PMC (Polski)
badacze mają kilka narzędzi projektowych, pomiarowych i analitycznych do wykrywania i zmniejszania uprzedzeń w badaniach epidemiologicznych. Jedno z takich rozwiązań, „kontrole negatywne”, było stosowane ad hoc od dziesięcioleci. Ostatnio zaproponowano formalne podejście do jego wykorzystania do wykrywania mylących, selekcji i pomiaru uprzedzeń w badaniach epidemiologicznych.,1,2 negatywne kontrole w badaniach epidemiologicznych są analogiczne do negatywnych kontroli w eksperymentach laboratoryjnych, w których badacze testują problemy z metodą eksperymentalną, pomijając istotny składnik, dezaktywując hipotetyczny Składnik dactive lub sprawdzając efekt, który byłby niemożliwy przez hipotetyczny mechanizm.,1 grupa leczona placebo w randomizowanym badaniu jest przykładem negatywnej ekspozycji kontrolnej (pomijając istotny składnik), która pomaga usunąć stronniczość, która może wynikać z wiedzy uczestnika lub praktykującego na temat indywidualnego przypisania leczenia—leczenie placebo jest podatne na tę samą strukturę stronniczości, co rzeczywiste leczenie, ale jest przyczynowo niezwiązane z wynikiem zainteresowania.
negatywne wyniki kontroli są koncepcyjnie podobne, ale są subtelnie różne, ponieważ, w przeciwieństwie do ekspozycji w randomizowanym badaniu, nie są pod kontrolą badacza., Formalna definicja negatywnego wyniku kontroli to taka, która dzieli te same potencjalne źródła uprzedzeń z pierwotnym wynikiem, ale nie może być wiarygodnie powiązana z traktowaniem interesów. Na przykład wczesna echokardiografia przesiewowa w kierunku patentowego przewodu tętniczego u wyjątkowo przedwczesnych niemowląt była związana z bezwzględnym zmniejszeniem śmiertelności w szpitalu o 4,3% w dopasowanej analizie punktacji skłonności w kohorcie populacyjnej.,3 aby pomóc w sprawdzeniu resztkowego błędu wynikającego z niezmierzonego zamieszania, badacze powtórzyli analizę, wykorzystując infekcje o późnym początku jako negatywny wynik kontroli, przy założeniu, że wszelkie źródła niekontrolowanego zamieszania w analizie śmiertelności prowadziłyby podobnie do zmniejszenia częstości występowania infekcji o późnym początku (efekt, który byłby niemożliwy dzięki hipotetycznemu mechanizmowi). Stwierdzenie braku związku między badaniem echokardiograficznym a negatywnym wynikiem kontroli zapewniło dodatkowe poparcie dla wniosków z analizy pierwotnej.,
do tej pory prawie wszystkie dyskusje i zastosowania negatywnych wyników kontroli koncentrowały się na wykorzystaniu w badaniach obserwacyjnych do wykrywania niezmierzonych zakłóceń.4,5 przy wystarczającej wielkości próby i prawidłowej alokacji, badania randomizowane są chronione przed błędnym błędem podczas szacowania efektu zamiaru leczenia; jednak błąd błędny, selekcja i błąd pomiaru mogą nadal zagrażać ważności badań w wielu okolicznościach, które regularnie występują., Na przykład, nawet maskowane badania z kontrolą aplacebo mogą być podatne na odchylenie, jeśli leczenie ma niekorzystne skutki (prowadzące do odchylenia wyboru od różnicowego ścierania lub odchylenia pomiaru od odblokowujących uczestników lub praktyków). Z tego punktu widzenia sugerujemy, że negatywne wyniki kontroli mogą być cennym dodatkiem do wykrywania resztkowego błędu w badaniach randomizowanych.
dezorientacja i uprzedzenia selekcyjne są największym problemem w badaniach klinicznych, które zgłaszają analizy wykraczające poza zamiar leczenia. Na przykład badania z niedoskonałym przestrzeganiem często obejmują analizy as-treated i per-protocol., As-treated analizy mogą być podatne na mylące uprzedzenia, ponieważ uczestnicy są analizowane zgodnie ze schematem leczenia faktycznie przestrzegane niezależnie od ich randomizowanego przydziału, które mogą być mylone przez czynniki prognostyczne. Analizy Per-protocol ograniczają analizę do uczestników, którzy byli wierni z ich randomizowanym przypisaniem i mogą być podatni na uprzedzenia selekcyjne, ponieważ uczestnicy, którzy są wierni, zazwyczaj różnią się od tych, którzy nie są., Jeśli zarówno przypisanie leczenia, jak i charakterystyka prognostyczna wpływają na przestrzeganie zasad, wykluczając z analizy tych, którzy nie są przestrzegani, indukuje stronniczość selekcji. Porównanie obserwowalnych cech między uczestnikami badania, którzy są zwolennikami przypisanej interwencji, a tymi, którzy nie są zwolennikami, może pomóc w dostarczeniu wskazówek na temat potencjału stronniczości. Kontrolowanie ich w analizach as-treated i per-protocol może usunąć stronniczość.
