antybiotyki: od prehistorii do dnia dzisiejszego

Streszczenie

środki przeciwdrobnoustrojowe są stosowane od wielu tysięcy lat w różnych formatach. W tym artykule prześledzę, w jaki sposób przeszliśmy od pomysłowego wykorzystania środków dostępnych w środowisku do środków chemicznych.,

wprowadzenie

w pokoleniu wychowanym w dobie powszechnie dostępnych antybiotyków łatwo jest założyć, że w dniach przed ich wprowadzeniem każdy, kto uległ infekcji, uległ jej działaniu.

nie jest to oczywiście przypadek, ponieważ zawsze byli ocaleni nawet najbardziej śmiercionośnych infekcji, takich jak dżuma, błonica i gruźlica, dzięki skuteczności wrodzonej odpowiedzi immunologicznej. Można jednak powiedzieć, że wskaźniki śmiertelności były kiedyś znacznie wyższe niż obecnie.,

Historia starożytna

istnieją również dobre dowody historyczne, że starożytne cywilizacje stosowały różne naturalnie dostępne metody leczenia infekcji, na przykład zioła, miód, a nawet odchody zwierzęce.1 jednym z bardziej udanych zabiegów było miejscowe zastosowanie spleśniałego chleba, z wieloma odniesieniami do jego dobroczynnych skutków ze starożytnego Egiptu, Chin, Serbii, Grecji i Rzymu. Ten temat korzyści z pleśni był kontynuowany przez lata, z odniesieniami Johna Parkinsona (1567-1640) (rycina 1) w jego książce Theatrum Botanicum, wydanej w 1640 roku.

już w starożytności mogły być dostępne jeszcze inne antybiotyki. Ślady tetracyklin zostały wykryte w ludzkich szkieletach wykopanych w Nubii i podczas rzymskiej okupacji Egiptu.2 pochodzenie tetracykliny pozostaje tajemnicą.,

Renesans i oświecenie

odkrycie małych żywych stworzeń przez Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) w 1676 roku—przy użyciu zaprojektowanego przez niego mikroskopu—rozpoczęło badania bakteriologiczne po tym, jak przekazał swoje odkrycia w 1665 roku Robertowi Hooke 'owi (1635-1703), członkowi-założycielowi Royal Society. Pod koniec XIX wieku Robert Koch (1843-1910) i Louis Pasteur (1822-1895) byli w stanie ustalić związek pomiędzy poszczególnymi gatunkami bakterii i chorób poprzez rozmnażanie na sztucznych podłożach i u zwierząt.,

rozprzestrzenianie się rzeżączki i syfilis4 skłoniło do dalszych eksperymentów z możliwymi metodami leczenia, szczególnie wśród wyższych klas. Wszystkie metale ciężkie, takie jak arsen, bizmut i rtęć były próbowane; podawano je systemowo lub miejscowo, za pomocą specjalnie zaprojektowanych strzykawek. Chociaż objawy uległy poprawie, podawanie i działania niepożądane często okazywały się gorsze niż choroba.

Świt ery nowożytnej

Piocyjanaza była prawdopodobnie pierwszym antybiotykiem stosowanym w leczeniu zakażeń u ludzi., Rudolf Emmerich (1856-1914) i Oscar Löw (1844-1941) odkryli, że zielone bakterie wyizolowane z bandaży rannych pacjentów hamują wzrost innych drobnoustrojów.5 hodowali organizm (Pseudomonas aeruginosa) partiami i używali supernatantu jako leku, z mieszanym sukcesem.

dopiero Paul Ehrlich (1854-1915) (Rysunek 2) rozpoczął prace nad antybakteryjnym działaniem barwników, że współczesna era antybakteryjnej chemioterapii naprawdę rozpoczęła., Wczesne zainteresowanie Ehrlicha polegało na opracowaniu plam do badania histologicznego tkanek, w szczególności na podstawie plam Ziehla-Neelsona dla gruźlicy i plam grama. Zauważył, że niektóre plamy są toksyczne dla bakterii i rozpoczął poszukiwania „magicznej kuli” niemieckiego Folkloru (pierwotnie wymyślonej do zabijania wilkołaków).6 Salvarsan, substancja chemiczna na bazie arsenu odkryta przez Ehrlicha i jego zespół w 1909 roku, okazała się skuteczną metodą leczenia kiły i prawdopodobnie była pierwszym prawdziwie nowoczesnym środkiem przeciwdrobnoustrojowym, choć nie był antybiotykiem w ścisłym tego słowa znaczeniu.,

