Inhibitor COX-2
Historia Badaniaedytuj
enzym COX-2 został odkryty w 1988 roku przez Daniela Simmonsa, badacza z uniwersytetu Brigham Young. Gen myszy COX-2 został sklonowany przez naukowca UCLA Harveya Herschmana, odkrycie opublikowane w 1991 roku.
podstawowe badania prowadzące do odkrycia inhibitorów COX-2 były przedmiotem co najmniej dwóch procesów sądowych., Brigham Young University pozwał Pfizera, zarzucając mu naruszenie umowy ze stosunków BYU z firmą w czasie pracy Simmonsa. W kwietniu 2012 doszło do ugody, w której Pfizer zgodził się zapłacić 450 milionów dolarów. Drugi proces sądowy opiera się na Pat Stanów Zjednoczonych. Nr 6,048,850 należący do Uniwersytetu w Rochester, który twierdził, że metoda leczenia bólu bez powodowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych poprzez selektywne hamowanie COX-2. Kiedy patent wydany, Uniwersytet pozwał Searle (później Pfizer) w sprawie o nazwie, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (Fed. Cir. 2004). Sąd orzekł na korzyść Searle w 2004, utrzymując w istocie, że Uniwersytet twierdził, że metoda wymagająca, jeszcze nie pod warunkiem pisemnego opisu, związek, który może hamować COX-2 i dlatego patent był nieważny.,
w trakcie poszukiwań specyficznego inhibitora negatywnego wpływu prostaglandyn, który oszczędził pozytywnych efektów, odkryto, że prostaglandyny rzeczywiście można podzielić na dwie ogólne klasy, które można luźno uznać za „dobre prostaglandyny” i „złe prostaglandyny”, zgodnie ze strukturą określonego enzymu biorącego udział w ich biosyntezie, cyklooksygenazy.,
prostaglandyny, których synteza obejmuje enzym cyklooksygenaza-i lub COX-1, są odpowiedzialne za utrzymanie i ochronę przewodu pokarmowego, natomiast prostaglandyny, których synteza obejmuje enzym cyklooksygenaza-II lub COX-2, są odpowiedzialne za stan zapalny i ból.
istniejące niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) różnią się względną swoistością dla COX-2 i COX-1; podczas gdy aspiryna i ibuprofen hamują enzymy COX-2 i COX-1, inne NLPZ wydają się mieć częściową swoistość COX-2, szczególnie Meloksykam (Mobic)., Aspiryna jest około 170-krotnie silniejsza w hamowaniu COX-1 niż COX-2. Badania nad meloksykamem w dawce 7,5 mg na dobę przez 23 dni wykazały, że poziom uszkodzenia żołądka jest podobny jak w przypadku placebo, a w przypadku meloksykamu w dawce 15 mg na dobę poziom uszkodzenia jest niższy niż w przypadku innych NLPZ; jednak w praktyce klinicznej Meloksykam może nadal powodować pewne powikłania owrzodzeniowe.,
Waldekoksyb i rofekoksyb były około 300 razy silniejsze w hamowaniu COX-2 niż COX-1, ale są zbyt toksyczne dla serca, co sugeruje możliwość złagodzenia bólu i stanu zapalnego bez podrażnienia przewodu pokarmowego i obiecuje być dobrodziejstwem dla tych, którzy wcześniej doświadczyli działań niepożądanych lub mieli choroby współistniejące, które mogą prowadzić do takich powikłań. Celekoksyb jest około 30 razy silniejszy w hamowaniu COX-2 niż COX-1, A etorykoksyb jest 106 razy silniejszy.,
oszustwo Badaniaedytuj
w latach 1996-2009 Scott Reuben rzekomo prowadził badania kliniczne dotyczące stosowania inhibitorów COX-2, często w połączeniu z gabapentyną lub pregabaliną, w zapobieganiu i leczeniu bólu pooperacyjnego, badania, które w 2009 roku okazały się sfałszowane. Reuben przyznał się do winy, zapłacił grzywnę i odsiedział sześć miesięcy w więzieniu i stracił licencję lekarską., Przegląd meta-artykułów używanych w medycynie opartej na dowodach z 2009 r. wykazał, że chociaż niektóre recenzje nie były już ważne po usunięciu badań Reubena, wnioski w większości z nich pozostały niezmienione., W przeglądzie stwierdzono, że kluczowymi twierdzeniami Reubena, które należało ponownie zbadać ,były ” brak szkodliwego wpływu koksyb na gojenie kości po operacji kręgosłupa, korzystny długoterminowy wynik po uprzednim podaniu koksyb, w tym rzekomo zmniejszona częstość występowania przewlekłego bólu po operacji, oraz skuteczność przeciwbólowa ketorolaku lub klonidyny po dodaniu do znieczulenia miejscowego do dożylnego znieczulenia regionalnego.,”
