PMC (Polski)

hiperkeratoza śródnabłonkowa, inwazja blaszki proprii przez melanocyty nabłonkowe, które tworzą gniazda i kępy (×10)

Greene et al. zaproponowano trzy użyteczne kryteria w diagnostyce pierwotnego czerniaka jamy ustnej., Obejmuje:

1. obecność klinicznego i mikroskopowego guza w błonie śluzowej jamy ustnej.

2. obecność aktywności krzyżowej.

pacjent ten spełnił powyżej trzy kryteria rozpoznania pierwotnego czerniaka jamy ustnej i wykluczył możliwość przerzutów z innego czerniaka pierwotnego.

biorąc pod uwagę skłonność do rozprzestrzeniania się czerniaka błon śluzowych i wykluczania czerniaka z przerzutów z pierwotnej skóry, należy rozważyć wykonanie podstawowych badań z przerzutami., Badanie to obejmuje dehydrogenazę mleczanową w surowicy, radiograf klatki piersiowej i kombinowaną pozytronową tomografię emisyjną / tomografię komputerową klatki piersiowej, brzucha i miednicy . Biorąc pod uwagę fakt, RTG klatki piersiowej i CT klatki piersiowej, brzucha i miednicy zostały wykonane u naszego pacjenta w celu określenia stopnia zaburzenia, lokalnego lub regionalnego zaangażowania węzłów chłonnych i wykluczyć przerzutowego czerniaka z pierwotnej skóry.,

biopsja węzła wartowniczego korzystna w inscenizacji czerniaka skórnego jest mniej wartościowa w inscenizacji lub leczeniu czerniaka jamy ustnej, biorąc pod uwagę, że nie przewidują drenażu limfatycznego guza ze względu na istniejącą niejednoznaczność anatomiczną, a w rezultacie drenaż nieregularny nie pozwala na spójną ocenę sposobu stosowania tej metody. Niewiele jest badań dotyczących roli biopsji wartowniczych węzłów chłonnych w czerniaku błony śluzowej głowy i szyi. W jednym z badań Sta ' Rek et al., w 2006 roku odkryli, że obecność mikroskopowego ogniska przerzutowego w wartowniczym węźle chłonnym była związana z wczesnym rozprzestrzenianiem się krwi. Dlatego biopsja węzłów chłonnych sentinel, która stanowi potencjalnie skuteczne narzędzie do oceny zaawansowania, wymaga dalszego badania .

the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) zawiera nowo opracowany system staging dla czerniaka błony śluzowej głowy i szyi . Nowe kryteria inscenizacji odzwierciedlają agresywny charakter czerniaka błony śluzowej szyi głowy., System inscenizacji AJCC dla MM zaczyna się od stadium T3 jako najbardziej ograniczonej formy choroby. Według tego systemu, naszym pacjentem jest stadium Iva. Nowotwór czerniaka błony śluzowej z ujemnymi węzłami chłonnymi zaproponowali Prasad i wsp. i Patel i in. . Etap I to czerniak in situ (nieinwazyjny), Etap II to inwazja blaszki proprii, a Etap III to inwazja głębszych tkanek. Zgodnie z tym systemem inscenizacji, nasza sprawa wchodzi w II stadium, gdy zaatakowała lamina propria. Średnia przeżywalność spada wraz z postępem etapów.,

klasyfikacje Clarka i Breslowa nie zostały zatwierdzone jako prognostyczne czynniki predykcyjne w czerniaku jamy ustnej ze względu na różnice architektoniczne między błoną śluzową jamy ustnej a skórą. Błona śluzowa jamy ustnej jest cieńsza niż skóra i nie ma histologicznych punktów odniesienia podobnych do brodawkowatej i siateczkowej skóry właściwej, niemniej jednak niektóre badania porównały czerniaka jamy ustnej z czerniakiem soczewicy akralnej i czerniakiem guzkowym skóry ., Większość autorów stosuje klasyfikację Western Society of Teachers of Oral Pathology (WESTOP), która dzieli je na stosunkowo prosty system zgodnie z jego wzorem histopatologicznym jako: (a) czerniak in situ, ograniczony do naskórka i jego połączenia z tkanką łączną; (b) czerniak inwazyjny, w którym nowotwór rozciąga się do tkanki łącznej i (c) czerniak o połączonym wzorze między inwazyjnym i in situ . Do tej pory nasz przypadek dotyczy, komórki nowotworowe rozszerzone do tkanki łącznej.,

