genetyka autyzmu
Autyzm jest złożonym, behawioralnie zdefiniowanym, statycznym zaburzeniem niedojrzałego mózgu, które jest wielkim problemem dla praktykujących pediatrów ze względu na zdumiewający 556% odnotowany wzrost częstości występowania wśród dzieci w latach 1991-1997, do częstości wyższej niż w przypadku rozszczepu kręgosłupa, raka lub zespołu Downa. Skok ten jest prawdopodobnie spowodowany zwiększoną świadomością i zmianą kryteriów diagnostycznych, a nie nowymi wpływami środowiska. Autyzm nie jest chorobą, ale zespołem z wieloma niegenetycznymi i genetycznymi przyczynami., Przez autyzm (autystyczne spektrum zaburzeń) rozumiemy szerokie spektrum zaburzeń rozwojowych charakteryzujących się upośledzeniem w 3 domenach behawioralnych: 1) interakcji społecznych; 2) języka, komunikacji i zabawy wyobraźni; oraz 3) zakresu zainteresowań i działań. Autyzm odpowiada w tym artykule pervasive developmental disorder (PDD) of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition and International Classification of Diseases, Tenth Revision., Z wyjątkiem zespołu Retta-przypisanego w większości dotkniętych osób do mutacji genu białka wiążącego metylo-CPG 2 (MeCP2) – inne podtypy PDD (zaburzenie autystyczne, zaburzenie Aspergera, zaburzenie dezintegracyjne i PDD nie określono inaczej ) nie są związane z żadną konkretną przyczyną genetyczną lub niegenetyczną. Przegląd 2 głównych podręczników na temat autyzmu i artykułów opublikowanych w latach 1961-2003 daje przekonujące dowody na wiele oddziałujących czynników genetycznych jako głównych czynników przyczynowych autyzmu., Badania epidemiologiczne wskazują, że czynniki środowiskowe, takie jak narażenie toksyczne, teratogeny, obelgi okołoporodowe i zakażenia prenatalne, takie jak różyczka i wirus cytomegalii, są nieliczne. Badania te nie potwierdzają, że szczepienia szczepionką przeciw odrze-śwince-różyczce są odpowiedzialne za wzrost autyzmu. Padaczka, stan chorobowy najbardziej silnie związany z autyzmem, ma równie złożone genetyczne / niegenetyczne (ale głównie nieznane) przyczyny. Autyzm jest częsty w stwardnieniu guzowatym i kruchym Zespole X, ale te 2 zaburzenia stanowią niewielką mniejszość przypadków., Obecnie rozpoznawalne schorzenia, nieprawidłowości cytogenetyczne i wady pojedynczego genu (np. zespół stwardnienia guzowatego, zespół kruchego X i inne rzadkie choroby) stanowią razem<10% przypadków. Istnieją przekonujące dowody na to, że autyzm” idiopatyczny ” jest dziedzicznym zaburzeniem. Badania epidemiologiczne wskazują, że częstość występowania ASD wynosi około 3 do 6/1000, a stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 3: 1., Ten przekrzywiony stosunek pozostaje niewyjaśniony: pomimo udziału kilku dobrze scharakteryzowanych zaburzeń związanych z X, transmisja między mężczyznami a mężczyznami w wielu rodzinach wyklucza X-linkage jako dominujący sposób dziedziczenia. Częstość nawrotów u rodzeństwa dzieci dotkniętych chorobą wynosi około 2% do 8%, znacznie wyższa niż częstość występowania w populacji ogólnej, ale znacznie niższa niż w chorobach jednogenowych., Badania bliźniąt wykazały 60% zgodności dla autyzmu klasycznego u bliźniąt jednojajowych (MZ) w porównaniu z 0 u bliźniąt dizygotycznych (DZ), wyższa zgodność MZ potwierdzająca dziedziczenie genetyczne jako dominujący czynnik sprawczy. Reewaluacja szerszego fenotypu autystycznego