Czy badanie wykrywające wczesnego raka trzustki będzie kiedykolwiek możliwe?

rak trzustki nie jest jednym z największych sukcesów medycyny. Dla większości ludzi diagnoza jest wyrokiem śmierci; w Stanach Zjednoczonych tylko 10% ludzi przeżywa pięć lat., Jedynym sposobem na długotrwałe przeżycie jest usunięcie guza, zanim zacznie się rozprzestrzeniać-mówi Jeffrey Drebin, chirurg specjalizujący się w raku trzustki w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku. Ale choroba jest zazwyczaj wykrywane miesiące po ludzie zaczynają doświadczać trudnych do oceny objawów, takich jak ból brzucha i zmęczenie, w którym momencie tylko około 15-20% nadal kwalifikują się do tej operacji.

Rak trzustki jest rzadkością — jest czternastym najczęściej występującym nowotworem na świecie. Ale to jeden z najbardziej śmiercionośnych, zabijając każdego roku ponad 430 000 ludzi na całym świecie., Do 2030 roku choroba ma być drugą co do wielkości przyczyną zgonów na raka w Stanach Zjednoczonych. Wraz ze wzrostem wieku populacji i poziomu otyłości, oczekuje się, że stanie się ona bardziej powszechna i odbierze więcej życia. Przewiduje się, że w Unii Europejskiej śmiertelność z powodu tej choroby wzrośnie o prawie 50% do 2025 r.w porównaniu z poziomem z 2010 r.

jednym z powodów, dla których rak jest tak śmiertelny, jest to, że bardzo trudno żyć bez trzustki. Schowany za żołądkiem narząd jest również trudniejszy do skanowania w poszukiwaniu nowotworów niż większość innych części ciała., A rak trzustki jest niezwykłą formą, w której „komórki otaczające komórki nowotworowe są równie ważne, jeśli nie ważniejsze, w tworzeniu się raka”, mówi Teri Brentnall, gastroenterolog z University of Washington w Seattle.

biorąc pod uwagę te trudności, rak trzustki jest najtrudniejszym poważnym rakiem do wczesnego wykrycia (patrz „złapany za późno”). Tysiące prac opisuje próby rozwoju diagnostyki, ale do tej pory żadna z nich nie została udowodniona klinicznie, aby wspomóc istniejące techniki obrazowania.

obrazowanie często pomija wczesne guzy i jest zbyt drogie i uciążliwe, aby oferować je osobom, które nie wykazują objawów — około 90% chorych na raka. Biopsje płynne (testy na markery chorobowe w płynach, takich jak krew) mogą w końcu dotrzeć do kliniki, ale nadal walczą o udowodnienie swojej wartości.

Poprawa wczesnego wykrywania raka trzustki wymaga postępów na dwóch frontach., „Jedną z nich jest technologia badań przesiewowych, a drugą jest zastosowanie tej technologii do właściwej populacji”, mówi Alison Klein, Naukowiec populacyjny na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa w Baltimore w stanie Maryland. „Potrzebujesz obu i musisz je wspólnie rozwijać.”

Poprawa obrazowania

obie linie badań rozpoczynają się od osób, które albo mają już ten stan, albo mają wysokie ryzyko jego rozwoju., Anirban Maitra, patolog z University of Texas MD Anderson Cancer Center w Houston, uważa wczesne wykrywanie za serię sita, które odfiltrowują osoby najbardziej zagrożone. Sita mogą zawierać nie tylko znane czynniki ryzyka, takie jak historia rodziny i genetyka, ale także elektroniczną dokumentację medyczną gromadzoną przez całe życie danej osoby. „Te nowotwory nie powstają z dnia na dzień”, mówi Maitra. „Proces ten trwa długo i przechodzi przez znaczną liczbę etapów, zanim stanie się chorobą przerzutową.,”Zaawansowane analizy komputerowe, które łączą dane z elektronicznej dokumentacji medycznej z historii rodziny, genetyki, historii palenia, trendów masy ciała i innych czynników może generować znacznie silniejsze oceny ryzyka niż jakikolwiek inny czynnik sam, mówi.

