podwyższone stężenie ceruloplazminy w surowicy wiąże się z większą impulsywnością u osób z chorobą Parkinsona
Streszczenie
Tło. Podwyższona impulsywność została zgłoszona w podgrupie osób z chorobą Parkinsona (PwP) i jest uważana za czynnik ryzyka rozwoju zaburzeń kontroli impulsów (ICDs). Jednak obecnie nie ma uznanych biochemicznych markerów podwyższonej impulsywności. Cele. Aby określić, czy Ceruloplazmina, marker surowicy biorący udział w regulacji homeostazy żelaza i miedzi, jest związana z impulsywnością cech w PwP. Metody., W badaniu mierzono ceruloplazminę i impulsywność w surowicy za pomocą skali impulsywności Barratta (BIS-11) w australijskiej kohorcie 214 PwP. Wielowymiarowe ogólne modele liniowe (GLMs) wykorzystano do określenia, czy wyższe stężenia ceruloplazminy w surowicy (>75.percentyla) były istotnie prognostyczne dla wyników BIS-11. Wyniki. Ceruloplazmina w surowicy była większa u kobiet z PD () i związana z wynikami MDS-UPDRS III, Hoehn i Yahr oraz Ace-R ()., Podczas korygowania współzmienności wyższe stężenia ceruloplazminy w surowicy były związane z nieplanującą impulsywnością drugiego rzędu oraz z domenami impulsywności samokontroli i złożoności poznawczej pierwszego rzędu. Wnioski. Wyższe stężenia ceruloplazminy w surowicy są niezależnie związane ze zwiększoną nieplanującą impulsywnością w PwP. W związku z tym stężenie ceruloplazminy w surowicy może mieć kliniczną użyteczność jako marker zwiększonej impulsywności w PD.
1., Wprowadzenie
zachowania impulsywne u osób z chorobą Parkinsona (PD) zyskują coraz większe uznanie jako uciążliwe neuropsychiatryczne przejawy PD. Impulsywność jest znana jako konstrukcja wielowymiarowa z natury, prawdopodobnie ze względu na złożoność konstrukcji osobowości . Wcześniej wykazano, że PwP wykazuje bardziej impulsywne zachowania, czasami określane jako podwyższona impulsywność. Stwierdzono również, że PwP działa słabo na szeregu miar hamowania odpowiedzi, które są integralnym elementem impulsywności., Zidentyfikowany w podgrupie PwP, podwyższona impulsywność stanowi czynnik ryzyka dla różnych zaburzeń kontroli impulsów (ICDs). Uważa się, że wiele ICDs jest wynikiem terapii dopaminergicznych stosowanych głównie w celu złagodzenia deficytów motorycznych PD, takich jak agoniści dopaminy (DAs) . Pomimo silnego związku między impulsywnością a ICD , PwP może manifestować zwiększoną impulsywność nawet w przypadku braku ICD . Obserwacje te reprezentują impulsywność w PwP w spektrum nasilenia i wprowadzają czynnik możliwego pogorszenia w wyniku przebiegu choroby., PwP często wykazuje objawy łagodnej dezinhibicji poznawczej i motorycznej, ostatecznie manifestując się jako patologiczny ICD w czasie .
podczas gdy kilka badań koncentrowało się na identyfikacji demograficznych czynników ryzyka wystąpienia impulsywności i ICDs w PD , do tej pory żaden z nich nie badał markerów surowicy jako czynników predykcyjnych lub związanych z impulsywnością w PD., Wcześniejsze badania sugerowały związek między PD a poziomem ceruloplazminy, enzymu ferroksydazy wielokomórkowej wymaganego do komórkowego wypłukiwania żelaza z ośrodkowego układu nerwowego (OUN) , ale nie zbadano związku z impulsywnością. W badaniu wykorzystującym obrazowanie fazowe z użyciem rezonansu magnetycznego, ważone wrażliwością, stwierdzono ścisłą korelację między zawartością żelaza w nigral i stężeniem ceruloplazminy w surowicy, przy czym pacjenci z PD z obniżonym stężeniem ceruloplazminy w surowicy mają znacznie wyższą zawartość żelaza niż osoby z prawidłowym stężeniem ceruloplazminy i zdrową grupą kontrolną ., Tak więc niski poziom ceruloplazminy może być związany ze zwiększonym odkładaniem się żelaza w mózgu w PD, chociaż nie jest jasne, czy odgrywa to rolę w pogarszaniu procesu neurodegeneracyjnego. Wręcz przeciwnie, podwyższony poziom ceruloplazminy jest związany z wieloma zaburzeniami psychicznymi, takimi jak schizofrenia i zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (OCD), w których mogą również wystąpić zachowania impulsywne ., Ponadto, objawy psychozy i zachowania podobne do schizofrenii odnotowano również w wybranych przypadkach z aceruloplazminemią, stanem charakteryzującym się całkowitym brakiem funkcjonalnej ceruloplazminy . Chociaż nie jest jasne, czy istnieje związek przyczynowy między poziomem ceruloplazminy a zaburzeniami psychicznymi, uważa się, że dysfunkcja ceruloplazminy zaburza homeostazę miedzi . Zaburzenie to może przyczynić się do dysregulacji dopaminy, co jest istotną cechą tych zaburzeń psychicznych i zachowań impulsywnych ., Nie wiadomo, czy stężenie ceruloplazminy ma wpływ na postęp zaburzeń funkcji poznawczych.
