Betapace (Polski)
Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
Sotalol ma zarówno blokowanie Beta-adrenoreceptor (Vaughan Williams Klasa II), jak i działanie sercapotencjalne wydłużenie czasu trwania (Vaughan Williams Klasa III) leki przeciwarytmiczne. Dwa izomery sotalolu mają podobne działanie przeciwarytmiczne klasy III, podczas gdy izomer l jest odpowiedzialny za praktycznie całą aktywność blokującą Beta., Działanie beta-blokujące sotalolu nie jest kardioselektywne, w połowie maksymalne w dawce około 80 mg / dobę i maksymalne w dawkach od 320 do 640 mg / dobę. Sotalol nie wykazuje częściowego działania agonistycznego ani stabilizującego membranę. Mimo, że znaczna blokada beta występuje w dawkach doustnychw małych dawkach wynoszących 25 mg, znaczące działania w klasie III obserwuje się tylko w dawkach dobowych 160 mg i większych.
u dzieci w dawkach dobowych 210 mg / m2 powierzchni ciała (body surface area, BSA) może wystąpić efekt elektrofizjologiczny klasy III., Zmniejszenie częstości akcji serca spowodowane działaniem beta-blokującym sotalolu obserwuje się po podaniu dzieciom dawek ≥ 90 mg/m2 pc.
Farmakodynamika
wpływ Elektrofizjologiczny serca
chlorowodorek Sotalolu wydłuża fazę plateau potencjału czynnościowego serca w wyizolowanych miocytach, jak również w wyizolowanych tkankach mięśni komór lub przedsionków (aktywność III klasy). U osób dorosłych spowalnia częstość akcji serca, zmniejsza przewodnictwo węzłowe AV i zwiększa oporność mięśni przedsionkowych i komorowych oraz tkankę przewodzącą.,
u człowieka, działanie elektrofizjologiczne sotalolu klasy II (beta-blokada) objawia się zwiększoną długością cyklu zatokowego (spowolnionym sercem), zmniejszonym przewodnictwem węzłowym AV i zwiększoną refrakcją węzłową AV. Efekty elektrofizjologiczne eClass III u człowieka obejmują wydłużenie potencjałów monofazowego działania przedsionkowego i komorowego oraz skuteczne wydłużenie refraktoryperiod mięśni przedsionkowych, mięśnia komorowego i dróg pomocniczych przedsionkowo-komorowych (o ile występują) zarówno w kierunku anterogradowym, jak i wstecznym., W przypadku doustnych dawek od 160 do 640 mg / dobę, EKG powierzchniowe wykazuje związane z dawką średnie zwiększenie QT o 40-100 msec i o 10-40 msec w QTc . Nie obserwuje się istotnej zmiany odstępu QRS.
w małym badaniu (N=25) u pacjentów z wszczepionymi defibrylatorami leczonymi jednocześnie z produktem Betapace Średnia wartość defibrylatora wynosiła 6 dżuli (zakres 2-15 dżuli) w porównaniu ze średnią 16 dżuli dla nierandomizowanej grupy porównawczej, w której głównie otrzymywano amiodaron.,
dwadzieścia pięć dzieci w wieloośrodkowym badaniu klinicznym z SVT i(lub) tachyarytmią komorową, w wieku od 3 dni do 12 lat (głównie noworodki i niemowlęta), otrzymywało schemat zwiększania dawki w małych dawkach 30, 90 i 210 mg/m2 pc., z dawkowaniem co 8 godzin przez łącznie 9 chorób. W stanie stacjonarnym odpowiednie średnie zwiększenie odstępu QTc w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 2, 14 i 29 milisekund po podaniu 3 dawek. Odpowiednio, maksymalne zwiększenie odstępu QTc w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 23, 36 i 55msec po podaniu 3 dawek., Procentowy wzrost RRinterval w stanie stacjonarnym wyniósł 3, 9 i 12%. Najmniejsze dzieci (BSA < 0,33 m2) wykazywały skuteczność większych efektów klasy III (ΔQTc) oraz zwiększoną częstość wydłużania odstępu QTc w porównaniu z większymi dziećmi (BSA ≥ 0,33 m2). Efekty blokowania beta były również większe u małych dzieci (BSA < 0,33 m2). Zarówno działanie blokujące sotalolu klasy III, jak i beta było liniowo związane ze stężeniem leku w osoczu.,
hemodynamika
w badaniu ogólnoustrojowego pomiaru funkcji hemodynamicznej u 12 pacjentów ze średnią frakcją wyrzutową LV wynoszącą 37% i częstoskurczem komorowym (9 utrzymujących się i 3 nie utrzymujących się), mediana dawki 160 mg dwa razy na dobę produktu Betapace powodowała zmniejszenie częstości akcji serca o 28% i zmniejszenie indeksu sercowego o 24% po 2 godzinach od podania leku w stanie stacjonarnym. Jednocześnie ogólnoustrojowy opór naczyniowy i objętość udaru mózgu wykazywały znaczny wzrost odpowiednio o 25% i 8%. Jeden pacjent został przerwany z powodu nasilenia zastoinowej niewydolności serca., U 11 pacjentów, którzy ukończyli badanie, ciśnienie klina kapilarnego w płucach znacznie wzrosło z 6,4 mmHg do 11,8 mmHg. Średnie ciśnienie tętnicze, średnie ciśnienie tętnicze w tętnicy płucnej i udar mózgu nie zmieniły się znacząco. Częstoskurcz wywołany wysiłkiem fizycznym i izoproterenolem jest antagonizowany przez Betapace, a całkowita oporność obwodowa zwiększa się o niewielką ilość.
