Anastrozol 1 mg tabletki powlekane
Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory enzymów, kod ATC: L02B G03
mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne
Anastrozol jest silnym i wysoce selektywnym niesteroidowym inhibitorem aromatazy. U kobiet po menopauzie estradiol jest wytwarzany głównie z konwersji androstendionu do estronu poprzez kompleks enzymu aromatazy w tkankach obwodowych. Estron jest następnie przekształcany w estradiol., Wykazano, że zmniejszenie stężenia estradiolu w krążeniu wywiera korzystny wpływ u kobiet z rakiem piersi. U kobiet w okresie pomenopauzalnym Anastrozol w dawce dobowej 1 mg powodował supresję estradiolu o ponad 80% przy użyciu wysoce czułego testu.
Anastrozol nie wykazuje aktywności progestagennej, androgennej ani estrogennej.
dobowe dawki anastrozolu do 10 mg nie mają żadnego wpływu na wydzielanie kortyzolu lub aldosteronu, Mierzone przed lub po standardowym badaniu prowokacyjnym hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). Suplementy kortykoidowe nie są zatem potrzebne.,
skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Zaawansowany rak piersi
leczenie pierwszego rzutu u kobiet w okresie pomenopauzalnym z zaawansowanym rakiem piersi
przeprowadzono dwa podwójnie zaślepione, kontrolowane badania kliniczne o podobnej konstrukcji (badanie 1033IL/0030 i badanie 1033il/0027) w celu oceny skuteczności anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenem jako terapii pierwszego rzutu dla receptora hormonalnego-dodatniego lub receptora hormonalnego-nieznanego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami raka piersi.kobiety po menopauzie., Łącznie 1021 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej 1 mg anastrozolu raz na dobę lub 20 mg tamoksyfenu raz na dobę. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dla obu badań był czas do progresji guza, obiektywny odsetek odpowiedzi na leczenie oraz bezpieczeństwo stosowania.
W przypadku pierwszorzędowych punktów końcowych badanie 1033IL / 0030 wykazało, że Anastrozol miał statystycznie istotną przewagę nad tamoksyfenem pod względem czasu do progresji nowotworu (współczynnik ryzyka (HR) 1,42, 95% przedział ufności (CI) , mediana czasu do progresji 11,1 i 5,6 miesiąca odpowiednio dla anastrozolu i tamoksyfenu, p=0.,006); obiektywne wskaźniki odpowiedzi nowotworowej były podobne w przypadku anastrozolu i tamoksyfenu. Badanie 1033IL / 0027 wykazało, że Anastrozol i tamoksyfen wykazywały podobne obiektywne wskaźniki odpowiedzi nowotworowej i czas do progresji nowotworu. Wyniki drugorzędowych punktów końcowych były zgodne z wynikami pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności. W obu badanych grupach zgonów było zbyt mało, aby wyciągnąć wnioski na temat ogólnych różnic w przeżywalności.,
leczenie drugiego rzutu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi
Anastrozol badano w dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (badanie 0004 i badanie 0005) u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu tamoksyfenem w zaawansowanym lub wczesnym raku piersi. Łącznie 764 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę dobową 1 mg lub 10 mg anastrozolu lub octanu megestrolu 40 mg cztery razy na dobę. Czas do progresji choroby i obiektywne wskaźniki odpowiedzi były głównymi zmiennymi skuteczności., Obliczono również częstość długotrwałej (ponad 24 tygodnie) stabilnej choroby, szybkość progresji i przeżywalność. W obu badaniach nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy grupami leczonymi w odniesieniu do któregokolwiek z parametrów skuteczności.
leczenie uzupełniające wczesnego inwazyjnego raka piersi u pacjentów z dodatnim receptorem hormonalnym
w dużym badaniu III fazy, przeprowadzonym u 9 366 kobiet po menopauzie z operacyjnym rakiem piersi, leczonych przez 5 lat (patrz poniżej), wykazano statystycznie wyższą skuteczność anastrozolu w stosunku do tamoksyfenu w okresie przeżycia wolnego od choroby., Większą korzyść zaobserwowano w przypadku przeżycia wolnego od choroby na korzyść anastrozolu w porównaniu z tamoksyfenem w prospektywnie zdefiniowanej populacji z dodatnim receptorem hormonalnym.
Tabela 3 podsumowanie punktu końcowego ATAC: 5-letnia analiza zakończenia leczenia
przeżycie wolne od choroby obejmuje wszystkie zdarzenia nawrotowe i jest definiowane jako pierwsze wystąpienie loco-Regionalnego nawrotu, nowego przeciwstronnego raka piersi, odległego nawrotu lub zgonu (z dowolnej przyczyny).