wczesne leki hamujące COX-2edytuj
Celebrex (i inne marki celekoksybu) został wprowadzony w 1999 roku i szybko stał się najczęściej przepisywanym nowym lekiem w Stanach Zjednoczonych. Do października 2000 roku jego sprzedaż w USA przekroczyła 100 milionów recept rocznie za 3 miliardy dolarów i nadal rosła. Sprzedaż samego Celebrex osiągnęła 3,1 miliarda dolarów w 2001 roku. Hiszpańskie badanie wykazało, że w okresie od stycznia 2000 r.do czerwca 2001 r. 7% recept na NLPZ i 29% wydatków na NLPZ dotyczyło inhibitorów COX-2. W okresie badania liczba inhibitorów COX-2 wzrosła z 10.,03% wszystkich NLPZ przepisanych przez lekarzy specjalistów do 29,79% i od 1,52% do 10,78% NLPZ przepisanych przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (98,23% NLPZ i 94,61% inhibitorów COX-2 przepisywali lekarze podstawowej opieki zdrowotnej). W przypadku lekarzy specjalistycznych rofekoksyb i celekoksyb były trzecim i piątym najczęściej przepisywanym NLPZ, ale odpowiednio pierwszym i drugim pod względem kosztów; w przypadku lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej były dziewiątym i dwunastym najczęściej przepisywanym NLPZ oraz pierwszym i czwartym pod względem kosztów.,
przyczyną szybkiej powszechnej akceptacji Celebrex i Vioxx przez lekarzy była publikacja dwóch dużych badań, celekoksyb Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) w JAMA i Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). Badanie VIGOR okazało się później oparte na błędnych danych, a Vioxx został ostatecznie wycofany z rynku.,
vigor study and publishing controversyEdit
badanie Vigor (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), „które było produkcją leku Merck”rofekoksyb (Vioxx),” było w centrum sporu o etykę czasopism medycznych. Badanie VIGOR, 1 było badaniem, w którym ponad 8000 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej naproksen lub rofekoksyb (Vioxx), inhibitor Cox-2, który Merck spodziewał się, że będzie miał mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.”W obu publikacjach stwierdzono, że specyficzne dla COX-2 niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) były związane ze znacznie mniejszą liczbą niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego., W badaniu klasowym porównującym Celebrex w dawce 800 mg/dobę z ibuprofenem w dawce 2400 mg/dobę i diklofenakiem w dawce 150 mg/dobę w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów lub reumatoidalnego zapalenia stawów przez sześć miesięcy, Celebrex wiązał się ze znacznie mniejszą liczbą powikłań z górnego odcinka przewodu pokarmowego (0,44% vs.1,27%, p = 0,04), bez istotnej różnicy w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów, którzy nie przyjmowali aspiryny w profilaktyce sercowo-naczyniowej.,
