Proscar (Polski)

Farmakologia kliniczna

mechanizm działania

rozwój i powiększenie gruczołu krokowego zależy od silnego androgenu, 5α-dihydrotestosteronu (DHT). 5α-reduktaza typu II metabolizuje testosteron do DHT w gruczole krokowym, wątrobie i skórze. DHT indukuje działanie androgenne poprzez wiązanie się z receptorami androgenowymi w jądrach komórkowych tych narządów.

finasteryd jest konkurencyjnym i swoistym inhibitorem 5α-reduktazy typu II, z którą powoli tworzy kompleks enzymatyczny., Obrót z tego kompleksu jest bardzo powolny (t½ ~ 30 dni). Zostało to zinterpretowane zarówno In vivo, jak i in vitro. Finasteryd nie ma powinowactwa do receptora androgenowego. U człowieka metabolity steroidowe zmniejszone o 5A we krwi i moczu ulegają zmniejszeniu po podaniu finasterydu.

Farmakodynamika

u ludzi pojedyncza doustna dawka 5 mg preparatu PROSCAR powoduje szybkie zmniejszenie stężenia DHT w surowicy krwi, przy maksymalnym działaniu obserwowanym po 8 godzinach od podania pierwszej dawki. Supresja DHT jest utrzymywana przez 24-godzinny odstęp pomiędzy dawkami i podczas dalszego leczenia., Wykazano, że dobowe dawkowanie produktu PROSCAR w dawce 5 mg/dobę przez okres do 4 lat zmniejsza stężenie DHT w surowicy o około 70%. Mediana krążącego poziomu testosteronu wzrosła o około 10-20%, ale pozostała w zakresie fizjologicznym. W oddzielnym badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn leczonych finasterydem w dawce 1 mg na dobę (n=82) lub placebo (N=69), średnie krążące poziomy testosteronu i estradiolu wzrosły o około 15% w porównaniu do wartości wyjściowych, ale utrzymywały się one w zakresie fizjologicznym.,

u pacjentów otrzymujących produkt PROSCAR w dawce 5 mg/dobę obserwowano zwiększenie stężenia luteinizinghormonu (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) o około 10%, ale stężenia te utrzymywały się w zakresie normy. Nieleczeni ochotnicy, leczenie preparatem PROSCAR nie zmieniło odpowiedzi hormonu uwalniającego LH i FSH, co wskazuje, że oś podwzgórze-przysadka-jądra nie została naruszona.

u pacjentów z BPH PROSCAR nie ma wpływu na krążące stężenie kortyzolu, prolaktyny, hormonu tarczycy ani tyroksyny., Nie obserwowano istotnego klinicznie wpływu na lipidprofil osocza (tj. cholesterol całkowity, lipoproteiny o małej gęstości, lipoproteiny o dużej gęstości i trójglicerydy) ani na gęstość mineralną.

dorośli mężczyźni z genetycznie dziedziczonym niedoborem 5α-reduktazy typu II również mają obniżony poziom cholesterolu. Poza towarzyszącymi wadami układu moczowo-płciowego obecnymi przy urodzeniu, u tych osób nie obserwowano żadnych innych nieprawidłowości klinicznych związanych z niedoborem 5α-reduktazy typu II. Te indywidualniemają mały gruczoł krokowy przez całe życie i nie rozwijają prostaty.,

u pacjentów z BPH leczonych finasterydem (1-100 mg/dobę) przez 7-10 dni przed zabiegiem prostatektomii, anaproksymat o 80% niższy DHT mierzono w tkance gruczołu krokowego usuniętej po zabiegu chirurgicznym, w porównaniu z placebo; stężenie testosteronu w tkance zwiększyło się do 10 razy w porównaniu z placebo. Zmniejszono również zawartość PSA wewnątrzprostatycznego.

u zdrowych ochotników płci męskiej leczonych produktem PROSCAR przez 14 dni, przerwanie leczenia spowodowało zmianę stężenia DHT do poziomu przed leczeniem po około 2 tygodniach., U pacjentów leczonych przez trzy miesiące objętość gruczołu krokowego, która zmniejszyła się o około 20%, powróciła do wartości zbliżonej do wartości wyjściowej po około trzech miesiącach od przerwania leczenia.

farmakokinetyka

wchłanianie

w badaniu z udziałem 15 zdrowych, młodych osób średnia biodostępność finasterydu w tabletkach 5 mg wynosiła 63%(zakres 34-108%), na podstawie stosunku pola pod krzywą (AUC) w stosunku do dożylnej dawki referencyjnej. Maksymalne stężenie finasterydu w osoczu wynosiło średnio 37 ng/mL (zakres 27-49 ng / mL) i osiągane było 1-2 godziny po podaniu dawki., Pokarm nie wpływał na biodostępność finasterydu.

