An Update on Current Treatment Strategies and Emerging Agents for the Management of schizofrenia
schizofrenia jest przewlekłym zaburzeniem Neuropsychiatrycznym dotykającym około 3,5 miliona osób w Stanach Zjednoczonych.,1 charakteryzuje się kombinacją pozytywnych objawów (np. halucynacje, urojenia, zdezorganizowane myśli lub mowy i dziwaczne zachowania), objawy negatywne (brak motywacji, napęd, przyjemność, interakcje społeczne), zaburzenia poznawcze (wpływające na uwagę, pamięć, funkcjonowanie wykonawcze, interakcje społeczne) i zaburzenia motoryczne, które mogą prowadzić do upośledzenia Funkcjonalnego i słaba jakość życia związana ze zdrowiem (QOL).,2
obecnie nie ma lekarstwa na schizofrenię, a wytyczne dotyczące leczenia zalecają podejście połączone ze środkami farmakologicznymi i interwencjami psychologicznymi w przypadku psychozy pierwszego epizodu, zaostrzeń i zapobiegania nawrotom psychozy.3 wiele leków jest obecnie dostępnych w leczeniu schizofrenii; jednak wiele z nich nie spełnia swoich celów terapeutycznych, ponieważ przestrzeganie, zaburzenia funkcji poznawczych, objawy negatywne, pozostałe objawy pozytywne i działania niepożądane (AEs) pozostają wyzwaniem dla wielu pacjentów.,2
obecnie dostępne leki przeciwpsychotyczne, które są uważane za działające głównie poprzez modulację dopaminy, w dużej mierze zwalczają objawy pozytywne.4 w rezultacie wielu pacjentów pozostaje z resztkowymi objawami negatywnymi i poznawczymi.4 aby zaradzić tym brakom w terapii, nowe badania w połączeniu ze zwiększonym zrozumieniem etiologii i patofizjologii schizofrenii prowadzą do rozwoju nowych czynników mających na celu poprawę leczenia schizofrenii., Celem tego przeglądu jest omówienie wytycznych leczenia schizofrenii i podsumowanie obecnych strategii leczenia i nowych czynników w leczeniu schizofrenii.
wytyczne leczenia schizofrenii
ostatnio opublikowane wytyczne leczenia schizofrenii Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (APA) zostały opublikowane w 2004 r. 3 wytyczne te zalecają indywidualizację wyboru farmakoterapii w oparciu o cechy i preferencje pacjenta., Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji (SGAs) są zalecane jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu ostrych objawów schizofrenii (chociaż leki przeciwpsychotyczne pierwszej generacji mogą być odpowiednie dla niektórych pacjentów).3 w 2009 r. apa opublikowała wytyczne dla praktyków, w których podkreślono kluczowe badania kliniczne, które zostały opublikowane w latach 2002-2009. 6-11 ostatnio, w maju 2019 r. APA opublikowała projekt zaktualizowanych wytycznych dotyczących leczenia schizofrenii u dorosłych.,Zaktualizowane proponowane wytyczne wskazują, że leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu schizofrenii są tylko jednym z elementów ogólnego paradygmatu leczenia. Ponadto, podejmowanie decyzji dotyczących wyboru leczenia powinno obejmować pacjenta w miarę możliwości. Opracowanie sojuszu terapeutycznego jest ważne dla ogólnego sukcesu planu leczenia, w szczególności w celu rozwiązania niepokojących objawów schizofrenii i niepożądanych AEs z farmakoterapii., Ponieważ pacjenci ze schizofrenią często mają zaburzenia uwagi i funkcji poznawczych podczas zaostrzeń, ważne jest, aby pracownicy służby zdrowia wielokrotnie powracali do docelowych objawów i niepożądanych reakcji niepożądanych związanych z leczeniem farmakologicznym, aby dostosować leczenie w czasie.12 oczekuje się, że ostateczna wersja zaktualizowanych wytycznych zostanie opublikowana latem 2020 r.