wyniki badania VIGOR zostały opublikowane w 2000 roku w New England Journal of Medicine Bombardier, a jego zespół badawczy stwierdził, że „nastąpił wzrost liczby zawałów mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących rofekoksyb (0,4%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi naproksen (0,1%)” i „pacjenci otrzymujący naproksen doświadczyli 121 działań niepożądanych w porównaniu z 56 u pacjentów przyjmujących rofekoksyb”, „wspaniały wynik dla Merck”, który „przyczynił się do ogromnej sprzedaży rofekoksybu., Naukowcy „Merck” błędnie zinterpretowali to odkrycie jako ochronne działanie naproksenu, informując FDA, że różnica w atakach serca „wynika przede wszystkim z” tego ochronnego efektu. We wrześniu 2001 roku United States Food and Drug Administration (FDA) wysłała list ostrzegawczy do Prezesa Merck, stwierdzając: „Twoja kampania promocyjna obniża fakt, że w badaniu VIGOR u pacjentów przyjmujących Vioxx zaobserwowano czterokrotny do pięciokrotny wzrost zawału mięśnia sercowego (MIs) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek porównawczy niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), Naprosyn (naproksen).,”Doprowadziło to do wprowadzenia w kwietniu 2002 r.ostrzeżeń na etykietach Vioxx dotyczących zwiększonego ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych (zawału serca i udaru mózgu). Do 2005 roku „New England Journal of Medicine” opublikował artykuł ” Bombardier et al. umyślnego zatajania danych.,
Claire Bombardier, reumatolog z Uniwersytetu w Toronto, twierdziła, że wyniki badań VIGOR wykazały, że Vioxx 50 mg / dobę w porównaniu z naproksenem w reumatoidalnym zapaleniu stawów, Vioxx zmniejszyło ryzyko objawowych owrzodzeń i klinicznych zdarzeń z górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, niedrożność i krwawienie) o 54%, do 1,4% z 3%, ryzyko powikłanych zdarzeń z górnego odcinka przewodu pokarmowego (powikłane perforacje, niedrożność i krwawienie w górnym odcinku przewodu pokarmowego) o 57%, a ryzyko krwawienia z dowolnego miejsca w przewodzie pokarmowym o 62%., Ogromny wysiłek marketingowy wykorzystał te publikacje; Vioxx był najchętniej reklamowanym lekiem na receptę w 2000 roku, a Celebrex siódmym, według IMS Health.
Neuroblastomaedytuj
małe guzy współczulnego układu nerwowego (neuroblastoma) wydają się mieć nieprawidłowy poziom ekspresji COX-2. Badania te donoszą, że nadmierna ekspresja enzymu COX-2 ma niekorzystny wpływ na supresor guza p53. p53 jest czynnikiem transkrypcyjnym apoptozy Zwykle występującym w cytozolu., Gdy komórkowe DNA jest uszkodzone poza naprawą, p53 jest transportowany do jądra, gdzie promuje apoptozę za pośrednictwem p53. Dwa metabolity COX-2, prostaglandyna A2 (PGA2) i A1 (PGA1), gdy występują w dużych ilościach, wiążą się z p53 w cytozolu i hamują jego zdolność przenikania do jądra. To zasadniczo sekwestruje p53 w cytozolu i zapobiega apoptozie. Koksyby, takie jak Celebrex (celekoksyb), poprzez selektywne hamowanie nadekspresji COX-2, umożliwiają prawidłowe działanie p53., Funkcjonalny p53 pozwala uszkodzonym komórkom neuroblastomy DNA popełnić samobójstwo poprzez apoptozę, zatrzymując wzrost guza.
Regulacja COX-2 została również powiązana z fosforylacją i aktywacją ligazy ubikwityny E3 HDM2, białka, które pośredniczy w ligacji p53 i znakowaniu destrukcji, poprzez ubikwitynację. Mechanizm powstawania tego neuroblastoma HDM2 jest nieznany. Badania wykazały, że inhibitory COX-2 blokują fosforylację HDM2, uniemożliwiając jej aktywację. In vitro stosowanie inhibitorów COX-2 obniża poziom aktywnego HDM2 występującego w komórkach neuroblastomy., Dokładny proces blokowania fosforylacji HDM2 przez inhibitory COX-2 nie jest znany, ale za jego pośrednictwem redukcja aktywnego stężenia HDM2 przywraca komórkowy poziom p53. Po leczeniu inhibitorem COX-2 przywrócona funkcja p53 pozwala uszkodzonym DNA komórkom neuroblastomy popełnić samobójstwo poprzez apoptozę zmniejszającą rozmiar wzrostu guza.