związane z tym wysiłki budują duże kohorty osób z rakiem trzustki lub z wysokim ryzykiem rozwoju choroby., Program Precision Promise, zapoczątkowany w 2016 roku przez organizację charytatywną Pancreatic Cancer Action Network w Manhattan Beach w Kalifornii, obejmuje 35 ośrodków badawczych na całym świecie, które śledzą ponad 3000 osób z wysokim ryzykiem dziedzicznego raka trzustki. „Brakowało nam struktury organizacyjnej wyższego szczebla, aby rygorystycznie kontrolować pracę i myślę, że tam właśnie teraz porusza się ta dziedzina”, mówi Diane Simeone, onkolog chirurgiczny z New York University Langone Health.,

głównymi kandydatami do rozwoju choroby są osoby z historią rodzinną lub z mutacjami genetycznymi predysponującymi do zachorowania na raka. Wcześniejsze analizy genetyczne ujawniły ryzyko związane z mutacjami w genach potencjalnie powodujących raka, takich jak KRAS i genach supresorowych, takich jak BRCA2. Osoby z cukrzycą typu 2, torbiele trzustki lub przewlekłe zapalenie trzustki, są również na większe ryzyko rozwoju raka niż w populacji ogólnej. Osoby z grupy wysokiego ryzyka mogą być regularnie badane pod kątem objawów raka — i takie programy nadzoru okazały się opłacalne (M. I., Canto et al. Gastroenterol. 155, 740–751; 2018). Jeśli guz zostanie znaleziony w ten sposób, szansa usunięcia go chirurgicznie wzrasta z około 15% do 85% lub więcej, mówi Simeone.

żadna z trzech głównych technologii obrazowania w wykrywaniu raka trzustki nie jest jednak niedroga lub wystarczająco prosta do bardziej rozpowszechnionego badania przesiewowego. USG endoskopowe, w którym elastyczna sonda ultradźwiękowa jest wprowadzana przez jamę ustną, jest prawdopodobnie najbardziej wrażliwa na wczesne objawy raka, mówi Klein. Ale ludzie muszą być uspokojeni i zbadani przez wysoko wykwalifikowanego endoskopistę., Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) jest mniej inwazyjne i uważa się, że jest nieco bardziej czułe niż tomografia komputerowa (CT), która niesie również ryzyko związane z ekspozycją na promieniowanie. Ale skanowanie MRI jest kosztowne i wymaga doświadczonego radiografa, aby zinterpretować obrazy.

naukowcy opracowują algorytmy, które mogą zidentyfikować subtelne zmiany w obrazach, które wskazują na wczesne guzy — a nawet zmiany poprzedzające guzy trzustki, mówi Maitra., MD Anderson Cancer Center jest jednym z grup szpitali dzielących się skanami pacjentów pobranych w innych warunkach, zanim zdiagnozowano u nich raka trzustki. „Każdy z nas ma własne algorytmy i bawimy się w piaskownicy, aby zobaczyć, co działa najlepiej”, mówi Maitra.

Inne sygnały, które MRI może wykryć w trzustce, takie jak wysoka zawartość tłuszczu, mogą być czynnikami ryzyka raka, mówi Michael Goggins, gastroenterolog z Johns Hopkins., Niektórzy badacze tworzą również sondy molekularne do zaawansowanego obrazowania CT lub MRI, które mogą celować w białka, takie jak plektyna, która ulega ekspresji w nowotworach trzustki.

badano również bardziej radykalne metody obrazowania, w tym wstrzykiwanie do trzustki mikropęcherzyków zawierających białko wiążące nowotwór przed konwencjonalnym USG jamy brzusznej. W eksperymentach na myszach (K. Foygel et al. Gastroenterol. 145, 885-894; 2013), białka wiążą się z guzem trzustki „i zapalają go jak małą choinkę”, mówi Brentnall.,

biopsja krwi

Te płynne biopsje, które są opracowywane dla wielu nowotworów, poszukują biomarkerów, takich jak białka, krążące DNA i RNA guza oraz wolne komórki nowotworowe, i mogą pomóc zarówno w wykrywaniu, jak i monitorowaniu choroby.