w świetle związku między ceruloplazminą, PD i zaburzeniami psychicznymi związanymi z dysregulacją dopaminy, niniejsze badanie miało na celu określenie, czy istnieje związek między poziomem ceruloplazminy w surowicy a impulsywnością. Impulsywność i zachowania impulsywne oceniano w kohorcie PwP przy użyciu skali impulsywności Barratta 11 (BIS-11), która była szeroko stosowana i walidowana w PD .
2. Metody
2.1., Uczestnicy
w sumie 214 osób z idiopatycznym PD (IPD) zostały kolejno rekrutowane z trzech klinik zaburzeń ruchu w całej Australii, w ramach australijskiego rejestru choroby Parkinsona (APDR). Wszyscy byli ambulansowi i niezależni od codziennych czynności życiowych, a żaden z nich nie miał żadnych innych zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych. Co więcej, osoby z aktywnymi stanami zapalnymi mogły zostać określone za pomocą standardowych badań krwi i mogły zostać wykluczone., Wszyscy uczestnicy zostali zbadani i ocenieni poznawczo przez neurologa zaburzenia ruchu przed włączeniem do badania w celu weryfikacji diagnozy zgodnie z kryteriami brytyjskiego banku mózgu dla IPD . Badanie zostało zatwierdzone przez Sir Charles Gairdner Hospital Human Research and Ethics Committee (Numer zatwierdzenia 2006/073), a pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników, zgodnie z wytycznymi National Health and Medical Research Council of Australia.
2.2., Oceny kliniczne
objawy motoryczne i nasilenie choroby oceniano w stanie „ON” przy użyciu skali MDS-Unified Parkinson ' s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Część III oraz skali Hoehn i Yahr . Ponadto każdy uczestnik został oceniony przez psychologa klinicznego i uzupełniony zestawem ocen neuropsychologicznych. Poznanie zostało ocenione za pomocą Addenbrooke ' s Cognitive Examination Revised (Ace-R), jak wcześniej opisano, czułego testu Poznania, który może być skutecznie stosowany w warunkach klinicznych lub badawczych ., Stwierdzono, czy pacjenci przyjmowali lewodopę i (lub) agonistów dopaminy. Zarejestrowano klasę leków PD (karbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entakapon, selegilina i rasagilina) i dawkowanie; wszystkie leki PD zostały następnie przekształcone w całkowitą dawkę dobową lewodopy równoważną (LEDD). Uczestnicy przyjmujący agonistów dopaminy D2 (pramipeksol, rotygotyna lub apomorfina) zostali zarejestrowani i uznani za współzmiennych ze względu na ich znany związek z ryzykiem ICD.
2.3., Ocena impulsywności
BIS-11 został wykorzystany jako zwalidowany kwestionariusz samoregulacji do badań przesiewowych impulsywności . BIS-11 składa się z 30 pytań punktowanych w czteropunktowej skali, przy czym każdy element odpowiada jednej z trzech domen drugiego rzędu BIS-11. Ogólna ocena BIS-11 została obliczona jako suma tych 30 wyników (co daje łączną ocenę 120), przy czym wyższe wyniki wskazywały na większą impulsywność. Suma domen 2. rzędu BIS-11 attentional, motor i nonplanning została użyta do obliczenia wyników domen 2.rzędu bis-11., BIS-11 2nd order attentional scores zostały ocenione z maksymalnie 32, a motor i nonplanning scores zostały ocenione z maksymalnie 44.