obejmującego zaburzenia komunikacji i zaburzeń społecznych znacznie wzrosła z 60% do 92% u bliźniąt MZ i z 0% do 10% u par DZ., Sugeruje to, że interakcje między wieloma genami powodują autyzm „idiopatyczny”, ale czynniki epigenetyczne i ekspozycja na modyfikatory środowiskowe mogą przyczynić się do zmiennej ekspresji cech związanych z autyzmem. Tożsamość i liczba zaangażowanych genów pozostają nieznane. Szeroka zmienność fenotypowa ASDs prawdopodobnie odzwierciedla interakcję wielu genów w obrębie indywidualnego”s genomu i istnienie różnych genów i kombinacji genów wśród osób dotkniętych.,badania cytogenetyczne, które mogą kierować badaniami molekularnymi wskazując na istotne dziedziczne lub de novo zaburzenia chromosomalne u osób dotkniętych chorobą i ich rodzin; oraz 3) Ocena genów kandydujących, o których wiadomo, że wpływają na rozwój mózgu w tych znacząco powiązanych regionach lub, alternatywnie, powiązanie genów kandydujących wybranych a priori ze względu na ich przypuszczalny wkład w patogenezę autyzmu.., Dane z ekranów całego genomu w rodzinach multipleksów sugerują interakcje co najmniej 10 genów w przyczynie autyzmu. Do tej pory przypuszczalny region mowy i języka w 7q31-q33 wydaje się najsilniej związany z autyzmem, z powiązaniami z wieloma innymi loci w trakcie badania. Zaburzenia cytogenetyczne w locus 15q11-q13 są dość częste u osób z autyzmem, a” fenotyp chromosomu 15 ” został opisany u osób z duplikacją chromosomu 15., Wśród innych genów kandydujących są geny FOXP2, RAY1/ST7, IMMP2L i RELN w 7q22-q33 oraz podjednostka receptora GABA (A) i geny UBE3A na chromosomie 15q11-q13. Allele wariantowe genu transportera serotoniny (5-HTT) na 17q11-q12 występują częściej u osób z autyzmem niż w populacjach nieautentycznych. Ponadto modele zwierzęce i dane dotyczące powiązań z ekranów genomu implikują receptor oksytocyny w 3p25-p26. Większość pediatrów będzie miała 1 lub więcej dzieci z tym zaburzeniem w swoich praktykach. Muszą szybko zdiagnozować ASD, ponieważ wczesna interwencja zwiększa jego skuteczność., Dzieci z cechami dysmorficznymi, wrodzonymi anomaliami, upośledzeniem umysłowym lub członkami rodziny z zaburzeniami rozwojowymi to te, które najbardziej mogą skorzystać z szeroko zakrojonych badań medycznych i konsultacji genetycznych. Wydajność testów jest znacznie mniejsza u dzieci dobrze funkcjonujących z normalnym wyglądem i IQ oraz umiarkowanymi upośledzeniami społecznymi i językowymi. Poradnictwo genetyczne uzasadnia badania, ale dopóki geny autyzmu nie zostaną zidentyfikowane i ich funkcje zostaną zrozumiane, diagnoza prenatalna będzie istnieć tylko w rzadkich przypadkach przypisanych do defektów pojedynczego genu lub jawnych nieprawidłowości chromosomalnych., Rodzice, którzy chcą mieć więcej dzieci, muszą być poinformowani o ich zwiększonym ryzyku statystycznym. Ważne jest, aby pediatrzy starali się angażować rodziny z wieloma dotkniętymi członkami w formalne projekty badawcze, ponieważ badania rodzinne są kluczem do rozwikłania przyczyn i patogenezy autyzmu. Rodzice muszą zrozumieć, że oni i ich dotknięte dzieci są jedynymi dostępnymi źródłami do identyfikacji i badania nieuchwytnych genów odpowiedzialnych za autyzm., Przyszłe klinicznie przydatne spostrzeżenia i potencjalne leki zależą od identyfikacji tych genów i wyjaśnienia wpływu ich produktów na rozwój mózgu i fizjologię.