Ehrlich nie ograniczał się do chemikaliów. Był również bardzo zainteresowany immunologią i współpracował z Robertem Kochem (1843-1910) i Emilem von Behringiem (1854-1917) nad udoskonaleniem antytoksyny błoniczej. Antytoksyny stały się następnie podstawą terapii przeciwbakteryjnej., William Osler (1849-1919) opisał zastosowanie „surowicy przeciw paciorkowcom” w leczeniu zapalenia wsierdzia, w którym bakterie wyizolowane z hodowli krwi były wstrzykiwane koniom, a następnie podawano je pacjentom.7

penicylina

wszyscy znają historię o tym, jak Alexander Fleming (1881-1955) odkrył penicylinę w 1928,8, ale inni prawdopodobnie dotarli tam przed nim. W 1870 roku Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) opisał, w jaki sposób plyn kulturowy pokryty pleśnią hamował wzrost bakterii., Rok później Joseph Lister (1827-1912) eksperymentował z „Penicillium glaucium” (sic), wykazując, że ma on antybakteryjny wpływ na tkanki ludzkie, a w 1875 Dr John Tyndall (1820-1893) przedstawił swoje eksperymenty z Penicillium notatum Royal Society. Wreszcie, w 1897 roku Ernest Duchesne (1874-1912) zaobserwował Arabskich stajennych chłopców, którzy leczyli rany siodła pleśnią propagowaną na ich siodłach. Wziął tę pleśń, potwierdzoną jako Penicillium notatum, i użył jej do skutecznego leczenia duru brzusznego u świnek morskich.,3

Przez kilka lat starał się przyciągnąć zainteresowanie chemików, ale ostatecznie zrezygnował w 1940, aby kontynuować inne zainteresowania. Na szczęście Howard Florey (1898-1968), farmakolog i patolog, i Ernst Chain (1906-1979), biochemik pracujący w Oksfordzie, opublikowali w tym samym roku pracę opisującą technikę oczyszczania., Przełom ten ostatecznie doprowadził do tego, że penicylina stała się dostępna do ograniczonego użytku w 1945 r. 9 niewątpliwie ratownik, penicylina nadal miała problemy. Miał bardzo krótki t1 / 2 i słabą biodostępność, problemy, które utrzymują się, gdy jest podawany dzisiaj.

podczas gdy Fleming próbował oczyścić penicylinę, w Niemczech naukowcy z Bayer śledzili ołów Ehrlicha i badali antybakteryjne działanie barwników. Sulfanilamid został zsyntetyzowany w 1908 roku, a łącząc go z barwnikiem, w 1931 roku wyprodukowano Prontosil; kombinacja ta okazała się skuteczna w leczeniu zakażeń paciorkowcami u myszy., W 1933 roku chłopiec umierający na posocznicę gronkowcową otrzymał lek z cudownym sukcesem. W 1935 roku naukowcy zdali sobie sprawę, że składnik barwnika jest niepotrzebny, ponieważ Prontosil został metabolizowany do sulfanilamidu i tak rozpoczęła się era sulfonamidy10. Rzekomo uratował życie Winstona Churchilla i syna Franklina D. Roosevelta.

Złoty Wiek

Po tym starcie, kolejne 20 lat stało się „Złotym Wiekiem” odkrycia antybiotyków., Początkowo najlepszym źródłem nowych czynników były inne naturalnie występujące mikroorganizmy, a po wyizolowaniu streptomycyny11 w 1944 roku ze streptomycyny griseus (organizmu znalezionego w glebie) rozpoczęto poszukiwania na całym świecie. Dokładano wszelkich starań, aby dotrzeć do wszystkich zakątków globu, ale zasoby były ograniczone. Eli Lilly wpadł na genialny pomysł, aby poprosić misjonarzy chrześcijańskich o odesłanie próbki gleby z każdego egzotycznego miejsca, które odwiedzili. Próbka z Borneo wysłana w 1952 roku wyhodowała Streptomyces orientalis, z którego ostatecznie wyekstrahowano wankomycynę; wankomycyna stała się dostępna dla pacjentów w 1958 roku.,12