Dystrybucja

średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 76 litrów(zakres, 44-96 litrów). Około 90% krążącego finasterydu wiąże się z białkami osocza. Po wielokrotnym podawaniu finasterydu następuje powolna Faza akumulacji. Po podaniu finasterydu w dawce 5 mg/dobę przez 17 dni, stężenia ofinasterydu w osoczu były odpowiednio o 47 i 54% większe niż po podaniu pierwszej dawki u mężczyzn w wieku 45-60 lat (n=12) i≥70 lat (N=12). Średnie minimalne stężenia po 17 dniach podawania wynosiły 6, 2 ng/mL(zakres, 2, 4-9.,8 ng/mL) i 8, 1 ng/mL (zakres 1, 8-19, 7 ng / mL), odpowiednio w dwóch grupach wiekowych.Chociaż stan stacjonarny nie został osiągnięty w tym badaniu, średnie minimalne stężenie w osoczu w innym badaniu u pacjentów z BPH (średni wiek, 65 lat) otrzymujących 5 mg/dobę wynosiło 9, 4 ng/mL (zakres, 7, 1-13, 3 ng/mL;n=22) po ponad roku podawania.

wykazano, że finasteryd przenika przez barierę krew-mózg, ale nie wydaje się rozkładać bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego.,

W 2 badaniach z udziałem zdrowych ochotników (N=69) otrzymujących PROSCAR w dawce 5 mg/dobę przez 6-24 tygodnie stężenie finasterydu w nasieniu wahało się od niewykrywalnego (<0, 1 ng/mL) do 10, 54 ng / mL. We wcześniejszym badaniu z zastosowaniem mniej czułego testu stężenia finasterydu w nasieniu 16 osób otrzymujących PROSCAR5 mg / dobę wahały się od niewykrywalnego (<1, 0 ng/mL) do 21 ng/mL., Tak więc, na podstawie objętości ejakulatu 5 mL, Ilość finasterydu w nasieniu została oszacowana na 50 do 100 razy mniej niż dawka finasterydu (5 µg), która nie miała wpływu na krążące poziomy DHT u mężczyzn .

metabolizm

finasteryd jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie za pośrednictwem enzymu cytochromu P450 3A4. Zidentyfikowano dwa metabolity, monohydroksylowany łańcuch boczny t-butylu i kwas monokarboksylowy, które posiadają nie więcej niż 20% aktywności hamującej finasteryd 5α-reduktazy.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Zakres

dzieci

nie badano farmakokinetyki finasterydu u pacjentów<18 lat.Finasteryd nie jest wskazany do stosowania u pacjentów pediatrycznych .

płeć

Finasteryd nie jest wskazany do stosowania u kobiet .

Geriatria

nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania u osób w podeszłym wieku. Chociaż szybkość eliminacji finasterydu jest zmniejszona u osób w podeszłym wieku, Wyniki te nie mają znaczenia klinicznego.,

Tabela 4: średnie (SD) nieproporcjonalne parametry farmakokinetyczne po wielokrotnych dawkach 5 mg/dobę u starszych mężczyzn

Rasa

nie badano wpływu rasy na farmakokinetykę finasterydu.

zaburzenia czynności wątroby

nie badano wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę finasterydu. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu PROSCAR u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ asfinasteryd jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie.,

zaburzenia czynności nerek

nie jest konieczne dostosowywanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z przewlekłym zaburzeniem czynności nerek, z klirensem kreatyniny w zakresie od 9, 0 do 55 mL/min, AUC, maksymalna koncentracja plazmakoncentracji, okres półtrwania i wiązanie z białkami po podaniu pojedynczej dawki finasterydu znakowanego 14C były podobne do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Wydalanie metabolitów z moczem było zmniejszone u pacjentów z uszkodzeniem nerek. Zmniejszenie to było związane ze zwiększeniem wydalania metabolitów z kałem., Plazmakoncentracja metabolitów była istotnie większa u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek(na podstawie zwiększenia całkowitej radioaktywności AUC o 60%). Jednak finasteryd był dobrze tolerowany u pacjentów z BPH z prawidłową czynnością nerek otrzymujących do 80 mg / dobę przez 12 tygodni, gdzie ekspozycja tych pacjentów na tometabolity prawdopodobnie byłaby znacznie większa.,

badania kliniczne

w monoterapii

preparat PROSCAR w dawce 5 mg / dobę oceniano początkowo u pacjentów z objawami łagodnego rozrostu gruczołu krokowego i powiększonymi gruczołami prostaty w badaniu odbytnicy w dwóch 1-letnich, kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą i ich 5-letnim otwartym przedłużeniem.