2.4. Pobieranie krwi i analiza surowicy
próbki krwi na czczo pobrano od uczestników przed oceną kliniczną. W celu pobrania krwi pobrano 10 ml pełnej krwi przez wenepunkturę żyły łokciowej Środkowej i przechowywano w standardowym BD EDTA vacutainer® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Stężenia ceruloplazminy w surowicy określono ilościowo za pomocą standardowych testów immunoturbidymetrycznych przeprowadzonych przez państwowe służby patologiczne, z których wszystkie są zarejestrowane w Krajowym Stowarzyszeniu organów testujących (Nata) do badań medycznych.
2.5. Analiza danych
zebrane dane analizowano przy użyciu IBM-SPSS (V. 26, IBM Corporation). Dla wszystkich testów statystycznych zastosowano znaczącą wartość nominalną ≤0,05. Zmienne zostały opisane za pomocą średniej i odchylenia standardowego (w nawiasach, SD) lub częstotliwości i procent (w nawiasach, %), odpowiednio., Normalność oceniano za pomocą testu Shapiro-Wilka, a następnie analizowano cechy kliniczne za pomocą niezależnych próbek T-Test, Mann–Whitney U lub chi-kwadrat, stosownie do przypadku. Stężenie ceruloplazminy we krwi podzielono na normalne (0-75 percentyla) i duże (>75 percentyla) grupy. Wyniki ogółem, 2. i 1. rzędu BIS-11 zostały wykorzystane jako miary wyniku uczestnika. Tam, gdzie było to właściwe, przeprowadzono analizę jednostkową lub Test U Manna-Whitneya w celu zidentyfikowania różnic między grupami ceruloplazminy., D ESs Cohena obliczono dla średnich różnic, przy czym ES wynoszący 0,20 uważany był za mały, 0,50 za średni i 0,80 za duży. Przeprowadzono uogólnione modele liniowe (GLMs) w celu analizy zależności między ceruloplazminą w surowicy i impulsywnością, z skorygowanymi modelami kontrolującymi zmienne mylące. Łącznie wyniki BIS-11 I BIS-11 w domenie pierwszego i drugiego rzędu zostały uznane za odrębne miary wyników. Pozostałe działki zostały zbadane dla wszystkich modeli i nie stwierdzono naruszeń.
3. Wyniki
3.1., Stężenie ceruloplazminy w surowicy i charakterystyka kliniczna kohorty PD
oceny kliniczne, informacje demograficzne, leki, funkcje motoryczne i poznawcze przedstawiono w tabeli 1. W kohorcie przeważali mężczyźni, których średni wiek wynosił 64,4 roku, a czas trwania choroby 8,9 roku. W czasie oceny 46,3% osób przyjmowało DAs i miało średnią LEDD wynoszącą 884,93 mg / dobę. Ogólnie kohorta wykazywała średnią całkowitą ocenę motoryczną (MDS-UPDRS III) wynoszącą 19,81 (±14,03), średnio 1,69 (±0.,96) na skali H&y i średniej ACE-R wynoszącej 88,55 (±10,57) (Tabela 1). Stężenie ceruloplazminy w surowicy wynosiło od 0,10 g / l do 0,49 g / L; u samic stwierdzono większą zmienność dystrybucji niż u samców. Ponadto średnie stężenia były znacząco wyższe u kobiet (0, 29 ± 0, 07) niż u mężczyzn (0, 24 ± 0, 05; ). Do późniejszej analizy poziomy ceruloplazminy podzielono na normalne (0-75 percentyla) i wysokie (>75 percentyla) grupy.
3.2., Impulsywność nieplanująca jest związana z wysokim poziomem ceruloplazminy
analizy zależności między poziomem ceruloplazminy a impulsywnością w związku z tym uwzględniają współzmienne określone w tabeli 3. Pacjenci z dużą ilością ceruloplazminy mieli znacznie wyższą nieplanowaną impulsywność drugiego rzędu () i związaną z nią samokontrolę pierwszego rzędu () i złożoność poznawczą () pozycji BIS-11 (Tabela 3). W modelach korygujących kowarianty, znaczące różnice pozostały w 2nd order nonplanning (), 1st order cognitive complexity () i 1st order self-control ()., Tak więc różnice te były niezależne od płci i innych zmiennych mylących. Nie stwierdzono istotnych związków pomiędzy poziomem ceruloplazminy a domenami impulsywności ruchowej lub uwagi (Tabela 3). Całkowita liczba punktów BIS-11 była wyższa w grupie otrzymującej wysoką ceruloplazminę, ale nie osiągnęła istotności statystycznej.