celem terapii w ostrym leczeniu schizofrenii jest zmniejszenie ostrych objawów i powrót pacjenta do wyjściowego poziomu funkcjonowania.,Po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego celem jest zapobieganie nawrotom objawów, optymalizacja funkcjonowania i poprawa QOL. Ze względu na niejednorodność projektów badań klinicznych i brak bezpośrednich porównań, projekt wytycznych nie oferuje listy opartej na dowodach ani algorytmicznego podejścia do selekcji leków przeciwpsychotycznych., Projekt wytycznych uznaje, że mogą istnieć klinicznie znaczące różnice w odpowiedzi i tolerancji pomiędzy różnymi lekami przeciwpsychotycznymi; jednak nie ma ostatecznych dowodów na konsekwentną wyższą skuteczność, z wyjątkiem klozapiny w leczeniu schizofrenii opornej na leczenie.12
dlatego lek przeciwpsychotyczny jest zwykle wybierany na podstawie preferencji pacjenta, odpowiedzi na wcześniejsze leczenie, tolerancji, profilu działania niepożądanego, obecności współistniejących stanów, interakcji lek—lek, farmakokinetyki leku oraz dostępności i dostępu do leku., APA zaleca SGAs jako leczenie pierwszego rzutu schizofrenii, z wyłączeniem klozapiny ze względu na jej profil AE.12 SG są preferowane od FGAs, ponieważ są one rzadziej związane z pozapiramidal side effects (EPS), chociaż SG są częściej związane z AEs metabolicznych (np, przyrost masy ciała, hiperlipidemia, i cukrzyca).Leczenie skojarzone lub leczenie klozapiną jest zarezerwowane dla pacjentów, u których występuje częściowa lub słaba odpowiedź na standardowe leczenie SGAs.,
odpowiedź na leczenie farmakologiczne jest bardzo zróżnicowana u pacjentów ze schizofrenią, u wielu z nich odpowiedź jest słaba lub częściowa. U około 10% do 30% osób ze schizofrenią korzyści z leczenia przeciwpsychotycznego są ograniczone.Ponadto, niektóre badania wykazały, że 30% osób ze schizofrenią doświadcza poprawy, ale nadal mają pewne uporczywe objawy psychotyczne lub szczątkowe, które wpływają na ich funkcjonowanie i QOL.Ponadto ostre leczenie schizofrenii komplikuje opóźnienie między rozpoczęciem leczenia a odpowiedzią terapeutyczną., Początkowa odpowiedź może trwać od 2 do 4 tygodni, a pełny efekt terapeutyczny może trwać do 6 miesięcy lub dłużej.12
farmakologiczne leczenie schizofrenii
szybkie, skuteczne leczenie farmakologiczne u osób ze schizofrenią w ciągu pierwszych 5 lat po ich początkowym epizodzie ma kluczowe znaczenie ze względu na zmiany patofizjologiczne zachodzące w mózgu w tym czasie.3 ostre leczenie schizofrenii koncentruje się na zmniejszeniu objawów psychotycznych przy jednoczesnym zminimalizowaniu AEs.,13 po ustabilizowaniu się pacjenta kontynuowana jest terapia podtrzymująca, aby zapobiec nawrotom, zwiększyć socjalizację i poprawić samoopiekę i nastrój.Częstość występowania nawrotów w schizofrenii jest znacznie większa u osób, które nie otrzymują leczenia podtrzymującego, w porównaniu z osobami, które tak robią(odpowiednio 60% -80% wobec 18% -32%).3,15,16