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym sotalol powoduje znaczneredukcje zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi., Chociaż sotalol jest zwykle dobrze tolerowany hemodynamicznie, pogorszenie czynności serca może wystąpić u pacjentów z marginalną kompensacją serca .
farmakokinetyka
farmakokinetyka enancjomerów D i l lotalolu jest zasadniczo identyczna.
wchłanianie
u zdrowych ochotników biodostępność leku sotalolis po podaniu doustnym wynosi 90-100%. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 2, 5 do 4 godzin, a stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się w ciągu 2-3 dni (to jest po 5-6 dawkach podawanych dwa razy na dobę)., W zakresie dawkowania 160-640 mg/dobę sotalol wykazuje proporcjonalność dawki względem stężeń w osoczu. Po podaniu ze standardowym posiłkiem, wchłanianie sotalolu zmniejszyło się o około 20% w porównaniu do podawania na czczo.
Dystrybucja
Sotalol nie wiąże się z białkami osocza. Dystrybucja przebiega do ośrodkowego (osocza) i do przedziału obwodowego. Sotalol słabo przenika przez barierę krew-mózg.
metabolizm
Sotalol nie jest metabolizowany i nie oczekuje się, aby hamował indukcję enzymów CYP450.,
wydalanie
wydalanie sotalolu odbywa się głównie przez nerki w postaci niezmienionej, dlatego też w Stanach upośledzenia czynności nerek konieczne są mniejsze dawki . Średnia eliminacja okres półtrwania sotalolu wynosi 12 godzin. Dawkowanie co 12 godzin powoduje stężenie troughplasma, które jest w przybliżeniu połowę stężenia w szczycie.
specyficzne populacje
Pediatria: analiza skojarzona badania dawki pojedynczej i badania dawki wielokrotnej z udziałem 59 dzieci w wieku od 3 dni do 12 lat wykazała, że farmakokinetyka sotalolu jest pierwszego rzędu., W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki podawano dawkę dobową 30 mg/m2 pc., a w badaniu wielodawkowym dawki dobowe 30, 90 i 210 mg/m2 pc. podawano co 8 godzin.Po szybkim wchłanianiu z maksymalnym stężeniem występującym średnio pomiędzy 2-3 godzinami po podaniu, sotalol został wydalony ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 9, 5 godziny. Stan stacjonarny osiągany był po 1-2 dniach. Średni współczynnik koncentracji szczytowej do koryta wynosił 2. BSA była najważniejszą współzmienną i bardziej równą niż wiek dla farmakokinetyki sotalolu. Najmniejsze dzieci (BSA < 0.,33m2) wykazywały większą ekspozycję na lek (+59%) niż większe dzieci, które wykazywały jednolity profil stężenia leku. Intersubjectvariation dla ustnego klirensu wynosiło 22%.
Geriatria: wiek nie zmienia znacząco farmakokinetyki leku Betapace / Betapace AF, ale zaburzenie czynności nerek w przypadku pacjentów w okresie półtrwania w końcowej fazie eliminacji może wydłużyć okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji, co skutkuje zwiększoną kumulacją leku.
zaburzenia czynności nerek: sotalol jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe i w niewielkim stopniu przez wydzielanie kanalików., Istnieje bezpośredni związek pomiędzy czynnością nerek, mierzoną przez stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny, a szybkością wydalaniaotalolu. Okres półtrwania sotalolu jest wydłużony (do 69 godzin) u pacjentów z odbytnicą. Dawki lub odstępy między dawkami powinny być dostosowane w zależności od klarowności kreatyniny .
zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono zmiany klirensu sotalolu.,
interakcje między lekami
leki zobojętniające sok żołądkowy: podawanie doustnego sotalolu w ciągu 2 godzin leków zobojętniających sok żołądkowy może spowodować zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 26% i 20%,a w konsekwencji zmniejszenie atrestu działania bradykardii o 25%. Podanie leku zobojętniającego sok żołądkowy dwie godziny po podaniu doustnym sotalolu nie wpływa na farmakokinetykę ani farmakodynamikę sotalolu.
nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych zhydrochlorotiazydem lub warfaryną.,
badania kliniczne
komorowe zaburzenia rytmu serca
U pacjentów z często występującymi kompleksami komór (VPC), Betapace (chlorowodorek sotalolu) znacznie przewyższał placebo pod względem zmniejszania VPC, VPC w parach i częstoskurczu komorowego (NSVT); odpowiedź była zależna od dawki przez 640 mg/dobę, przy czym 80-85% pacjentów miało co najmniej 75% zmniejszenie VPC., Betapace był również lepszy w ocenianych dawkach od propranololu (40-80 mg trzy razy na dobę) i podobny do chinidyny (200-400 mg raz na dobę) pod względem zmniejszania VPC. U pacjentów z zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca lek Betapace badano Ostro, a u pacjentów z ostrą odpowiedzią-przewlekle.
w podwójnie ślepym randomizowanym porównaniu Betapace i prokainamidu podawanych dożylnie (łącznie 2 mg/kg Betapace vs 19 mg/kg hydrokainamidu w ciągu 90 minut), betapace hamowało indukcję PES u 30% pacjentów w porównaniu do 20% W przypadku prokainamidu (p=0, 2).,
w randomizowanym badaniu klinicznym porównującym wybór terapii antyarytmicznej przez supresję PES w porównaniu z selekcją monitora Holtera (w każdym przypadku, po którym przeprowadzono testy wysiłkowe na bieżni) u pacjentów z ustabilizowaną VT/VF w wywiadzie,którzy również byli indukowani przez PES, skuteczność betapace została porównana z skutecznością 6 innych leków (prokainamidu, chinidyny, meksyletyny, propafenonu, imipraminy i pirmenolu). Ogólna odpowiedź, ograniczona do pierwszego randomizowanego leku, wynosiła 39% W przypadku Produktu Betapace i 30% W przypadku pozostałych leków., Wskaźnik ostrej odpowiedzi dla pierwszego leku randomizowanego z zastosowaniem supresji indukcji pes wynosił 36% Dla Betapace vs.średnio 13% dla innych leków. Stosując punkt końcowy monitorowania Holtera (całkowita supresja długotrwałego VT, 90% supresja nsvt, 80% supresja par VPC i co najmniej 70% supresja VPC), Betapace dało 41% odpowiedzi w porównaniu do 45% dla innych leków łącznie.Wśród pacjentów, którzy zareagowali na leczenie długoterminowe, uznanych za skuteczne(przez PES lub Holtera), Betapace, w porównaniu z grupą innych leków, wykazywał najniższą dwuletnią śmiertelność (13% vs., 22%), najniższy dwuletni Współczynnik VTrecurrence (30% vs.60%) oraz najniższy współczynnik wypłat (38% vs. ok. 75-80%). Najczęściej stosowane dawki produktu Betapace w tym badaniu wynosiły 320-480 mg/dobę (66% pacjentów), przy czym 16% otrzymywało 240 mg/dobę lub mniej, a 18% – 640 mg lub więcej.
nie można jednak ustalić, czy w przypadku braku kontrolowanego porównania produktu Betapace i braku leczenia farmakologicznego (np. u pacjentów z wszczepionymi defibrylatorami) odpowiedź na produkt Betapace powoduje lepsze przeżycie lub identyfikuje populację z dobrym rokowaniem.,
nie wykazano, aby Betapace zwiększał przeżywalność pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu serca.
badania kliniczne w nadkomorowych zaburzeniach rytmu serca
Betapace Af badano u pacjentów z objawowym AFib/AFL w dwóch głównych badaniach, jeden u pacjentów z głównie napadowym AFib / AFL, drugi u pacjentów z głównie przewlekłym AFib.