opublikowano setki prac na temat wykorzystania płynnych biopsji do wykrywania raka trzustki. Jednak testy te nie są gotowe do zastosowania klinicznego., Większość nie może odróżnić raka od przewlekłego zapalenia trzustki (trwałe uszkodzenie spowodowane zapaleniem), mówi Christian Pilarsky, biolog molekularny w Szpitalu Uniwersyteckim w Erlangen w Niemczech. Panel białek surowicy opracowany przez firmę diagnostyczną Immunovia w Lund w Szwecji może oferować większą swoistość. Firma „włożyła ogromny wysiłek, aby zidentyfikować najlepsze przeciwciała do wykrywania raka trzustki”, mówi Pilarsky, który współpracował z firmą w swoich badaniach. „To naprawdę obiecujące.”Immunovia spodziewa się rozpocząć sprzedaż swoich testów jeszcze w tym roku.,

Jeśli biopsje płynne mają wspomóc wczesne wykrywanie raka trzustki, muszą jednak również sprostać wyzwaniu polegającemu na wykrywaniu biomarkerów w znikających ilościach. Obrazowanie może czasami wykryć guzy o wielkości mniejszej niż centymetr, ale „ta objętość guza może nie wydzielać wystarczającej ilości cząsteczek do wykrycia we krwi”, mówi Goggins. Zazwyczaj badania wykrywają tylko zaawansowane nowotwory.

jest to również problem dla badań, które szukają krążącego DNA guza, a nie białek., DNA może oferować większą swoistość diagnostyczną, mówi Goggins, ale zmiany w genach docelowych, takich jak KRAS, mogą być trudne do znalezienia, gdy istnieją tylko w niewielkich ilościach. Co gorsza, niektóre mutacje mogą wprowadzać w błąd. Mutacje KRAS występują w około 90% nowotworów trzustki i około 80% przedrakowych torbieli trzustki, ale gen jest również zmutowany w innych nowotworach, a większość torbieli, w których jest zmutowany, nie przechodzi w raka. „Sam w sobie nie jest zbyt wrażliwym markerem raka trzustki i może nawet nie być markerem raka” – mówi Drebin., Badania, które szukają zarówno mutacji w genach docelowych, jak i różnic w liczbie kopii niektórych genów, mogą być lepszą alternatywą, mówi Goggins. Jeszcze lepiej, sugeruje, byłyby to testy, które łączą wykrywanie białka i DNA.

kilka firm rozpoczynających działalność przyjmuje różne formy płynnej biopsji do badań klinicznych na raka trzustki. Obecnie ich wysiłki mogą wykryć tylko jedną na pięć osób z chorobą, która się nie rozprzestrzeniła. „Być może, przy obecnej technologii, to jest sufit”, mówi Maitra., „Ale jeśli jedna piąta osób, które w przeciwnym razie nigdy nie zostaną zdiagnozowane, dopóki nie mają zaawansowanej choroby, teraz potencjalnie mają leki, byłoby to lepsze niż jakikolwiek lek, który kiedykolwiek został stworzony na raka trzustki.”

naukowcy ostrzegają jednak, że takie testy muszą również zapewniać wyjątkowo niski wskaźnik fałszywych alarmów. „Jako praktykujący, nie mogę dzwonić do ludzi cały czas, aby powiedzieć im, że myślę, że mają raka trzustki, kiedy nie mają,” mówi Brentnall. Drebin twierdzi, że celem powinna być fałszywie dodatnia stopa poniżej 1%., Osiągnięcie tego celu, a jednocześnie zwiększenie odsetka guzów, które można wykryć, może wymagać połączenia płynnej biopsji i obrazowania. „Ponieważ mamy dziś multimodalną terapię raka trzustki, będziemy mieli wykrywanie multimodalne”, mówi Pilarsky. „Nie ma srebrnej kuli do wczesnego wykrywania.”

---