dlaczego boli: naukowcy szukają mechanizmów bólu nowotworowego

nowe leki przeciwbólowe

ale naukowcy robią postępy w zrozumieniu komponentu nowotworowego, a to może wkrótce doprowadzić do nowych metod leczenia bólu. W 1995 roku, Joel Nelson, MD, w Johns Hopkins Hospital w Baltimore, wykazał, że komórki raka prostaty wydzielają peptyd o nazwie endotelina-1. Trzy lata później neurolog Gudarz Davar, M. D., w Brigham and Women ' s Hospital w Bostonie wykazano, że endotelina-1 powodowała ból u zwierząt poprzez receptory endoteliny-A. Dwa lata temu Laura Eikmeier, badaczka w laboratorium Beitza, zablokowała ból u myszy poprzez wstrzykiwanie antagonistów receptora endoteliny bezpośrednio w guzy, a Davar opracował mechanizm. „Blokujesz receptor endoteliny-a, blokujesz sygnał endoteliny-1”, powiedział Davar, który uważa, że ten sygnał otwiera kanał jonów sodu w komórkach nerwowych, który prowadzi do przenoszenia bólu.

zainteresowanie endoteliną-1 nie jest tylko naukowe., Antagonista receptora endoteliny, Atrasentan firmy Abbott Laboratories, jest obiecujący jako skuteczny lek przeciwbólowy u pacjentów z chorobą nowotworową. Chociaż badanie III fazy zostało wstrzymane w lutym z powodu braku skuteczności przeciwnowotworowej, Atrasentan wykazał skuteczność w leczeniu bólu. „Niektórzy pacjenci otrzymają zmniejszenie bólu-znaczne zmniejszenie” – zauważył Davar. Trwają badania II i III fazy Atrasentanu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.

, Jednym z powodów, dla których tak wiele nowotworów przerzutów agresywnie w kościach jest obecność czynników wzrostu, które stymulują ich proliferację. Guzy „uwielbiają rosnąć w szpiku kostnym-uwielbiają to”, powiedział Mundy. „To dla nich jak nawóz.”Nowotwory kości, szczególnie w raku piersi, wyrażają peptyd związany z parathormonem (PTHrP), który aktywuje osteoklasty, utrwalając błędne koło resorpcji kości i wzrostu guza.

ale cykl można przerwać., Na przykład Chugai Pharmaceuticals ma przeciwciało anty-PTHrP w badaniach klinicznych III fazy dotyczących przerzutów do kości, a Amgen testuje osteoprotegerynę, rozpuszczalny receptor ligandu RANK, który jest we wczesnych badaniach klinicznych. (Sygnalizacja ligandu RANK prowadzi do różnicowania i aktywacji osteoklastów.) Laboratorium mantyha jako pierwsze wykazało w 2000 roku, że osteoprotegeryna zmniejszała zachowania związane z bólem u myszy z guzami kości., Chociaż bisfosponiany, które hamują aktywność osteoklastów i mają działanie przeciwbólowe, są na rynku od ponad dekady, osteoprotegeryna jest „prawdopodobnie silniejsza”, powiedział Mundy.

niezwykle popularnym, choć całkowicie niepublikowanym, eksperymentalnym podejściem do leczenia bólu w ogóle—w tym bólu nowotworowego—jest bezpośrednie ukierunkowanie kanałów jonowych. Klasyczna praca Alana Hodgkina, Sc.D. i Andrew Huxley, Sc.D. Z Trinity College w Cambridge wykazał, że ruch jonów przez kanały w błonie komórek nerwowych depolaryzuje komórkę nerwową i powoduje jej ogień., Prowadzi to do uwalniania neuroprzekaźników na końcu nerwu i przekazywania impulsów do łączących się komórek nerwowych, a ostatecznie do mózgu. Ból jest jednym z takich impulsów, z bólem neuropatycznym wynikającym z „ektopowego” lub nieprawidłowego, wypalania neuronów, co prowadzi do stałego stanu nadpobudliwości neuronalnej w rdzeniu kręgowym lub mózgu.

Ostatnio zidentyfikowano i sklonowano szereg tych kanałów jonowych. Najbardziej istotne dla bólu nowotworowego są receptory waniloidowe i receptory kwaśnego kanału jonowego (ASIC). W 1997 Roku David Julius, Ph. D.,, z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco, sklonował pierwszy receptor waniloidowy, VR1. Chociaż VR1 jest receptorem dla kapsaicyny, głównym ostrym składnikiem papryki chili, Julius i inni szybko odkryli, że ciepło i kwasowość są również zdolne do otwarcia kanału VR1 na jony, tym samym pobudzając nerwy i generując ból. W tym samym czasie receptory ASIC zostały zidentyfikowane przez naukowców z Centre National de la Recherche Scientifique w Valbonne we Francji.,

ponieważ środowisko nowotworowe jest kwaśne, a kwasica przyczynia się do bólu nowotworowego, antagoniści receptora VR1 i antagoniści ASIC mogą być niezwykle skutecznymi lekami przeciwbólowymi. „Firmy farmaceutyczne aktywnie rozwijają leki do celu … oba te kanały jonowe ” – powiedział Mantyh. Skutki uboczne, teoretycznie, powinny być minimalne, ponieważ te kanały jonowe są głównie lub wyłącznie na wyspecjalizowanych neuronów wykrywania bólu. „Sam wzór ekspresji powinien ograniczyć potencjalne skutki uboczne tego leku” – powiedział Mantyh. „Dlatego jest takie zainteresowanie.,”Rozwój jest jednak na wczesnym etapie, więc firmy farmaceutyczne utrzymują swoje programy w tajemnicy. Ale Mantyh wie o co najmniej pięciu firmach już polujących na antagonistę receptora VR1.

Morfina, po raz pierwszy chemicznie wyekstrahowana z maku w 1805 roku, pozostaje głównym lekiem w leczeniu ciężkiego bólu nowotworowego. Nowa generacja zabiegów wydaje się teraz na skraju zastąpienia, a przynajmniej zwiększenia, morfiny i jej pochodnych. W przypadku bólu kości nowe leki ukierunkowane na endotelinę-1, PTHrP i aktywność osteoklastów wyglądają obiecująco.,

i chociaż werdykt nie będzie przez wiele lat w sprawie inhibitorów kanałów jonowych, ich sukces nie tylko zaoferuje bardzo potrzebną ulgę w bólu pacjentom z rakiem, ale potwierdzi nowe molekularne podejście do bólu. – Nie mówię, że to będzie magiczna kula-powiedział Mantyh. Ale, przewidział, podejście molekularne w końcu przyniesie owoce, dając lekarzom ” prawdziwą moc w projektowaniu nowych terapii, aby dopasować się do jednostki.”