podczas stosowania leków pierwszego rzutu, SG mają zwiększone ryzyko metabolicznych AEs, przy czym niektóre niosą większe potencjalne ryzyko niż inne, i należy to wziąć pod uwagę przy wyborze terapii leczenia schizofrenii.,13 FGAs skutecznie redukują pozytywne objawy, takie jak halucynacje, brak współpracy, wrogość i paranoiczne myśli, a także sprzyjają poprawie dezorganizacji myśli i tępego afektu.3 stosowanie tych środków jest skomplikowane z powodu nasilenia EPS, co zazwyczaj wyklucza ich stosowanie jako środków pierwszego rzutu.Ponadto klozapina wykazała skuteczność jako opcja drugiego rzutu u pacjentów ze słabą lub częściową odpowiedzią na inne leki.,Klozapina wyróżnia się większą skutecznością w leczeniu objawów pozytywnych u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie oraz względnym brakiem EPS.Stosowanie klozapiny jest wykluczone przez kilka rzadkich, ale poważnych i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych, które wymagają ścisłego monitorowania. Należą do nich ciężka neutropenia lub agranulocytoza oraz powikłania kardiologiczne, takie jak zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia.,
leki przeciwpsychotyczne pierwszej i drugiej generacji przegląd
we wczesnym okresie leczenia lekami przeciwpsychotycznymi częste działania niepożądane obejmują uspokojenie, zmiany ortostatyczne ciśnienia krwi i działania przeciwcholinergiczne, takie jak suchość w jamie ustnej, zaparcia i trudności w oddawaniu moczu.Wydłużenie odstępu QTc może również stanowić zagrożenie ze względu na możliwość wystąpienia zagrażających życiu torsades de pointes.12
ostry EPS
akatyzja jest najczęściej występującym EPS u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi.,13 przedstawia się jako niespokojne ruchy, a pacjenci mogą opisać poczucie wewnętrznego niepokoju. Parkinsonizm wywołany lekami może również być doświadczany przez pacjentów i może objawiać się drżeniem, sztywnością, upośledzeniem chodu i opóźnieniem psychomotorycznym. Podobnie, dystonia wywołana przez lek objawia się mimowolnymi skurczami mięśni, które powodują wyprostowane pozycje części ciała, takich jak szyja, szczęka lub ramiona.Aby złagodzić ostre EPS, pracownicy służby zdrowia mogą zmniejszyć dawkę leków przeciwpsychotycznych lub przestawić się na alternatywny lek o mniejszej liczbie EPS., Leki antycholinergiczne (np. benztropina) można dodać do obecnego schematu w celu rozwiązania ostrej dystonii lub pseudoparkinsonizmu; jednak mogą one powodować dodatkowe AEs, takie jak suchość w ustach, niewyraźne widzenie i zaparcia.W leczeniu akatyzji mogą być przepisywane benzodiazepiny lub leki blokujące receptory β-adrenergiczne, takie jak propranolol.12,13
późne dyskinezy (TD)
TD jest definiowana przez nieprawidłowe ruchy, które pojawiają się po miesiącach lub latach leczenia lekami przeciwpsychotycznymi.,18 ruchy są zwykle powolne i atetoidalne lub szybkie szarpnięcia choreograficzne; oba rodzaje ruchów zwykle przejawiają się w ustach, twarzy, szczęce, języku, dłoniach lub stopach.Strategia leczenia TD polega na zmniejszeniu dawki leku przeciwpsychotycznego lub zmianie NA kwetiapinę lub klozapinę, co wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia objawów TD niż inne leki przeciwpsychotyczne.Dodatkowo, inhibitory pęcherzykowego transportera monoaminowego 2 mogą być stosowane w leczeniu objawów TD.,Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN)
ZZN jest rzadkim, ale potencjalnie zagrażającym życiu działaniem niepożądanym, występującym zazwyczaj w ciągu pierwszego miesiąca leczenia przeciwpsychotycznego. Charakteryzuje się klasyczną triadą sztywności, hipertermii i labilności współczulnego układu nerwowego, w tym nadciśnienia i tachykardii.U pacjentów z ZZN należy natychmiast przerwać stosowanie leków przeciwpsychotycznych i rozpocząć leczenie podtrzymujące w celu utrzymania nawodnienia i opanowania objawów układu autonomicznego.,Metaboliczne AEs