C-KIT jest kluczowym regulatorem wzrostu, różnicowania, migracji i proliferacji melanocytów . Wykazano, że rekrutuje i aktywuje szereg wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych zaangażowanych w progresję nowotworu, takich jak kinaza 3-fosfoinozytydowa / AKT, Src, kinaza białkowa aktywowana mitogenem, kinaza Janusa, przetworniki sygnału i aktywatory transkrypcji oraz ścieżki fosfolipazy-C-G. Aktywujące mutacje w genie c-KIT są wykrywane u znacznej liczby pacjentów z czerniakiem błony śluzowej., Szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) (RAS/MEK / ERK) jest krytyczną kaskadą wzrostu w czerniaku błony śluzowej jamy ustnej i jest najczęstszym szlakiem opisanym w zdarzeniach onkogennych podczas progresji czerniaka . Szlak MAPK jest dalej od receptorów kinaz tyrozynowych, cytokin i receptorów sprzężonych z białkiem G, co prowadzi do wzrostu, przeżycia i różnicowania się komórek. Cząsteczki biorące udział w tej ścieżce transdukcji sygnału to RAF (trzy izoformy ARAF, BRAF, CRAF) i RAS. RAS jest kodowany przez gen RAS, składający się z trzech izoform HRA, KRAS i NRA., Intensywna ekspresja białka RAS zarówno w fazie in situ, jak i inwazyjnej czerniaka błony śluzowej jamy ustnej (OMM) może sugerować, że nadmierna ekspresja RAS jest konieczna w progresji OMM. A review of literature donosi, że 14% czerniaków błon śluzowych aktywuje mutacje c-KIT; 5% wykazało mutację BRAF i 14% mutacje onkogenne w NRAS, co jest znacznie niższe niż częstość występowania BRAF (56-59%) w czerniaku skóry ., Ponadto szlak MAPK może być wyzwalany przez aktywację c-KIT, co prowadzi do indukcji białek sygnalizacyjnych, zasadniczo tkwiących w pozycji „on”, co powoduje niekontrolowaną proliferację komórek i przeżycie . Mutacje w genie c-KIT, wraz z nadmierną ekspresją RAS w części, uważaną za biorącą udział w mechanizmie rozwoju i progresji czerniaka, zostały zidentyfikowane w czerniaku błon śluzowych, co sugeruje c-KIT i RAS jako obiecujący cel molekularny. Tak więc terapie lekowe zostały opracowane w celu zahamowania tych mutacji, zapobiegając proliferacji guza., Częstość intensywnej ekspresji białek NRAS, mutacji aktywujących BRAF i c-KIT wskazuje, że nakładanie się aktywności molekularnej może wystąpić w progresji OMM, co stanowi poważny problem w terapii OMM . Takie złożone interakcje białka sygnałowego na wielu poziomach i z wieloma ścieżkami mogą wymagać kombinacji terapii celowanych, a nie jednego czynnika. Tego typu badania na obecność mutacji cKIT i RAS oraz zaawansowane terapie celowane nie są dostępne w naszym ośrodku.,