w tym czasie oporność na antybiotyki stawała się widoczna, a naukowcy przyjrzeli się nowym sposobom poprawy istniejących środków w celu zwalczania tej przeszkody. Beecham opracował metycylinę w 1959 roku jako pierwszy antybiotyk β-laktamowy oporny na penicylinazę, a spektrum aktywności i farmakokinetyki penicyliny poprawiło się po wprowadzeniu ampicyliny w 1961 roku.,

cefalosporyny zaczęły pojawiać się w latach 60. XX wieku, a ich ewolucja podzieliła je na trzy pokolenia w zależności od ich spektrum aktywności, przy czym antypseudomonalny środek trzeciej generacji ceftazydym pojawił się pod koniec lat 70.XX wieku. Serendipitously, w 1975 roku, pierwsze wydanie tego czasopisma zawierało pracę opisującą antybakteryjną aktywność cefamandolu.13

bakteryjne inhibitory β-laktamazy14 zostały po raz pierwszy zidentyfikowane jako produkt uboczny hodowli Streptomyces clavuligerus w 1976 roku., Z nich otrzymano kwas klawulanowy, który był łączony z amoksycyliną, aby stać się ko-amoksyclav, i tienamycynę, która stała się prekursorem karbapenemów.

Tienamycyna przekształciła się w imipenem, który był bardzo skuteczny in vitro i w modelach zwierzęcych, ale niestety miał bardzo krótki t1 / 2 w badaniach na ludziach. Dalsze badania zidentyfikowały nowy enzym w ludzkiej nerce, dihydropepidazę I, który szybko metabolizował imipenem. Poprzez dodanie cylastatyny do imipenemu zwiększono T1/2, a ta kombinacja została udostępniona do stosowania w Wielkiej Brytanii pod koniec lat 80., Meropenem został licencjonowany w 1995 roku i miał podobne spektrum działania, ale wiązał się z mniejszą liczbą działań niepożądanych.15

dwa inhibitory β-laktamazy, tazobaktam i sulbaktam, zostały połączone z innymi lekami w celu zwiększenia ich aktywności.14 Piperacylina/tazobaktam została po raz pierwszy licencjonowana w USA w 1993 roku i była przedmiotem suplementu w tym czasopiśmie w tym samym roku. Połączenie jest obecnie szeroko stosowane w Wielkiej Brytanii jako clostridiumdifficile zastąpienie cefalosporyn, które wcześniej były popularnym wyborem dla terapii empirycznej.,

wraz z pojawieniem się wielu dostępnych antybiotyków o szerokim spektrum działania, częstość występowania zakażeń wywołanych przez oporne bakterie zwiększała się wraz z presją selekcji. Do początku lat 80. leczenie zakażeń pseudomonalnych wymagało stosowania dożylnych antybiotyków i przyjęcia do szpitala.

kwas nalidyksowy był dostępny do stosowania klinicznego w 1967,16, chociaż jego stosowanie ograniczało się do leczenia niepowikłanych zakażeń układu moczowego., Rozwój fluorochinolonów przeniósł tę grupę antybiotyków z powrotem do premier league, zwłaszcza, że wszystkie były dostępne doustnie. Cyprofloksacyna została wprowadzona w połowie lat 80., kiedy byłem mikrobiologiem stażystą i przez lata śledziłem oscylacje w Fortunie tego środka. Wiele innych nowych chinolonów albo nie stało się klinicznie dostępne lub zostały wycofane z powodu niekorzystnych skutków po ich uruchomieniu., Warto zastanowić się nad tym: wiele wcześniejszych antybiotyków, takich jak makrolidy i tetracykliny, powoduje podobne (lub nawet gorsze) niekorzystne skutki, ale nadal są szeroko stosowane.

w miarę upływu czasu oporne zakażenia Gram-dodatnie, takie jak MRSA i enterokoki, stawały się coraz trudniejsze dla klinicystów, więc rozwój antybiotyków skierował uwagę na te bakterie.