metaboliczne AEs leków przeciwpsychotycznych obejmują zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia lipidów i insulinooporność, które zwiększają ryzyko cukrzycy i chorób układu krążenia.12,13 zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała, stężenia glukozy i lipidów u pacjentów ze schizofrenią.13,20 niektóre leki przeciwpsychotyczne niosą ze sobą większe ryzyko niż inne, a przejście na leki o niższym ryzyku metabolicznym może być pomocne, jeśli pacjent doświadcza AES metabolicznego., Jeśli zmiana leku przeciwpsychotycznego nie jest możliwa, a interwencje w stylu życia nie są skuteczne, dodanie metforminy do leków pacjenta może być pomocne w zmniejszaniu efektów metabolicznych, ale ograniczone dane potwierdzają jego skuteczność w tym wskazaniu poza etykietą.13,21
hiperprolaktynemia
stężenie prolaktyny może również zostać podwyższone w wyniku leczenia lekami przeciwpsychotycznymi. Zwiększona prolaktyna może powodować mlekotok i zaburzenia miesiączkowania u kobiet oraz dysfunkcje seksualne i ginekomastia u mężczyzn, co może przyczynić się do nonadherencji leków.,Długotrwałe skutki hiperprolaktynemii mogą obejmować zwiększone ryzyko osteoporozy i raka piersi lub endometrium.Zmiana na lek o niższym ryzyku hiperprolaktynemii może być wskazana, jeśli u pacjentów występuje zwiększenie stężenia prolaktyny.22
nowe strategie leczenia i nowe leki na schizofrenię
Około 30% osób ze schizofrenią uważa się za opornych na obecnie dostępne terapie farmakologiczne., Ponadto, 80% do 90% osób doświadczy nawrotu w pewnym momencie w trakcie choroby, często związane z nonadherence do leczenia podtrzymującego.Analiza badań rynkowych wykazała kilka luk w terapii farmakologicznej schizofrenii, w tym zapotrzebowanie na leki poprawiające funkcje poznawcze, zdolne do leczenia objawów negatywnych, poprawiające schizofrenię oporną na leczenie, poprawiające profile działań niepożądanych i poprawiające przestrzeganie zaleceń.,23 nowatorskie terapie, które próbują wypełnić te luki w leczeniu zostały niedawno zatwierdzone lub są obecnie badane i zostaną omówione bardziej szczegółowo tutaj.
nowy preparat zatwierdzony: Asenapina system transdermalny
Asenapina system transdermalny jest jedynym lekiem transdermalnym zatwierdzonym do leczenia schizofrenii, który uzyskał zatwierdzenie w październiku 2019 r. 24 na podstawie danych dotyczących skuteczności z badań podjęzykowych asenapiny oraz 6-tygodniowego randomizowanego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania z udziałem 616 osób dorosłych ze schizofrenią.,24,25 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej asenapinę w dawce 3,8 mg/24 godziny, 7,6 mg / 24 godziny lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana całkowitego wyniku w skali PANSS z punktu wyjściowego do tygodnia 6. Obie dawki asenapiny przezskórnej były statystycznie lepsze od placebo w pierwotnym punkcie końcowym, ze średnią zmianą najmniejszych kwadratów wynoszącą -22, 1 dla asenapiny 3, 8 mg/24 godziny i -20, 4 dla asenapiny 7, 6 mg/24 godziny w porównaniu z około 15, 5 dla placebo (p <.01 dla obu). Zmiany w kluczowym wtórnym punkcie końcowym, CGI-S, były również istotne statystycznie dla obu dawek.,25,26 najczęściej obserwowanymi AEs były EPS, reakcje w miejscu podania i przyrost masy ciała.
