Methylglyoxal–potencjalny czynnik ryzyka miodu Manuka w gojeniu wrzodów cukrzycowych
Streszczenie
miód jest uważany za lekarstwo w gojeniu ran od czasów starożytnych. Jednak, jak dotąd, istnieją niewystarczające wspierające solidne randomizowane badania i dane eksperymentalne, aby w pełni zaakceptować miód jako skuteczny produkt medyczny w pielęgnacji ran. Uważa się, że miód Manuka ma przewagę terapeutyczną nad innymi miodami. Ostatnio udokumentowano, że wyraźna aktywność przeciwbakteryjna miodu manuka wynika przynajmniej częściowo z reaktywnego metyloglioksalu (MG)., Stężenie MG w miodach manuka jest nawet 100-krotnie wyższe niż w miodach konwencjonalnych. MG jest silnym środkiem białkowo-glikacyjnym i ważnym prekursorem zaawansowanych produktów końcowych glikacji (AGEs). MG i wiek odgrywają rolę w patogenezie upośledzonego gojenia się ran cukrzycowych i mogą modyfikować strukturę i funkcję cząsteczek docelowych. Ten komentarz opisuje obawy, że MG w miodzie manuka może opóźnić gojenie się ran u pacjentów z cukrzycą. Potrzebne są dalsze szczegółowe badania, aby w pełni wyjaśnić udział miodu / pochodnej MG w leczeniu wrzodów cukrzycowych., Jesteśmy zwolennikami randomizowanych kontrolowanych badań w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa miodu manuka w tej populacji.
1. Wprowadzenie
częstość występowania cukrzycy gwałtownie rośnie na całym świecie. Występowanie wrzodów stopy cukrzycowej jest poważnym powikłaniem, które negatywnie wpływa na jakość życia pacjentów. Wśród osób, u których zdiagnozowano cukrzycę, częstość występowania owrzodzeń stóp wynosi 4% -10% . Leczenie owrzodzeń stóp jest długotrwałe i intensywne i wiąże się z wysokimi kosztami., Opracowano różne podejścia do leczenia owrzodzeń cukrzycowych, w tym leczenia miejscowego leczenia ran.
obecne produkty lecznicze, które są szeroko stosowane w pielęgnacji ran, takie jak sulfadiazyna srebra, opatrunki hydrożelowe, hydrokoloidowe i alginianowe impregnowane srebrem, są ogólnie akceptowane jako przydatne do zwalczania infekcji bakteryjnych. Zwiększone stosowanie srebra jonowego w pielęgnacji ran wywołało pewne obawy dotyczące rozwoju oporności bakterii ., Odporność na srebro została już udokumentowana w izolatach bakterii, w tym Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumonie, Salmonella typhimurium i Acinetobacter baumani .
z coraz większą częstotliwością współczesna medycyna kieruje uwagę na naturalne produkty o działaniu przeciwbakteryjnym i ich zastosowanie w praktyce klinicznej. Głównymi argumentami za wdrożeniem produktów naturalnych, takich jak miód, aloes lub kurkumina, są niski koszt i brak ryzyka oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe w porównaniu z konwencjonalnymi produktami do pielęgnacji ran., Ponadto niektóre z naturalnych terapii, takich jak terapia usuwania robaków i terapia fagowa, zostały niedawno ponownie zbadane pod kątem ich potencjalnej przydatności w leczeniu trudno gojących się ran .
2. Miód jako tradycyjny środek przeciwbakteryjny
historycznie miód był stosowany w leczeniu szerokiego spektrum ran. Dobrze udokumentowane jest, że miód może działać jako środek przeciwbakteryjny i przeciwutleniający, a także immunomodulator o działaniu pro – i przeciwzapalnym (ryc. 1)., Ostatnie badania koncentrowały się na działaniu przeciwdrobnoustrojowym różnych rodzajów miodu, a nie na jego wpływie na gojenie się ran . Miód pochodzący ze źródła kwiatowego Leptospermum spp. (manuka) twierdzi się, że ma przewagę terapeutyczną nad innymi miodami . Miody Manuka wykazują zauważalną aktywność przeciwbakteryjną, której nie można przypisać obecnemu nadtlenkowi . Udokumentowano, że wyraźna aktywność antybakteryjna miodu manuka pochodzi bezpośrednio z metyloglioksalu (MG), który zawiera ., Miód pochodzący z tej specyficznej rośliny w Nowej Zelandii i Australii dał początek Medihoney – powszechnie używanemu miodowi medycznemu. George i Cutting porównali czułość 130 izolatów klinicznych do tego miodu medycznego. Udowodnili, że miód manuka jest skuteczny przeciwko szerokiej gamie mikroorganizmów, w tym szczepom wielo-opornym . W niedawnym badaniu stwierdzono, że miód manuka wykazuje działanie przeciwdrobnoustrojowe przeciwko izolatom klinicznym Campylobacter spp. ., Oprócz MG, nadtlenek wodoru, flawonoidy oraz kwasy aromatyczne obecne w naturalnych miodach działają również jako substancje przeciwbakteryjne.