4. Dyskusja
zachowania impulsywne są dobrze rozpoznawane w podgrupie PwP i uważa się , że leżą u podstaw rozwoju bardziej wszechobecnych ICDs, które mogą przejawiać się jako patologiczne hazard i hiperseksualne i inne zachowania ., Podczas gdy kliniczne wytyczne i skale zostały opracowane do identyfikacji i diagnozy ICDs, subkliniczna impulsywność w PwP jest znacznie mniej zdefiniowana i trudna do identyfikacji i kategoryzacji. Ponadto identyfikacja podwyższonej impulsywności opiera się w dużej mierze na samo-raportowaniu, przy czym pacjenci często niechętnie zgłaszają impulsywne zachowania z powodu zakłopotania i często nie są świadomi ich istnienia., W związku z tym identyfikacja markera surowicy służyłaby jako użyteczne narzędzie kliniczne w obiektywnej identyfikacji osób, które są bardziej narażone na rozwój ICD, w szczególności tych, które są leczone DA. Tutaj pokazujemy, że wysoki poziom ceruloplasminy w surowicy jest znacząco związany z podwyższoną nieplanującą impulsywnością w PwP, co sugeruje, że ceruloplasmina w surowicy może służyć jako wygodny marker impulsywności w PD.,
Ceruloplazmina syntetyzowana w wątrobie bierze udział w transporcie miedzi w osoczu i jest również uważana za enzym ferroksydazy, metabolizujący silnie toksyczne żelazo do nietoksycznej postaci Żelazowej . W obrębie OUN Ceruloplazmina ulega ekspresji na powierzchni astrocytów i jest integralną częścią mobilizacji i odpływu żelaza w normalnych, zdrowych Stanach, zapobiegając gromadzeniu się toksycznego żelaza w mózgu . Stwierdzono, że Ceruloplazmina w surowicy jest zmniejszona u osób z PwP w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej zdrowymi, chociaż dowody są nieco niespójne., Ta redukcja ceruloplazminy może odzwierciedlać upośledzenie aktywności ferroksydazy ceruloplazminy, która jest postulowana w celu promowania akumulacji toksycznego żelaza w substantia nigra PwP, a z kolei przyspiesza proces neurodegeneracyjny . Jednak inne badania donoszą, że podwyższona Ceruloplazmina jest cechą powszechnie związaną z stanami zapalnymi i przewlekłym zapaleniem niskiego stopnia, a jej synteza jest indukowana przez cytokiny zapalne i lipopolisacharyd ., Taka literatura zgadza się z coraz bardziej akceptowanym poglądem, że przewlekłe zapalenie neuroinflacji odgrywa kluczową rolę w patofizjologii PD .
u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, zwłaszcza ze schizofrenią i nerwicą natręctw, zgłaszano zwiększenie stężenia ceruloplazminy w surowicy . Częstą prezentacją w obrębie tych zaburzeń neuropsychiatrycznych jest impulsywność . Kilka badań wykazało, że pacjenci ze schizofrenią zgłaszają wyższy poziom impulsywności, oceniany przez BIS-11 oraz zadania dyskontowania sygnału stopu i opóźnienia ., Chociaż wyniki dotyczące tego, czy impulsywność leży u podstaw OCD, są rozbieżne, niektóre badania donoszą, że pacjenci z OCD również uzyskują wyższy wynik na podstawie samo-zgłaszanych miar impulsywności, w tym BIS-11 . Dlatego nie jest zaskakujące, że zwiększona Ceruloplazmina była związana z większą impulsywnością w obecnej kohorcie PD.