Wankomycyna była nadal stosowana jako środek pierwszego rzutu w tych infekcjach, ale nie była łatwa do podania, była słabo bakteriobójcza i wyłaniała się oporność na enterokoki., Teikoplanina, która została wyizolowana z Actinoplanes teichomyceticus, była pierwszą z nowych glikopeptydów i stała się dostępna w Europie w latach 90.17 chociaż była łatwiejsza w podawaniu, jej aktywność przeciwko gronkowcom była rozczarowująca, a jej stosowanie w przypadku enterokoków odpornych na glikopeptydy (GRE) ograniczone. Mimo to jest nadal szeroko stosowany do dziś.

zastosowanie glikopeptydów w warunkach ambulatoryjnych doprowadziło do poszukiwania dłużej działających środków., Dalbawancyna po raz pierwszy przeszła badania kliniczne w 2007 r., ale nie stała się dostępna aż do 2014 r., mniej więcej w tym samym czasie, co oritawancyna, która została licencjonowana w USA jako jednorazowy zabieg leczenia zakażeń skóry i tkanek miękkich.

Oksazolidynony były pierwotnie badane pod kątem chorób roślin. Pierwszym antybiotykiem z tej klasy była cykloseryna, która została po raz pierwszy zastosowana w 1956 roku w leczeniu gruźlicy. Linezolid został zatwierdzony do stosowania w 2000 roku i okazał się użyteczną alternatywą dla glikopeptydów ze względu na dobrą dostępność doustną i aktywność przeciwko GRE., To zastosowanie jest pomimo jego związku z szeregiem działań niepożądanych i interakcji lekowych.Linezolid okazał się również przydatnym środkiem w leczeniu mykobakterii lekoopornych. Nowsze antybiotyki z tej samej klasy, takie jak tedyzolid, niedawno stały się dostępne, a jak dotąd dane z badań klinicznych są zachęcające w odniesieniu do działań niepożądanych.

Daptomycyna,19, podobnie jak wiele innych antybiotyków opisanych w tym przeglądzie, pochodziła z organizmu glebowego, Streptomyces roseosporus, który otrzymywano z góry Ararat w Turcji., Daptomycynę po raz pierwszy oceniano pod koniec lat 80., jednak próby zostały wstrzymane z powodu niekorzystnego wpływu na układ mięśniowo-szkieletowy, ale środek został reanimowany i uruchomiony w USA w 2003 roku.

koniec Złotego Wieku

tymczasem po uznaniu, że wprowadzenie środków kontroli infekcji może zmniejszyć częstość występowania MRSA i GRE, zwrócono uwagę na problem oporności u bakterii Gram-ujemnych., Leczenie zakażeń wywołanych przez panoporne Acinetobacter, Enterobacteriaceae i Pseudomonas okazało się wyzwaniem dla klinicystów, szczególnie w scenariuszu intensywnej terapii. Starsze leki, takie jak kolistyna, chloramfenikol, minocyklina i fosfomycyna zostały ponownie rozważone, samodzielnie lub w połączeniu z nowszymi lekami.

Tygecyklina,20 pochodna tetracykliny, została wprowadzona w 2005 roku i była pierwszym środkiem o szerokim spektrum działania, który został licencjonowany od moksyfloksacyny w 2000 roku.,

Po tygecyklinie, w 2010 roku pojawiły się ceftobiprol i ceftarolina, cefalosporyny aktywne przeciwko MRSA. Ostatnio opracowano kombinacje cefalosporyny/β-laktamazy, takie jak ceftolozan/tazobaktam, ceftazydym/avibaktam i ceftazydym/sulbactam21, mające działanie przeciwko opornym szczepom Pseudomonas i Enterobacteriaceae produkującym karbapenemazę.

wnioski

Journal of Antimicrobial Chemotherapy odegrał swoją rolę w historii antybiotyków, publikując badania, wiodące artykuły i suplementy (Tabela 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Szersze stosowanie kombinacji antybiotyków może pomóc wypełnić tę lukę, ale chociaż dostępne są dane in vitro, do walidacji potrzebne jest więcej wyników klinicznych.

jednym z powracających tematów w tej recenzji jest to, że wiele wielkich postępów w odkryciu antybiotyków było wynikiem izolacji nowych bakterii środowiskowych. Ta praca jest czasochłonna. Wiele szczepów musi zostać przetestowanych pod kątem ich produktów, zanim nawet potencjalny czynnik zostanie zidentyfikowany., Badania nad nowymi celami bakteryjnymi związanymi z WGS mogą ostatecznie ułatwić tę pracę, ale w międzyczasie naturalne siedliska, w których znajdują się te mikroorganizmy, są Erodowane przez wylesianie i globalne ocieplenie. Może nie zostało wiele czasu!

deklaracje przejrzystości

brak deklaracji.