w jednym z badań, USA, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, dawka-odpowiedź u pacjentów z bezobjawowym głównie napadowym AFIB/AFL, trzy stałe dawki BetapaceAF (80 mg, 120 mg i 160 mg) dwa razy na dobę i placebo porównano u 253 pacjentów. U pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (40-60 mL/min) te same dawki podawano raz na dobę.,ecfc338″> 450 msec; klirens kreatyniny < 40 mL/min; nietolerancja leków blokujących tobeta; zespół bradykardii i tachykardii przy braku wszczepionego rozrusznika serca; AFIB/AFL był bezobjawowy lub związany z omdleniami, zatorowymi CVA lub TIA; ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 2 miesięcy;zastoinowa niewydolność serca; astma oskrzelowa lub inne przeciwwskazania do leczenia lekami blokującymi tobeta; utrata potasu leki moczopędne bez działania potasowego lub bez jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE; nieskorygowana hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3.,5 meq/L) lub hipomagnezemię (stężenie magnezu w surowicy < 1, 5 meq/L); przewlekłe doustne leczenie amiodaronem przez > 1 miesiąc w okresie poprzedzającym 12 tygodni; wrodzone lub nabyte zespoły wydłużonego odstępu QT; punkty Torsadede w wywiadzie z innymi lekami przeciwarytmicznymi, które wydłużają czas repolaryzacji naczyń; częstość zatok < 50 uderzeń na minutę w godzinach czuwania; niestabilna dławica piersiowa; przyjmowanie innych leków, które przedłużają qtinterval; i AFib/AFL związane z zespołem Wolffa-Parkinsona-White ' a (WPW)., Jeśli odstęp QT zwiększył się do ≥ 520 msec (lub JT ≥ 430 msec, jeśli QRS > 100 msec), lek został przerwany. Populacja pacjentów w tym badaniu wynosiła 64% mężczyzn, a średni wiek wynosił 62 lata. U 43% pacjentów nie stwierdzono strukturalnej choroby serca. Dawki podawano raz na dobę u 20% pacjentów z powodu zmniejszonego klirensu kreatyniny.
wykazano, że Betapace AF wydłuża czas do pierwszego bezobjawowego, udokumentowanego EKG nawrotu AFIB / AFL, a także zmniejsza ryzyko takiego nawrotu zarówno po 6, jak i po 12 miesiącach., Dawka 120 mg była bardziej skuteczna niż 80 mg, ale 160 mg nie wydaje się przynosić dodatkowych korzyści. Należy pamiętać, że dawki te były podawane dwa lub jeden raz na dobę, w zależności od czynności nerek.Wyniki przedstawiono na rysunku 2, Tabela 7 i tabela 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
zauważ, że kolumny nie sumują się do 100% ze względu na „inne” przyczyny.
tabela 8: badanie 1 – średni czas trwania nawrotu objawowego AFIB/AFL i względnego ryzyka (w porównaniu z Placebo) po 12 miesiącach
przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych było zależne od dawki.
w drugim wieloośrodkowym,randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, trwającym 6 miesięcy, z udziałem 232 pacjentów z przewlekłym AFIB, dawkę Betapace Af zwiększano w zakresie dawek od 80 mg/dobę do 320 mg / dobę., Populacja pacjentów w tym badaniu wynosiła 70% mężczyzn w wieku 65 lat. Strukturalna choroba serca była obecna u 49% pacjentów. Wszyscy pacjenci mieli przewlekłą AFIB przez> 2 tygodnie, ale< 1 rok po rozpoczęciu leczenia, ze średnim czasem trwania wynoszącym 4,1 miesiąca.,zaburzenia równowagi elektrolitowej, QTc > 460 msec, QRS > 140 msec, dowolny stopień bloku AV lub działający rozrusznik serca, nieskompensowana niewydolność serca,astma, istotna choroba nerek (szacowany klirens kreatyniny < 50 ml/min), częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę, zawał mięśnia sercowego lub operacja na otwartym sercu w ciągu ostatnich 2 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa, infekcyjne zapalenie wsierdzia, czynne zapalenie osierdzia lub zapalenie mięśnia sercowego, ≥ 3 kardiowersje DC w przeszłości, leki wydłużające odstęp QT i wcześniejsze leczenie amiodaronowe., Po udanej kardiowersji pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej produkt leczniczy peplacebo (n=114) lub Betapace AF (N=118) w dawce początkowej 80 mg dwa razy na dobę. Jeśli dawka początkowa nie była tolerowana, zmniejszano ją do 80 mg raz na dobę, ale jeśli była tolerowana, zwiększano ją do 160 mg dwa razy na dobę. W okresie leczenia podtrzymującego 67% leczonych pacjentów otrzymywało dawkę 160 mg dwa razy na dobę, a pozostali otrzymywali dawki 80 mg raz na dobę (17%) i 80 mg dwa razy na dobę (16%).
tabele 9 i 10 przedstawiają wyniki procesu., Stwierdzono dłuższy czas do udokumentowanego EKG nawrotu AFib i mniejsze ryzyko nawrotu po 6 miesiącach w porównaniu z placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Szczerość przed śmiercią
badania kliniczne u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego
w drugim małym badaniu (n=w przypadku podawania produktu betapace w dużych dawkach (na przykład 320 mg dwa razy na dobę) pacjentom z wysokim ryzykiem po zawale (ejectionfraction < 40% i > 10 VPC/H lub VT w leczeniu Holtera), wystąpiły 4fatalities i 3 ciężkie hemodynamiczne/elektryczne zdarzenia niepożądane w ciągu dwóch tygodnie rozpoczęcia Betapace.,