Kiedy analizowano różne domeny impulsywności pod kątem związku z poziomem ceruloplazminy, analiza GLM ujawniła istotną zależność między poziomem ceruloplazminy w surowicy a domenami BIS-11 pierwszego i drugiego rzędu odnoszącymi się do nieplanującej impulsywności., Impulsywność nieplanująca odnosi się do braku przyszłego planowania i rozważania długoterminowych konsekwencji związanych z alternatywnymi wyborami i znajduje odzwierciedlenie w uprzedzeniu do obecnej orientacji . Ogólnie rzecz biorąc, podwyższona impulsywność nieplanowania jest związana z stępionym przewidywaniem nagród i zmniejszoną tolerancją na opóźnione nagrody („zwiększone dyskontowanie opóźnień”) . Osoby wykazujące nieplanowaną impulsywność mogą faworyzować natychmiastowe, często pieniężne nagrody, i jako takie, nieplanowana impulsywność jest związana z problemem hazardu ., Podobny trend zaobserwowano w PwP z patologicznym hazardem, którzy również uzyskują wyższe wyniki na miarach nieplanującej impulsywności niż PwP bez patologicznego hazardu . Dlatego Ceruloplazmina w surowicy może służyć jako swoisty marker nieplanującej impulsywności w PwP i może pomóc w identyfikacji zachowań związanych z nieprawidłowym przetwarzaniem nagrody. Co ważne, może to oznaczać szkodliwe zachowania, takie jak patologiczny hazard, który jest jedną z najbardziej rozpowszechnionych form ICD w PwP .,
konieczne są dalsze badania w celu wyjaśnienia potencjalnego mechanizmu, który może leżeć u podstaw zależności między ceruloplazminą a impulsywnością w PD. Przypuszczamy jednak, że Ceruloplazmina może zakłócać fizjologiczną regulację dopaminy, w podobny sposób, jak obserwowana u pacjentów ze schizofrenią, powodując wytwarzanie stanu hiperdopaminergicznego. Rzeczywiście, dysfunkcja dopaminy wydaje się odgrywać kluczową rolę w rozwoju impulsywności w PD ., Na przykład badania PET w podgrupie PwP wykazujących zachowania impulsywno-kompulsywne wykazały, że w obszarach mezolimbicznych występuje nadmierna wrażliwość dopaminy, której towarzyszy wzrost gęstości receptorów dopaminy . Należy jednak zauważyć, że te neuroadaptacje mogą być wtórne do długotrwałego podawania leków dopaminergicznych, takich jak DAs i lewodopa . Niemniej jednak, LEDD nie był związany ze środkami impulsywności w obecnej kohorcie, co wskazuje, że Ceruloplazmina może być związana z impulsywnością niezależnie od wpływu leków dopaminergicznych.
5., Ograniczenia
należy odnotować szereg ograniczeń obecnego badania. Po pierwsze, jako potwierdzona miara konstrukcji impulsywności, samoświadomy charakter BIS – 11 może wprowadzić pewien stopień uprzedzeń w zebranych odpowiedziach ze względu na to, że pacjenci mają tendencję do dostarczania tego, co uważają za bardziej pożądane społecznie odpowiedzi i są mniej skłonni do przyjmowania impulsywnych zachowań., Ponadto, chociaż brak zdrowej grupy kontrolnej dla badań neuropsychologicznych można uznać za ograniczenie, nie umniejsza to głównego celu i wyniku naszego badania, którym było ustalenie, czy istnieje związek między poziomem ceruloplazminy w surowicy a miarami impulsywności w starannie zbadanej kohorcie PD. Wreszcie, podwyższona Ceruloplazmina może być wynikiem chorób zakaźnych i zapalnych; jednak takie informacje nie zostały zebrane w tej retrospektywnej kohorcie, ponieważ uznano je za poza zakresem celów., Chociaż ograniczenie, związek między podwyższoną impulsywnością i ceruloplazminą w surowicy nadal pozostaje, niezależnie od przyczyny podwyższonego poziomu ceruloplazminy w surowicy.
6. Wnioski
do tej pory jest to pierwsze badanie, w którym zbadano związek między poziomem ceruloplazminy w surowicy a impulsywnością w PwP. Nasze wyniki w tej kohorcie PD wykazały, że uczestnicy z wysokim poziomem ceruloplazminy mieli wyższe wyniki impulsywności mierzone w skali BIS-11, w szczególności w odniesieniu do nieplanującej impulsywności, a nie w domenach impulsywności motorycznej lub uważnej., Chociaż kobiety miały wyższe poziomy ceruloplazminy i były dominujące w grupie o wysokiej ceruloplazminie, związek z impulsywnością był niezależny od płci. Charakter tego związku pozostaje niejasny, ale proponuje się, że zmiany homeostazy żelaza i miedzi oraz regulacji dopaminy w zwojach podstawnych i układzie limbicznym mogą odgrywać rolę. W świetle tych ustaleń uzasadnione jest dalsze badanie w innych kohortach PD przy użyciu skali BIS-11, a także obiektywnych miar impulsywności i hamowania odpowiedzi.,
dostępność danych
dane, które potwierdzają wyniki tego badania, są dostępne od autora korespondenta na uzasadnione żądanie.
konflikty interesów
autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji niniejszego artykułu.
podziękowania
badanie zostało sfinansowane przez grant / wsparcie badawcze z Federal Cooperative Research Centre for Mental Health, Perron Institute for Neurological and Translational Science oraz University of Notre Dame Australia., Badania te zostały przeprowadzone, gdy MCB był w otrzymaniu Richard Walter Gibbon Medical Research Scholarship i Australian Government Research Training Program Scholarship na University of Western Australia.