systemy podawania przezskórnego mogą mieć korzyści w porównaniu z innymi preparatami, takie jak zdolność do wizualnego potwierdzenia przestrzegania leków i ewentualna lepsza tolerancja. W szczególności, poprzez zastosowanie systemu transdermalnego można uniknąć działań niepożądanych, takich jak hipoestezja i zaburzenia smaku związane z podjęzykową asenapiną.Data Wydania tego produktu nie została jeszcze potwierdzona.,
nowy środek zatwierdzony: tosylan Lumateperonu (ITI-007)
Lumateperon jest selektywnym antagonistą receptora serotoniny (5-HT) 5-HT2A, który otrzymał zatwierdzenie w grudniu 2019 r.w leczeniu schizofrenii u dorosłych. Badano go w ostrej lub szczątkowej schizofrenii, depresji dwubiegunowej i innych stanach neurologicznych i psychiatrycznych.,4 Lumateperon ma unikalny mechanizm działania, który celuje w 3 szlaki neuroprzekaźników poprzez modulację receptorów dopaminowych D1 i D2 oraz podjednostki receptora glutaminianu (NMDA) epsilon-2, znanego również jako receptor N-metylu d-asparaginianu podtypu 2B (GLuN2B), za pośrednictwem dalszych receptorów dopaminowych D1 i prądów AMPA za pośrednictwem szlaku białka mTOR.4,27,28
Lumateperon badano w dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy 3 u osób z zaostrzeniami schizofrenii zdiagnozowanymi za pomocą diagnostycznego i statystycznego podręcznika zaburzeń psychicznych, 5.edycja kryteriów., Pierwsze badanie fazy 3 (N = 450), zwane ITI-007-301, było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem o stałej dawce.29 uczestników randomizowano (1: 1: 1) do lumateperonu 60 mg, lumateperonu 40 mg lub placebo raz dziennie rano przez 4 tygodnie. Lumateperon w dawce 60 mg / dobę wykazywał statystycznie znamienną przewagę w zmianie całkowitego wyniku w skali zespołu pozytywnego i negatywnego (Panss) w porównaniu z placebo, ze średnią zmianą najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości wyjściowej całkowitego wyniku w skali PANSS wynoszącą -14,5 punktu w porównaniu z -10,3 punktu w grupie placebo (P = .022)., Ponadto, istotną skuteczność przeciwpsychotyczną obserwowano już w 1. tygodniu stosowania lumateperonu w dawce 60 mg i utrzymywała się przez cały okres badania. Nie stwierdzono statystycznie istotnych zmian w EPS, masie ciała, lipidach, glukozie lub prolaktynie.Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były senność, odpowiednio 17,3% w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej lumateperon i placebo; łagodne uspokojenie (12,0% w porównaniu z 5,4%); zmęczenie (5,3% w porównaniu z 1,3%).29
drugie badanie fazy 3, ITI-007-302, było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem stacjonarnym z zastosowaniem stałej dawki, placebo i aktywnej grupy kontrolnej, przeprowadzonym z udziałem 696 pacjentów.,30 uczestników randomizowano (1:1:1:1) do lumateperonu 60 lub 20 mg, rysperydonu 4 mg jako aktywnej grupy kontrolnej lub placebo raz na dobę rano przez 6 tygodni.Żadna dawka lumateperonu nie była oddzielona od placebo, podczas gdy rysperydon nie. Jednak w tym badaniu wystąpił większy efekt placebo w porównaniu z innymi badaniami lumateperonu, dzięki czemu wyniki są potencjalnie mniej wiarygodne.,
olanzapina/Samidorfan (ALKS 3831)
olanzapina/samidorfan jest leczeniem skojarzonym zawierającym ustaloną dawkę samidorfanu (antagonisty receptora μ-opioidowego) i olanzapiny.Zamierzonym celem tego leczenia skojarzonego jest zmniejszenie zwiększenia masy ciała związanego z olanzapiną i niepożądanych działań metabolicznych samidorfanu, przy jednoczesnym utrzymaniu ustalonego działania terapeutycznego olanzapiny w leczeniu schizofrenii.23, 31