B odległe przeżycie wolne od choroby definiuje się jako pierwsze wystąpienie odległego nawrotu lub zgonu (z jakiegokolwiek powodu).,
C czas do nawrotu definiuje się jako pierwsze wystąpienie loco-Regionalnego nawrotu, nowego raka piersi, odległego nawrotu lub zgonu z powodu raka piersi.
D czas do odległego nawrotu definiuje się jako pierwsze wystąpienie odległego nawrotu lub zgonu z powodu raka piersi.
e liczba (%) pacjentów, którzy zmarli.
połączenie anastrozolu i tamoksyfenu nie wykazało żadnych korzyści dotyczących skuteczności w porównaniu z tamoksyfenem u wszystkich pacjentów, a także w populacji z receptorami hormonalnymi. To ramię leczenia zostało przerwane z badania.,
Po zaktualizowanej obserwacji trwającej średnio 10 lat wykazano, że długoterminowe porównanie efektów leczenia anastrozolu w stosunku do tamoksyfenu jest zgodne z wcześniejszymi analizami.,
leczenie Adiuwantowe wczesnego inwazyjnego raka piersi u pacjentów z dodatnim receptorem hormonalnym leczonych tamoksyfenem z adiuwantem
w badaniu III fazy (austriacka grupa badawcza raka piersi i jelita grubego 8) przeprowadzonym u 2579 kobiet po menopauzie z dodatnim receptorem hormonalnym wczesnego raka piersi, które otrzymały operację z radioterapią lub bez radioterapii i bez chemioterapii (patrz poniżej), zmiana na Anastrozol po 2 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem była statystycznie lepsza pod względem przeżycia wolnego od choroby w porównaniu do tamoksyfenu, po medianie okresu obserwacji wynoszącej 24 miesiące.,
Tabela 4 punkt końcowy i podsumowanie wyników badania abcsg 8
dwa inne podobne badania (GABG/ARNO 95 i ITA), w jednym z nich pacjenci otrzymywali leczenie operacyjne i chemioterapię, a także połączona analiza ABCSG 8 i GABG / ARNO 95, potwierdziły te wyniki.
profil bezpieczeństwa anastrozolu w tych 3 badaniach był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa ustalonym u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z receptorami hormonalnymi.,
gęstość mineralna kości (BMD)
w badaniu III/IV fazy (badanie anastrozolu z Ryzedronianem bisfosfonianów ), 234 kobiety po menopauzie z wczesnym rakiem piersi z receptorem hormonalnym, zakwalifikowane do leczenia Anastrozolem w dawce 1 mg/dobę, podzielono na grupy niskiego, umiarkowanego i wysokiego ryzyka zgodnie z istniejącym ryzykiem złamania kruchości. Podstawowym parametrem skuteczności była analiza gęstości masy kości kręgosłupa lędźwiowego za pomocą skanowania DEXA. Wszyscy pacjenci otrzymywali witaminę D i wapń., Pacjenci z grupy niskiego ryzyka otrzymywali Anastrozol w monoterapii( N = 42), pacjenci z grupy umiarkowanej byli randomizowani do grupy otrzymującej Anastrozol w skojarzeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz w tygodniu (n=77) lub Anastrozol w skojarzeniu z placebo (n=77), a pacjenci z grupy wysokiego ryzyka otrzymywali Anastrozol w skojarzeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz w tygodniu (N=38). Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana gęstości masy kości kręgosłupa lędźwiowego w stosunku do wartości wyjściowych po 12 miesiącach.,
główna analiza 12-miesięczna wykazała, że u pacjentów z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem złamań kruchości nie stwierdzono zmniejszenia gęstości masy kostnej (ocenianej na podstawie gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego za pomocą skanowania DEXA), gdy stosowano Anastrozol w dawce 1 mg/dobę w skojarzeniu z ryzedronianem w dawce 35 mg raz w tygodniu. Ponadto, zmniejszenie BMD, które nie było istotne statystycznie, obserwowano w grupie niskiego ryzyka, leczonej Anastrozolem w dawce 1 mg/dobę w monoterapii. Wyniki te odzwierciedlały drugorzędową zmienną skuteczności, polegającą na zmianie wartości BMD całkowitego biodra w stosunku do wartości wyjściowych po 12 miesiącach.,
badanie to dostarcza dowodów na to, że stosowanie bisfosfonianów można rozważyć w leczeniu możliwej utraty składników mineralnych kości u kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi, które mają być leczone Anastrozolem.
dzieci i młodzież
Anastrozol nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności w badanych populacjach dzieci i młodzieży (patrz poniżej). Liczba leczonych dzieci była zbyt ograniczona, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące bezpieczeństwa., Brak danych dotyczących potencjalnego długotrwałego działania leczenia anastrozolem u dzieci i młodzieży (patrz także punkt 5.3).