jednak takie analizy (tj. traktowane i zgodnie z protokołem) nie polegają już wyłącznie na randomizacji do wnioskowania i są skutecznie analizami obserwacyjnymi., W związku z tym zawsze istnieje obawa, że korekty statystyczne są niedoskonałe, ponieważ mogą kontrolować odchylenia tylko na podstawie mierzalnych czynników. Analiza negatywnego wyniku kontroli idzie o krok dalej, aby pomóc zidentyfikować obecność resztkowego błędu: jeśli zaobserwowany jest efekt między leczeniem a negatywnym wynikiem kontroli, który jest niemożliwy przez hipotetyczny mechanizm, sugeruje to, że niezmierzone lub niezmierzone źródła błędu wpływają na wyniki.,1,2 badanie mające na celu zmierzenie wpływu elastycznych badań przesiewowych sigmoidoskopowych na śmiertelność z powodu raka jelita grubego stanowi ilustracyjny przykład 6, w którym analizy per-protocol mogły zawyżyć korzyści z badań przesiewowych na śmiertelność z powodu „zdrowego przesiewania”, jeśli osoby przydzielone do regularnych badań przesiewowych były bardziej świadome zdrowia niż osoby, które nie były przestrzegane. Negatywny wynik kontroli, na który wpływ miała świadomość zdrowotna, ale nie wpływały elastyczne badania przesiewowe sigmoidoskopowe, takie jak śmiertelność z powodu nowotworów niecolorectal, mogły być wykorzystane do wykrycia tego błędu., Uprzedzenie wyboru może również zagrozić ważności próby w inny sposób, taki jak protokoły włączenia lub wyłączenia różnicowego lub straty różnicowe w następstwie (ścieranie). Negatywne wyniki kontroli mogłyby zapewnić równie użyteczną diagnostykę obecności uprzedzeń selekcyjnych z tych innych mechanizmów.2
błąd pomiaru wynik różnicowy błędna klasyfikacja według statusu leczenia jest kolejnym problemem w badaniach randomizowanych., Duży systematyczny przegląd badań klinicznych wykazał systematycznie większe efekty wśród nieoświetlonych badań z subiektywnymi wynikami( zgłaszanymi pacjentami lub ocenianymi przez badacza), prawdopodobnie z powodu różnicowego odchylenia pomiaru od wiedzy o stanie leczenia.7 negatywne wyniki kontroli mogą być przydatne również tutaj. Na przykład badania uzdatniania wody w domu zwykle mierzą wyniki biegunki u dzieci w oparciu o objawy zgłaszane przez opiekunów ze względu na koszty i trudności logistyczne zbierania próbek stolca i testowania ich pod kątem patogenów jelitowych., Ponieważ takie badania rzadko są ślepe, istnieje obawa, że opiekunowie, którzy otrzymują przydomowe uzdatnianie wody, mogą zaniżyć biegunkę, prowadząc do tendencyjnego efektu z dala od null. Aby przetestować to potencjalne źródło stronniczości, próba chlorowania w domu i bezpiecznego przechowywania również zapytał opiekunów o wysypkę skórną i objawy zakażenia ucha wraz z biegunką, z hipotezą, że objawy te mogą być przedmiotem tego samego źródła potencjalnego błędu zgłaszania, ale nie można poprawić przez uzdatnianie wody pitnej.,8 duża redukcja biegunki, ale nie wysypka skórna lub infekcje ucha dodała wiarygodności do podstawowych wyników badania za pomocą zgłoszonej biegunki.
Wybór dobrego wyniku kontroli na etapie projektowania badania, który oddaje strukturę uprzedzeń, ale jest jednoznacznie niezwiązany z leczeniem, wymaga wiedzy merytorycznej. Niemniej jednak, głębokie zrozumienie nauki leży u podstaw najbardziej istotnych elementów projektowania i analizy badań epidemiologicznych, więc negatywne wyniki kontroli są naturalnym dodatkiem do metod, z których mogliby skorzystać trialiści., Drugim zastrzeżeniem jest to, że negatywne kontrole zazwyczaj identyfikują obecność błędu, ale niekoniecznie jego wielkość bez dalszych założeń.1 jest to aktywny obszar badań i jest prawdopodobne, że postępy metodologiczne umożliwią badaczom nie tylko wykrycie, ale także zminimalizowanie uprzedzeń przy użyciu negatywnych wyników kontroli w podobny sposób, w jaki grupa placebo usuwa efekt placebo. Ponadto predyspozycja negatywnych wyników kontroli może uniemożliwić selektywną prezentację korzystnych wyników.,4
kontrole ujemne są prostym i potężnym narzędziem o potencjale szerokiego zastosowania. Badania wykorzystywały negatywne ekspozycje kontrolne (placebos) przez dziesięciolecia w celu zmniejszenia uprzedzeń przy szacowaniu efektów leczenia. Trialiści powinni podobnie dodać negatywne wyniki kontroli do swoich podejść do projektowania badań., W szczególności stosowanie wcześniej określonych negatywnych wyników kontroli może potencjalnie poprawić jakość dowodów z badań, które zgłaszają dodatkowe analizy wykraczające poza efekty zamierzonego leczenia i te, które mają słabe strony (nieuniknione w wielu ustawieniach), takie jak brak oślepiających, subiektywnych wyników lub różnicowe ścieranie.