olanzapinę/samidorfan oceniano w dwóch badaniach III fazy., ENLIGHTEN – 1 było randomizowanym badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i tolerancję olanzapiny/samidorfanu w porównaniu z olanzapiną w monoterapii i placebo w ciągu 4 tygodni z udziałem 403 pacjentów z zaostrzeniem schizofrenii.32 osoby zostały przyporządkowane losowo w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej dwuwarstwową tabletkę o stałej dawce 10 mg samidorfanu w skojarzeniu z olanzapiną w dawce 10 lub 20 mg, olanzapiną w dawce 10 lub 20 mg na dobę w monoterapii lub placebo., W grupie otrzymującej olanzapinę i samidorfan wykazano statystycznie istotne zmniejszenie punktacji PANSS w porównaniu z placebo (p <.001) przy użyciu modelu mieszanego z powtarzanymi pomiarami. Olanzapina wykazywała również podobną poprawę w porównaniu do placebo (P = .004). W skali CGI—s (Clinical Global Impression-Severity of illness) obserwowano również kluczowy końcowy punkt poprawy w przypadku olanzapiny / samidorfanu w porównaniu z placebo (P = .002)., Wszyscy uczestnicy, którzy ukończyli podwójnie ślepą próbę produktu ENLIGHTEN-1, kwalifikowali się do kontynuowania otwartego, długotrwałego badania dotyczącego bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i trwałości działania, w którym uczestnicy otrzymywali olanzapinę/samidorfan przez dodatkowe 12 miesięcy.ENLIGHTEN – 2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem klinicznym III fazy, oceniającym profil przyrostu masy ciała olanzapiny / samidorfanu w porównaniu z olanzapiną w okresie 6 miesięcy u pacjentów ze stabilną schizofrenią.,34 uczestników ze stabilną schizofrenią (n = 561) losowo przydzielono (1: 1) do grupy otrzymującej olanzapinę/samidorfan lub olanzapinę. Badanie obejmowało 2 podstawowe punkty końcowe: (1) procentową zmianę masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po 6 miesiącach oraz (2) odsetek uczestników z 10% lub więcej przyrostem masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po 6 miesiącach. W kluczowym wtórnym punkcie końcowym oceniano odsetek pacjentów z 7% lub więcej przyrostem masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych po 6 miesiącach., ENLIGHTEN-2 spełniał oba główne punkty końcowe, u pacjentów z grupy leczonej olanzapiną, u których po 6 miesiącach średnia procentowa zmiana masy ciała była większa o 57% w porównaniu z grupą leczoną olanzapiną i samidorfanem (6, 59% olanzapina vs 4, 21% olanzapina i samidorfan; P = .003).W porównaniu z grupą leczoną olanzapiną i samidorfanem (29, 8% olanzapiny vs 17, 8% olanzapiny i samidorfanu; P = .003).,Podobnie, u pacjentów w grupie leczonej olanzapiną po 6 miesiącach ryzyko zwiększenia masy ciała lub większej o 7% w stosunku do początkowej masy ciała było około dwukrotnie większe niż u pacjentów leczonych olanzapiną i samidorfanem (42, 7% olanzapiny vs 27, 5% olanzapiny i samidorfanu; P = .001). Bezpieczeństwo stosowania produktu ENLIGHTEN-2 oceniano również; ogółem badanie ukończyło 62, 4% uczestników olanzapiny i samidorfanu w porównaniu z 63, 8% uczestników olanzapiny., Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi olanzapiny/samidorfanu były zwiększenie masy ciała, senność i suchość w jamie ustnej w porównaniu z olanzapiną, które obejmowały zwiększenie masy ciała, senność i zwiększony apetyt. W 6-miesięcznym okresie próbnym ciężkie zdarzenia niepożądane obserwowano u 2, 5% grupy leczonej olanzapiną i U 3, 6% grupy leczonej olanzapiną i samidorfanem.34 nowy wniosek lek został zatwierdzony, a lek ma prescription Drug User Fee Act z dnia 15 listopada 2020 roku.,35,36
paliperydon
długo działające leki przeciwpsychotyczne do wstrzykiwań (LAI) o dłuższym czasie działania są opracowywane w celu poprawy przestrzegania zaleceń u pacjentów ze schizofrenią. Obecnie dostępne są raz w miesiącu i trzymiesięczne preparaty do wstrzykiwania domięśniowego paliperydonu.Producent prowadzi obecnie badanie fazy 3 dotyczące preparatu palmitynianu paliperydonu, który można podawać co 6 miesięcy., Obecnie 841 pacjentów włączonych do 3-częściowego badania, które składa się z badania przesiewowego, fazy podtrzymującej i fazy podwójnie ślepej próby, z pierwotnym końcowym punktem czasu do nawrotu. W fazie podwójnie ślepej próby pacjenci otrzymają paliperydon co 3 miesiące lub paliperydon co 6 miesięcy. Szacuje się, że badanie zostanie zakończone w sierpniu 2020 r. 38
