ganger daglig eller placebo for 1 uke, etterfulgt av 6 ukers behandling med RANEXA 1000 mg to ganger daglig eller placebo, i tillegg til samtidig behandling med amlodipine 10 mg en gang daglig. I tillegg, 45% av studiepopulasjonen, som også fikk langtidsvirkende nitrater. Sublingual nitrater ble brukt som trengs for å behandle angina episoder. Resultatene er vist i Tabell 3. En statistisk signifikant nedgang i angina angrep frekvens (p=0.028) og nitroglyserin bruk (s=0.,014) ble observert med RANEXA i forhold til placebo. Disse behandling virkninger dukket opp konsekvent på tvers av alder og bruk av langtidsvirkende nitrater.
Tabell 3 Angina Frekvens og Nitroglyserin Bruk (ERICA)
Kjønn
Effekter på angina frekvens og utøve toleranse var betydelig mindre i kvinner enn i menn. I CARISA, forbedring i Utvise Toleranse Test (ETT) hos kvinner var om lag 33% av menn på 1000 mg to ganger daglig dose nivå. I ERICA, hvor det primære endepunktet var angina angrep frekvens, gjennomsnittlig reduksjon i ukentlige angina angrep var 0.,3 for kvinner og 1.3 for menn.
Race
Det var ikke nok antall ikke-Kaukasisk pasienter for å tillate for analyser av effekt eller sikkerhet ved å rasistiske undergruppe.
Mangel Av Nytte I Akutt Koronar Syndrom
I en stor (n=6560) placebo-kontrollert studie (MERLIN-TIMI 36) hos pasienter med akutt koronar syndrom, det var ingen nytte vist på utfallet tiltak., Men studien er noe betryggende med hensyn proarrhythmic risiko, som ventrikulære arytmier var mindre vanlig på ranolazine , og det var ingen forskjell mellom RANEXA og placebo i risiko for alle-gi dødelighet (relativ risiko ranolazine:placebo 0.99 med en øvre 95% konfidens grense på 1.22).