najlepiej zwalidowane leki celowane w czerniaku to selektywne inhibitory BRAF vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) i dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™), a także związek LGX818 (Novartis), który wydaje się mieć największe powinowactwo do katalitycznej domeny kinazy. Wszystkie z nich są stosunkowo selektywne w stosunku do zamierzonego celu V600E BRAF, z niewielką reaktywnością krzyżową dla typu dzikiego BRAF i CRAF. Cząsteczki te selektywnie hamują wzrost komórek, które posiadają mutację V600 BRAF., Zarówno wemurafenib, jak i dabrafenib wykazały imponującą skuteczność kliniczną z wskaźnikiem odpowiedzi w regionie 50% W przypadku zaawansowanego czerniaka zmutowanego V600 BRAF. W przeciwieństwie do czerniaka zmutowanego BRAF, inhibitor kinazy imatynib okazał się skuteczny u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacjami KIT. Mutacje KIT występują z małą częstotliwością (≤10%) w czerniakach powstających na powierzchniach błon śluzowych lub skroniowych. U 50% pacjentów leczonych inhibitorami BRAF lub mek występuje progresja choroby w ciągu 6-7 miesięcy po rozpoczęciu leczenia., Opisano kilka mechanizmów pośredniczących w oporności na inhibitory BRAF poprzez reaktywację MAPK, w tym regulację dróg obejścia za pośrednictwem kinazy nowotworowej Osaka thyroid kinase (COT), rozwój mutacji de novo NRAS lub MEK oraz dimeryzację lub splicing wariantu mutacji BRAF V600. Badanie przeprowadzone przez Keith T. Flaherty et al., w 2012 r. stwierdzono, że połączenie inhibitora BRAF dabrafenibu i inhibitora mek trametynibu u pacjentów z czerniakiem BRAF V600 z przerzutami stanowi jedną ze strategii opóźniania pojawienia się tego mechanizmu oporności (mediana czasu trwania odpowiedzi w leczeniu skojarzonym 10,5 vs 5,6 miesiąca dla monoterapii dabrafenibem) .

resekcja chirurgiczna, gdy jest to możliwe, pozostaje leczeniem z wyboru w przypadku czerniaka jamy ustnej. Często zaleca się również terapię wspomagającą (immuno/chemo/radio)., Jednak w literaturze nie stwierdzono poprawy w przypadku terapii wspomagających, ponieważ dotyczy to ogólnego wskaźnika przeżycia . Ostatnie doniesienia potwierdzające stosowanie biochemioterapii (połączenie chemioterapii + interleukina 2/interferon) były zachęcające. Sun et al. stwierdzono znacznie wyższy 5-letni wskaźnik przeżycia u pacjentów leczonych chirurgicznie i biochemicznie w porównaniu do pacjentów leczonych chirurgicznie, chemioterapią, chirurgią i chemioterapią lub chirurgią i radioterapią (58,4 vs 20,7%). Nasz pacjent nie chciał poddać się radioterapii z powodu braku zaangażowania węzłów chłonnych szyjnych.,

u naszej pacjentki nie przeprowadzono planowego rozwarstwienia szyjki macicy, ponieważ nie stwierdzono powiększenia węzłów chłonnych, a także biorąc pod uwagę fakt, że profilaktyczne rozwarstwienie węzłów chłonnych nie wpływa na wyniki i jest zarezerwowane dla pacjentów z klinicznie widocznym zajęciem węzłów chłonnych . Resekcja enbloc zmniejsza szanse na miejscowe nawroty, z niewielkim wpływem na przerzuty i przeżycie. Terapeutyczne rozwarstwienie szyi ma być wykonane w przypadkach wyczuwalnych węzłów chłonnych, ale nie ma zgody na rozwarstwienie szyi należy wykonać w przypadku braku klinicznie wyczuwalnych węzłów .,