3., Dowody kliniczne stosowania miodu w leczeniu ran przewlekłych
wyniki badań na zwierzętach i kilku randomizowanych badań klinicznych z udziałem ponad 2000 uczestników dostarczyły przekonujących dowodów na to, że miód może przyspieszyć gojenie się ran . Z drugiej strony, Jakość zgłaszanych badań jest zmienna, a dowody do tej pory wspierają miód tylko w leczeniu łagodnych do umiarkowanych oparzeń powierzchniowych i częściowych grubości. Autorzy najnowszego przeglądu systematycznego twierdzą, że nie ma wystarczających dowodów, aby kierować praktyką kliniczną dla innych rodzajów ran ., Jull i współpracownicy ustalili, że opatrunki impregnowane miodem nie poprawiły znacząco gojenia się owrzodzeń żylnych po 12 tygodniach w porównaniu ze zwykłą opieką . Ponadto opatrunki te nie poprawiły znacząco czasu gojenia, zmiany w okolicy wrzodowej, częstości występowania infekcji lub jakości życia. Z drugiej strony, dwa ostatnie badania kliniczne sugerują, że czas gojenia i częstość występowania infekcji po leczeniu miodem są zmniejszone w porównaniu do konwencjonalnego leczenia, a wyniki mają znaczenie kliniczne ., Głównym ograniczeniem powyższych dwóch badań jest to, że liczba pacjentów zakwalifikowanych do włączenia była niewystarczająca do osiągnięcia istotności statystycznej.
miód Manuka jest rodzajem miodu najczęściej badanym w randomizowanych badaniach kontrolowanych. W sześciu badaniach (n = 701) rekrutowano uczestników z przewlekłymi ranami, w trzech z owrzodzeniami nóg . We wszystkich trzech próbach zastosowano opatrunek z miodem manuka. Uczestnicy z cukrzycą w wywiadzie zostali wykluczeni z dwóch badań., Chociaż uczestnicy cukrzycy z owrzodzeniami żylnymi nie zostali wykluczeni w pozostałym badaniu, wpływ miodu manuka w leczeniu owrzodzeń u pacjentów z cukrzycą nie został dokładnie zbadany.
miód nie-manuka porównywano ostatnio z jodem powidonu w leczeniu wrzodów stopy cukrzycowej typu II . Leczenie wrzodów nie różniło się znacząco w obu grupach, a autorzy wywnioskowali, że opatrunek miodowy jest bezpiecznym alternatywnym opatrunkiem w leczeniu wrzodów stopy cukrzycowej., Ponadto Eddy i Gideonsen zgłosili przypadek, w którym zwykły miód został nałożony na wrzody cukrzycowe pięty i przodostopia pacjenta w celu uniknięcia amputacji nogi. Tkanka ziarnista pojawiła się w ciągu 2 tygodni, a owrzodzenia zagojone w ciągu 6-12 miesięcy.
wpływ różnych miodu na gojenie nie został porównany in vivo ani w modelu zwierzęcym, ani ludzkim. Interesujące byłoby porównanie skuteczności kilku rodzajów miodu w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych rekrutujących uczestników z wrzodami cukrzycowymi., Stwierdzono, że Słowacki miód leśny ma porównywalną aktywność przeciwbakteryjną do miodu manuka w stosunku do patogenów szpitalnych i skórnych in vitro .
4. Stężenia metyloglioksalu w miodzie
MG i innych dikarbonylach zostały zidentyfikowane w wielu produktach spożywczych i napojach, w tym w winie , piwie , chlebie , soi i miodzie . MG w miodach manuka pochodzi z nieenzymatycznej konwersji dihydroksyacetonu, która występuje w wysokich stężeniach w nektarze . Świeżo wyprodukowany miód manuka zawierał niewielkie ilości MG (139-491 mg kg-1), ale podczas przechowywania w temperaturze 37°c jego zawartość wzrosła., Poziom MG w miodach wielkolistnych jest niski, waha się od 0,4 do 5,4 mg kg-1. W dwóch badaniach odnotowano wysokie stężenia MG w miodach manuka wynoszące odpowiednio od 48 do 743 mg kg-1 i od 189 do 835 mg kg-1. Sugerowano, że stężenia MG powyżej 150 mg kg-1 są bezpośrednio odpowiedzialne za charakterystyczne właściwości antybakteryjne miodu manuka .