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań anastrozolu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży niskiego wzrostu z powodu niedoboru hormonu wzrostu (GHD), testotoksykozy, ginekomastii i zespołu McCune ' a-Albrighta (patrz punkt 4.2).,
Niski wzrost z powodu niedoboru hormonu wzrostu
w randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu oceniano 52 chłopców dojrzewających (w wieku od 11 do 16 lat włącznie) z GHD leczonych przez 12 do 36 miesięcy Anastrozolem w dawce 1 mg / dobę lub placebo w skojarzeniu z hormonem wzrostu. Tylko 14 osób na anastrozolu ukończyło 36 miesięcy.
nie zaobserwowano statystycznie znamiennej różnicy w stosunku do placebo w zakresie parametrów związanych ze wzrostem przewidywanego wzrostu, wzrostu, SDS wzrostu (standard deviation score) i prędkości wzrostu. Ostateczne dane dotyczące wysokości nie były dostępne., Chociaż liczba leczonych dzieci była zbyt ograniczona, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania, w grupie otrzymującej anastrozol zaobserwowano zwiększoną częstość złamań i tendencję do zmniejszania gęstości mineralnej kości w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.
Testotoksykoza
w otwartym, nieporównawczym, wieloośrodkowym badaniu oceniano 14 pacjentów płci męskiej (w wieku od 2 do 9 lat) z rodzinną przedwczesną dojrzałością płciową, znaną również jako testotoksykoza, leczonych jednocześnie anastrozolem i bikalutamidem. Głównym celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego schematu leczenia skojarzonego przez 12 miesięcy., Trzynastu z 14 włączonych pacjentów ukończyło 12 miesięcy leczenia skojarzonego(jeden pacjent został utracony na okres obserwacji). Nie stwierdzono istotnej różnicy w szybkości wzrostu po 12 miesiącach leczenia w stosunku do tempa wzrostu w okresie 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania.
badania ginekomastii
badanie 0006 było randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniem z udziałem 82 chłopców dojrzewających (w wieku 11-18 lat włącznie) z ginekomastią trwającą ponad 12 miesięcy, leczonych Anastrozolem w dawce 1 mg / dobę lub placebo na dobę przez okres do 6 miesięcy., Nie obserwowano istotnej różnicy w liczbie pacjentów, u których nastąpiło zmniejszenie całkowitej objętości piersi o 50% lub więcej po 6 miesiącach leczenia pomiędzy grupą otrzymującą anastrozol w dawce 1 mg a grupą otrzymującą placebo.
badanie 0001 było otwartym, wielokrotnym badaniem farmakokinetycznym anastrozolu w dawce 1 mg / dobę u 36 chłopców w okresie dojrzewania z ginekomastią trwającą krócej niż 12 miesięcy., Drugorzędowymi celami była ocena odsetka pacjentów, u których zmniejszono obliczoną objętość ginekomastii obu piersi w stosunku do wartości wyjściowych, łącznie o co najmniej 50% między 1.dniem a 6. miesiącem leczenia oraz tolerancji i bezpieczeństwa stosowania. Zmniejszenie całkowitej objętości piersi o 50% lub więcej obserwowano u 56% (20/36) chłopców po 6 miesiącach.
badanie zespołu McCune 'a-Albrighta
badanie 0046 było międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem rozpoznawczym anastrozolu z udziałem 28 dziewcząt (w wieku od 2 do ≤ 10 lat) z zespołem McCune' a-Albrighta (MAS)., Głównym celem była ocena bezpieczeństwa i skuteczności anastrozolu 1 mg / dobę u pacjentów z MAS. Skuteczność leczenia oceniano na podstawie odsetka pacjentów spełniających określone kryteria dotyczące krwawienia z pochwy, wieku kostnego i szybkości wzrostu. Nie obserwowano statystycznie istotnej zmiany częstości dni krwawienia z pochwy w trakcie leczenia. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w stadium postoju Tannera, średniej objętości jajników ani średniej objętości macicy., Nie obserwowano statystycznie znamiennej zmiany tempa wzrostu wieku kostnego w trakcie leczenia w porównaniu z częstością początkową. Szybkość wzrostu (w cm / rok) była znacząco zmniejszona (p<0, 05) od okresu przed leczeniem przez miesiąc 0 do miesiąca 12 oraz od okresu przed leczeniem do drugiego 6 miesięcy (miesiąc 7 do miesiąca 12).