immunoterapia jest przydatna w leczeniu czerniaka o wysokim ryzyku nawrotu i czerniaka przerzutowego. Interleukina-2 (IL-2) była pierwszą immunoterapią zatwierdzoną w leczeniu czerniaka przerzutowego (1998) i została zatwierdzona na podstawie długotrwałej pełnej odpowiedzi. Stosowano również immunoterapię BCG (Bacilli Calmette Guerin), która czasami jest stosowana u pacjenta z zamiarem aktywacji odpowiedzi immunologicznej gospodarza, ale z niewielkim powodzeniem., Inny immunoterapeutyczny lek zawiera interferon i cymetydyna, który gdy stosowany razem uważa się atakować zabójcze limfocyty T i hamować limfocyty T supresorowe, które powodują zmniejszenie wielkości guza. Wstrzyknięcie interferonu przyniosło pewne korzyści pacjentom z czerniakiem skórnym i niektórymi przerzutami, ale odpowiedź na czerniaka jamy ustnej pozostaje niepewna., Ipilimumab, przeciwciało blokujące cytotoksyczny antygen limfocytów T-4 (CTLA-4) immunologiczny punkt kontrolny, został zatwierdzony przez United States Food and Drug Administration (FDA) w 2011 roku w oparciu o przewagę przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z przerzutowym czerniakiem, jednak jego skuteczność w czerniaku błony śluzowej nie jest jeszcze jasna . Programowana śmierć komórki-1 (PD-1), receptor immunoinhibicyjny z rodziny CD28, odgrywa główną rolę w ucieczce immunologicznej nowotworu., Interakcja PD-1 z jego dwoma ligandami, B7-H1 i B7-DC (PD-L1 i PD-L2), występuje głównie w tkankach obwodowych, w tym w mikrośrodowisku nowotworu i prowadzi do apoptozy i zmniejszenia regulacji funkcji efektora komórek T. Przeciwciała monoklonalne przeciwko PD1 i jego ligandowi (PD-L1), przeciwciała immunomodulujące drugiej generacji, wykazywały znaczące trwałe korzyści u pacjentów z MM ., Pembrolizumab i Nivolumab są pierwszym i drugim lekiem anty-PD-1, który otrzymał przyspieszone zatwierdzenie w 2014 r. w celu wykazania trwałej odpowiedzi u pacjentów, u których choroba postępowała po ipilimumabie i, jeśli mutacja BRAF V600 jest dodatnia, również inhibitorem BRAF.

chociaż wcześniej czerniak był uważany za oporny na promieniowanie, radioterapia jest obecnie uważana za ważne adiuwant w osiąganiu lokalnej kontroli, a nawet może mieć znaczenie jako podstawowa metoda terapeutyczna . Ponadto pierwotne napromieniowanie jest uważane za realną alternatywę dla operacji w przypadkach nieoperacyjnych., Był również stosowany jako leczenie uzupełniające nawrotów, leczenie paliatywne lub pooperacyjne, gdy marginesy są wątpliwe.

podczas gdy zalecanym leczeniem jest operacja ablacyjna z marginesem wolnym od guza i w mniejszym stopniu immunoterapia lub radioterapia, istnieje uznana potrzeba stosowania protokołu leczenia opartego na dowodach. Leczenie multimodalne może być bardziej korzystne w leczeniu czerniaka błony śluzowej. Jest jednak oczywiste, że czerniaki jamy ustnej są znacznie bardziej agresywne niż ich skórny odpowiednik., Bardziej agresywne zachowanie przypisuje się angioinwazji, relacji anatomicznej, która wyklucza odpowiednie chirurgiczne usunięcie, i opóźnienia w diagnozie, skłonności do wczesnego owrzodzenia z powodu powtarzających się urazów, które z kolei mogą ustanowić możliwości przerzutów i wyższe tempo rozprzestrzeniania się Regionalnego i ogólnoustrojowego. Nasz przypadek można uznać za agresywny, ponieważ po 3 i pół roku nastąpił nawrót pomimo marginesów wolnych od guza, ograniczeń anatomicznych ze względu na estetykę i skłonności do owrzodzeń z powodu szans na uraz warg., Literatura twierdzi również, że pacjenci ze zmianami poniżej 2 mm grubości mają istotny wskaźnik przeżycia w porównaniu z tymi ze zmianami powyżej 2 mm. nasz pacjent z uszkodzeniem powyżej 2 mm grubości ma nawrót po 3 i pół roku bez przerzutów odległych. Jeśli gruczoły limfatyczne mają wpływ rokowanie spada w dół. Rokowanie poprawia się dzięki wczesnemu wykryciu i całkowitemu usunięciu zmiany przed jej rozprzestrzenianiem się. Osiemdziesiąt procent (80 %) pacjentów z czerniakiem błony śluzowej jamy ustnej ma miejscową chorobę, 5-10% przypadków ma zajęcie szyi i / lub węzłów chłonnych podobojczykowych., Po całkowitym usunięciu odnotowano 10-20% nawrotów regionalnych z 10-25% 5-letnim wskaźnikiem przeżycia .