5., Właściwości biologiczne MG i wieku
związki 1,2-dikarbonylowe, w tym MG, glioksal i 3-deoksyglukozon, są wytwarzane endogennie przez metabolizm komórkowy, utlenianie glukozy i peroksydację lipidów lub przez degradację węglowodanów w żywności i napojach. Wysoce reaktywne dikarbonyle atakują lizynę, argininę (Arg) i cysteinę pozostałości długowiecznych białek, takich jak kolageny, tworząc nieodwracalne wieki powodujące zmiany w patofizjologii kolagenu, które powodują zakłócenie normalnej przebudowy matrycy kolagenowej .,
to złożone, heterogenne cząsteczki, które powodują usieciowanie białek, wykazują brązowienie i wytwarzają fluorescencję . Nie wszystkie grupy wiekowe zostały zidentyfikowane, a mechanizmy ich powstawania pozostają niejasne. AGEs wywierają swoje działania bezpośrednio lub poprzez system receptorowy, który obejmuje dwa typy receptorów powierzchniowych komórek wieku . Stwierdzono, że duża część wieku i ich prekursory w organizmie pochodzą ze źródeł egzogennych .,
modyfikacje pozostałości Arg w kolagenie wywołane przez MG mogą być kluczowym czynnikiem w zaburzonej degradacji kolagenu, która sprzyja zwłóknieniu w przewlekłych zakażeniach tkanek . Co ciekawe, MG zwiększył pozorną masę cząsteczkową kolagenu, co sugeruje zwiększone usieciowanie kolagenu . MG zmienia również strukturę i funkcję wielu ważnych białek i enzymów immunologicznych oraz zmniejsza efektywność odpowiedzi immunologicznej krwi obwodowej., Podawanie MG szczurom powodowało poważne negatywne zmiany w naczyniach skórnych, co sugerowało zmniejszenie perfuzji obwodowej w wyniku upośledzenia mikrokrążenia . Ponadto autorzy zauważyli, że owrzodzenia u szczurów leczonych MG nie dostarczyły aktywnie migrujących komórek z regionów peryferyjnych.
leczenie wczesnopochodnych fibroblastów ludzkiej skóry z 400 M mg powoduje przyspieszone starzenie się i pojawienie się starzejącego się fenotypu .
6., Rola MG i wieku w upośledzeniu gojenia się ran cukrzycowych
zakres uszkodzenia MG w cukrzycy jest ogromny, ponieważ MG jest w stanie tworzyć addukty na białko, lipoproteiny i DNAs w dowolnym miejscu, gdzie jego stężenie jest wysokie. Sugerowano również, że glikacja MG może być łącznikiem między cukrzycą a podatnością na infekcje . Uszkodzenie immunologiczne wywołane przez MG może stanowić związek między hiperglikemią a ryzykiem zakażenia związanego z cukrzycą .,
dane z ostatnich badań eksperymentalnych wskazują, że nie tylko MG, ale i wiek mogą odgrywać rolę w patogenezie upośledzonego gojenia się ran cukrzycowych i mogą mieć odrębne konsekwencje dla odporności . Zwiększona akumulacja wieku, wraz z ekspresją ich receptorów, są związane z powstawaniem zmian miażdżycowych cukrzycy, wyzwalając ich destabilizację, upośledzając indukowaną niedokrwieniem neowaskularyzację i tworzenie krążenia pobocznego, rozszerzając matrycę pozakomórkową naczynia i zakłócając ekspresję syntetazy śródbłonka podtlenku azotu .,
akumulacja wieku w macierzy pozakomórkowej powoduje nieprawidłowe usieciowanie, co powoduje zmniejszenie elastyczności naczyń. Wykazano również, że migracja keratynocytów jest hamowana przez akumulację wieku w warunkach wysokiej glukozy . W cukrzycy, wiek może zwiększyć aktywność neutrofili, ze zmianą w komórkowych zachowań biologicznych, które mogą być jednym z głównych powodów odpowiedzialnych za przewlekłe zapalenie ., Trwała odpowiedź zapalna występuje po interakcji wieku z ich receptorami i uwolnieniu mediatorów prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu α i produkcji destrukcyjnych metaloproteinaz matrycy, które ograniczają zamknięcie rany . Ponadto Goova et al. wykazano, że blokowanie receptorów przez wieki przywraca upośledzone gojenie się ran u myszy z cukrzycą.
7., Wnioski
wiele randomizowanych badań klinicznych sugeruje, że miód Medyczny wspomaga gojenie się ran, ale większość z nich nie obejmowała pacjentów z cukrzycą z przewlekłymi owrzodzeniami nóg, a prawie trzy czwarte badań klinicznych skupiło się na stosowaniu miodu do ostrych ran, w szczególności oparzeń. Ogólnie rzecz biorąc, naprawie uszkodzeń tkanek w chorobie stopy cukrzycowej towarzyszy kilka mechanizmów patofizjologicznych., Ponieważ miód manuka zawiera wysoki poziom MG, spekulujemy, że pacjenci z cukrzycą mogą być narażeni na ryzyko z powodu bezpośredniego negatywnego wpływu MG na komórki i składniki rany lub pośredniego powstawania wieku, które mogą upośledzać proces gojenia się ran.
wierzymy, że miód jest skutecznym alternatywnym opatrunkiem do leczenia wielu rodzajów ran przewlekłych. Jednakże MG może mieć szkodliwy wpływ na wrzody cukrzycowe. Potrzebne są dalsze badania, aby w pełni wyjaśnić wpływ miodu pochodzącego MG w leczeniu wrzodów cukrzycowych., Ponadto miody o różnym stężeniu MG powinny być poddawane randomizowanym porównawczym badaniom klinicznym w leczeniu wrzodów cukrzycowych.