pimawanseryna
pimawanseryna jest odwrotnym agonistą 5-HT2A obecnie zatwierdzonym do leczenia psychozy związanej z chorobą Parkinsona., Pimawanseryna była badana w badaniu fazy 3 ENHANCE jako uzupełnienie leczenia przeciwpsychotycznego u pacjentów z dodatnimi objawami resztkowymi.Dodanie pimawanseryny wykazało stałą tendencję do poprawy objawów psychotycznych; jednak wyniki dla pierwotnego punktu końcowego, zmiana całkowitego wyniku PANSS w stosunku do wartości wyjściowej, nie osiągnęły istotności statystycznej (P = .0940). Pimawanseryna była dobrze tolerowana i wykazywała podobne działania niepożądane w porównaniu z placebo (odpowiednio 40,4% wobec 36,9%). Najczęstsze AEs (≥5%) to bóle głowy, senność i bezsenność., Ponadto nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w czynnościach życiowych, masie ciała, profilu metabolicznym lub EPS w porównaniu z placebo. Tylko 1% pacjentów w każdym ramieniu zgłaszało ciężkie działania niepożądane, a zaprzestanie leczenia było niskie i wynosiło 2,5% dla pimawanseryny i 0% dla placebo. Chociaż pimawanseryna nie osiągnęła istotności statystycznej w pierwotnym punkcie końcowym, odnotowano znaczące zmiany w drugorzędowych punktach końcowych mierzące ujemną poprawę objawów.40 pimawanseryna jest obecnie w fazie 2 rozwoju ze względu na jej użyteczność jako dodatek w zarządzaniu negatywnymi objawami schizofrenii., Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest zmiana całkowitego wyniku oceny objawów negatywnych-16 (NSA-16) od wartości wyjściowej do 26,41 tygodnia Topline wyniki badania wykazały statystycznie znamienną poprawę wyniku NSA-16 w porównaniu z placebo (-10,4 vs -8,5; P = .0043).42 dalsze wyniki nie zostały jeszcze opublikowane.
Mikrocząsteczka rysperydonu in situ (ISM)
ISM jest postępem technologicznym, który pozwala na uwalnianie leków w oparciu o formułę in situ biodegradowalnych matryc po podaniu płynnego nośnika., ISM pozwala na osiągnięcie terapeutycznego stężenia leków przeciwpsychotycznych LAI we krwi bez jednoczesnego podawania początkowych doustnych leków przeciwpsychotycznych, dawek obciążających lub wstrzyknięć przypominających, co może poprawić przestrzeganie zasad.Niedawno opublikowano 4 Wyniki badania Topline dla wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania PRISMA-3 z zastosowaniem rysperydonu ISM.W badaniu tym oceniano domięśniowy rysperydon ISM podawany raz w miesiącu u 438 pacjentów z Ostro zaostrzoną schizofrenią., Wyniki wykazały, że zarówno w dawkach 75 mg, jak i 100 mg raz na miesiąc wykazano statystycznie istotną poprawę (P <.0001) w porównaniu z zastrzykami placebo w PANSS i CGI po 12 tygodniach.43 pełne wyniki nie zostały jeszcze opublikowane.
Roluperydon (MIN-101)
Roluperydon jest cykliczną pochodną amidu, opracowaną w celu zwalczania negatywnych objawów i zaburzeń funkcji poznawczych w schizofrenii. Lek jest antagonistą σ-2 i 5-HT2A i ma niskie powinowactwo do receptorów dopaminergicznych, muskarynowych, cholinergicznych i histaminergicznych.,44,45 obecnie trwa randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania roluperydonu u 501 dorosłych pacjentów z negatywnymi objawami schizofrenii.Głównym celem jest ocena skuteczności roluperydonu w dawce 32 mg/dobę i 64 mg/dobę w porównaniu z placebo w ciągu 12 tygodni poprzez zmianę wyniku w skali czynnika objawów negatywnych PANSS Marder. Przewidywany termin zakończenia badania to styczeń 2021 r., a najlepsze wyniki mają zostać podane w drugim kwartale 2020 r.,TAAR-1 jest receptorem