Hipoteza Zero-LDL. Ku ekstremalnie niskim stężeniom LDL / Revista Española de Cardiología (wydanie angielskie)
Najnowsze dane kliniczne pokazują, że bardzo niski poziom cholesterolu LDL o niskiej gęstości (LDL) wiąże się z jeszcze mniejszą częstością występowania chorób związanych z miażdżycą tętnic. Metaanalizy współpracy Trialistów w leczeniu cholesterolu wykazały ciągłą korelację liniową między redukcją LDL a korzyścią dla układu sercowo-naczyniowego.1 badanie IMPROVE-IT dostarczyło naukowych dowodów na przyrostowe korzyści do stężenia LDL-C wynoszącego 1.,3 mmol / L (50 mg/dL).2 Konwertaza Proproteinowa subtylizyna inhibitory kexin typu 9 zostały szybko przyjęte w tej dziedzinie i dostarczyły lekarzom nowych scenariuszy. Rzadko obserwuje się pacjentów z wartościami LDL-C
0, 4 mmol/l (15 mg/dL), podczas gdy stężenia poniżej 1, 3 mmol/L (50 mg/dL) występują często. Koncentracje LDL-C0, 4 mmol/l (15 mg/dL) nie wykazują obaw w analizach bezpieczeństwa; przeciwnie, stężenia te są związane z jeszcze większą korzyścią dla układu sercowo-naczyniowego., Dane z niedawno opublikowanego badania GLAGOVA potwierdzają korzyści dla poziomu płytki miażdżycowej poprzez obniżenie stężenia LDL bliżej 0,52 mmol/l (20 mg / dL).3
Czy możemy żyć z tymi ekstremalnie niskimi poziomami LDL-C? Innymi słowy, jaka jest fizjologiczna funkcja LDL?
lipoproteina o niskiej gęstości jest ostatnim etapem kaskady metabolizmu lipoprotein i jest uważana za nośnik, za pomocą którego cholesterol jest dostarczany do tkanek obwodowych przez receptory LDL (LDL-R). Należy jednak wziąć pod uwagę kilka kwestii., Po pierwsze, wszystkie komórki ssaków mają zdolność syntezy własnego cholesterolu. Dodatkowo, w nadnerczach, gdzie cholesterol jest potrzebny do syntezy hormonów, komórki wychwytują zewnętrzny cholesterol z lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL), a nie LDL, poprzez receptor zmiatacza B1. Co ciekawe, głównym narządem odbierającym cząsteczki LDL jest wątroba. Około 3 z 4 cząsteczek LDL kończy życie metaboliczne w wątrobie., Wątrobowy układ LDL / LDL-R jest, wraz z HDL, głównym szlakiem wydalania cholesterolu z żółcią do kału, który jest prawie jedynym mechanizmem pozbycia się cholesterolu. Gdy szlak LDL-LDL-R nie jest wystarczająco wydajny, LDL gromadzi się i infiltruje ścianę tętnicy, indukując tworzenie się blaszki miażdżycy. Przykładem tego procesu są pacjenci z hipercholesterolemią rodzinną, charakteryzujący się wyjątkowo niską liczbą LDL-R.
niskie stężenia LDL-C w osoczu spowodowane zwiększoną szybkością kataboliczną są wynikiem bardzo wydajnego szlaku LDL / LDL-R., Po raz pierwszy w historii stoimy przed wpływem wysoce skutecznych terapii, które zwiększają aktywność tej ścieżki, prowadząc tym samym do ekstremalnie niskiego poziomu LDL-C.
czy w ogóle potrzebujemy LDL-C? Pytanie jest prowokacyjne.
niski poziom LDL spowodowany zwiększonym katabolizmem nie powinien być porównywany z niskim poziomem produkcji, jak w hipobecie i abetalipoproteinemii, które są chorobami charakteryzującymi się ciężkimi objawami z powodu niedoboru apolipoprotein B.
Jakie inne funkcje mogą być zmienione przez bardzo niskie stężenia LDL-C?, Badania proteomiczne LDL pokazują, że w przeciwieństwie do HDL cząsteczka ta przenosi–prawie wyłącznie-białka związane z jej własnym metabolizmem(apolipoproteina B: 100 i inne apolipoproteiny).4 niektóre witaminy, takie jak witamina E, są związane z systemem lipoprotein. LDL-witamina E ma 2 Funkcje: dostęp do tkanek obwodowych poprzez układ LDL/LDL-R i ochronę samej cząsteczki LDL przed utlenianiem. Zwiększona aktywność LDL-R powoduje skuteczniejsze dostarczanie witaminy E., Z drugiej strony stosunek witaminy E:LDL-C nie jest modyfikowany przez inhibitory konwertazy proproteinowej subtylizyny kexin typu 9, utrzymując w ten sposób swoją funkcję przeciwutleniającą.
LDL transportuje substancje toksyczne, takie jak lipopolisacharyd endotoksyny, w szczególnych sytuacjach, takich jak posocznica. Zwiększając aktywność LDL-R, klirens lipopolisacharydowy związany z LDL ulega przyspieszeniu, co wiąże się z lepszym rokowaniem.5
Jeśli chodzi o poród obwodowy za pośrednictwem LDL, powinniśmy wziąć pod uwagę wnioski pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną., Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia jest czynnościowym szlakiem przemian LDL/LDL-R; nie odnotowano jednak żadnych efektów klinicznych wynikających z upośledzonego porodu obwodowego za pośrednictwem LDL. Nie opisano żadnych doniesień o zmianach metabolicznych lub immunologicznych, zarówno w okresie rozwoju płodu, jak i u pacjentów w zaawansowanym wieku6 i w prawidłowej ciąży. Sugeruje to znikomy wpływ układu LDL/LDL-R na transport molekularny do tkanek obwodowych.,
nie zaleca się osiągnięcia zerowego poziomu LDL, ale raczej zaleca się, aby ekstremalnie niskie stężenia LDL w osoczu spowodowane zwiększoną aktywnością LDL-R nie były uważane za szkodliwe. Nie jest to stwierdzenie science fiction, ponieważ koncentracje LDL0 .4 mmol / l (15mg / dL) są często obserwowane i nie odnotowano żadnych niepożądanych skutków, tylko korzyści.
podsumowując, zwiększając aktywność LDL-R, poprawia się układ LDL/LDL-r, a tym samym bardzo niski poziom LDL-C należy uznać za wyznacznik optymalnej wydajności układu LDL/LDL-R., Chociaż skrajnie niskie stężenia LDL-C w porównaniu ze zwiększoną aktywnością LDL-R nie powinny być rozpatrywane z niepokojem, należy zachować szczególną ostrożność przed ekstrapolacją tych danych na całą populację do czasu uzyskania bardziej obszernych danych dotyczących bezpieczeństwa.