sprzężonym z białkiem G występującym w ośrodkowym układzie nerwowym, nabłonku węchowym i różnych innych tkankach.4 receptor TAAR-1 jest aktywowany przez endogenne aminy śladowe, które są strukturalnie podobne do neuroprzekaźników monoaminergicznych. Agonistami receptora TAAR-1 są amfetamina i metamfetamina. Ponadto receptor TAAR – 1 wydaje się najbardziej reagować na dopaminę, a następnie glutaminę, w porównaniu z tryptaminą, noradrenaliną i serotoniną.,W wyniku tych objawów agoniści TAAR-1 są kierowani do leczenia schizofrenii.47,48 obecnie trwają prace nad dwoma agonistami TAAR-1: SEP-363856 i R05263397.47,49
w maju 2019 r.SEP-363856 otrzymał przełomowe oznaczenie od FDA jako nowy środek w leczeniu schizofrenii.Status przełomowy przyznano na podstawie kluczowych danych fazy 2 oraz danych z sześciomiesięcznego, otwartego badania rozszerzonego z 2018 r. (SEP361-202), w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję., Badanie fazy 2 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem o elastycznej dawce, które odbyło się w ciągu 4 tygodni u 245 hospitalizowanych pacjentów. Uczestnicy otrzymywali albo SEP-363856 (50 mg/dobę lub 75 mg/dobę) albo placebo. SEP-363856 osiągnął swój pierwotny punkt końcowy z istotną statystycznie i klinicznie istotną poprawą w grupie PANSS w porównaniu z placebo w 4. tygodniu (-17,2 vs -9,7; P = .001; wielkość efektu, 0,45)., Ponadto odnotowano klinicznie istotną poprawę drugorzędowych punktów końcowych, w tym punktacji CGI-S, dodatniej punktacji panss, ujemnej punktacji panss oraz ogólnej punktacji psychopatologicznej panss. Najczęstsze AEs to senność, pobudzenie, nudności, biegunka i niestrawność dla SEP-363856. Inne obawy, takie jak zmiana masy ciała, stężenia glukozy we krwi, lipidów i prolaktyny, były porównywalne z placebo.,51 we wrześniu 2019 r.rozpoczęto program badań fazy 3 Developing Innovative Approaches for Mental Disorders (DIAMOND) w celu wykazania bezpieczeństwa, skuteczności i tolerancji SEP-363856.52 program fazy 3 obejmie 4 badania (DIAMOND 1-4) i obejmie ponad 1000 nastolatków i dorosłych ze schizofrenią; docelowy termin zakończenia to 2022.52
wnioski
schizofrenia dotyka niewielkiego odsetka pacjentów w Stanach Zjednoczonych; jednak jej wpływ na sprawność fizyczną i qol jest znaczący., Obecnie zatwierdzone leki farmakologiczne koncentrują się głównie na modulacji dopaminy, przez co pacjenci ze schizofrenią radzą sobie ze znacznymi objawami resztkowymi. Leczenie nieoptymalne, znaczące AEs i wyzwania związane z nonadherencją stwarzają potrzebę nowych leków, aby lepiej radzić sobie ze schizofrenią. Aby rozwiązać te problemy, wiele badanych czynników jest badanych w celu poprawy ogólnego leczenia, negatywnych objawów, zaburzeń funkcji poznawczych, przestrzegania zasad, profili ANTYPSYCHOTYCZNYCH działań niepożądanych oraz szczątkowej i (lub) opornej na leczenie schizofrenii., Nowe strategie leczenia, takie jak modulatory serotoniny i glutaminianu, agoniści TAAR – 1 i antagoniści σ-2, oraz nowe formy dawkowania, które pomagają w przestrzeganiu mają potencjał poprawy życia i wyników osób ze schizofrenią.
author afiliation: Megan Maroney, PharmD, BCPP, is a clinical associate professor, Ernest Mario School of Pharmacy at Rutgers, the State University of New Jersey, Piscataway, NJ; clinical psychiatric pharmacist, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,
źródło finansowania: działalność ta jest wspierana przez Grant edukacyjny od Alkermes, Inc.,R Novus Medical Education
informacje o autorstwie: koncepcja i projekt; pozyskiwanie danych; analiza i interpretacja danych; opracowanie rękopisu; krytyczna rewizja rękopisu pod kątem ważnych treści intelektualnych; Nadzór.,
adres korespondencji do: [email protected].
pomoc medyczna i redakcyjna: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.