PROSCAR był dalej oceniany w 4-letnim wieloośrodkowym badaniu Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS), podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo., Do badania randomizowano 3040 pacjentów w wieku od 45 do 78 lat z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH i powiększeniem gruczołu krokowego po badaniu digitalrectal (1524 do finasterydu, 1516 do placebo), a 3016 pacjentów oceniano pod kątem skuteczności. 4-letnie badanie ukończyło 1883 pacjentów (1000 w grupie finasteridegroup, 883 w grupie placebo).,

wpływ na wynik objawów

objawy oceniano na podstawie wyniku podobnego do wyniku objawów Amerykańskiego Towarzystwa Urologicznego, w którym oceniano zarówno objawy obturacyjne (upośledzenie rozmiaru i siły strumienia, uczucie całkowitego opróżnienia pęcherza moczowego, opóźnione lub przerwane oddawanie moczu), jak i objawy drażniące (oddawanie moczu w nocy, częstość w ciągu dnia, konieczność naprężenia lub popychania przepływu moczu), oceniając w skali od 0 do 5 dla sześciu objawów oraz w skali od 0 do 4 dla jednego objawu, co daje całkowitą możliwą ocenę 34.,

u pacjentów z produktem PLESS występowały objawy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego na początku badania (średnio około 15 punktów w skali a0-34). U pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej produkt PROSCAR, którzy pozostawali na leczeniu przez 4 lata, stwierdzono średnie (±1 SD) zmniejszenie liczby objawów o 3,3 (± 5,8) punktów w porównaniu z 1,3 (± 5,6) punktów w grupie placebo. (Patrz Rysunek 1.) Statystycznie znamienna poprawa punktacji objawów była widoczna po 1 roku u pacjentów leczonych produktem PROSCAR w porównaniu z placebo (-2, 3 w porównaniu z -1, 6), a poprawa ta utrzymywała się przez 4. rok.,

Rysunek 1: ocena objawów w badaniu PLESS

wyniki obserwowane we wcześniejszych badaniach były porównywalne z wynikami obserwowanymi w badaniu PLESS. Chociaż u niektórych pacjentów obserwowano wczesną poprawę objawów związanych z oddawaniem moczu, konieczne było przeprowadzenie co najmniej 6-miesięcznego badania terapeutycznego, aby ocenić, czy uzyskano korzystną odpowiedź w łagodzeniu objawów. Poprawa objawów BPH była obserwowana w pierwszym roku i utrzymywała się przez dodatkowe 5 lat otwartych badań rozszerzonych.,

wpływ na ostre zatrzymanie moczu i konieczność operacji

w badaniu PLESS oceniano również skuteczność leczenia, oceniając niepowodzenia leczenia. Niepowodzenie leczenia definiowano jako zdarzenia urologiczne związane z BPH lub pogorszenie stanu klinicznego, brak poprawy i (lub) konieczność alternatywnego leczenia. Zdarzenia urologiczne związane z BPH definiowano jako interwencję urologiczną i ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania. Pełne informacje o zdarzeniu były dostępne dla 92% pacjentów. Poniższa tabela (tabela 5) podsumowuje wyniki.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Rysunek 2: procent pacjentów poddanych operacji z powodu prostaty gruczołu krokowego, w tym TURP rycina 3: odsetek pacjentów, u których wystąpi ostra retencja moczu (spontaniczna i wytrącona) wpływ na maksymalne natężenie przepływu moczu u pacjentów w grupie Pless, którzy pozostawali na leczeniu przez czas trwania badania i po dokonaniu oceny przepływu moczu, Proscar zwiększył Maksymalne natężenie przepływu moczu o 1.,9 mL/s w porównaniu z 0, 2 mL / s w grupie placebo. stwierdzono wyraźną różnicę między grupami w maksymalnym natężeniu przepływu moczu na korzyść produktu Proscar w 4.miesiącu (1, 0 vs 0, 3 mL / s), która utrzymywała się przez cały okres badania. We wcześniejszych badaniach jednorocznych wzrost maksymalnego natężenia przepływu moczu był porównywalny do PLESS i utrzymywany był przez pierwszy rok oraz przez dodatkowe 5 lat otwartych badań rozszerzonych. wpływ na objętość gruczołu krokowego w badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano co roku metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w podgrupie pacjentów., U pacjentów leczonych produktem PROSCAR, którzy pozostali w trakcie leczenia, objętość gruczołu krokowego była zmniejszona w porównaniu do wartości wyjściowych i placebo w trakcie 4-letniego badania. Produkt PROSCAR zmniejszał objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z 55,9 cc na początku badania do 45,8 cc po 4 latach) w porównaniu ze wzrostem o 14,1%(z 51,3 cc do 58,5 cc) w grupie placebo (p<0,001). (Patrz Rysunek 4.) wyniki obserwowane we wcześniejszych badaniach były porównywalne z wynikami obserwowanymi w badaniu PLESS. Średnia objętość gruczołu krokowego wynosiła 40-50 cm3., Zmniejszenie objętości gruczołu krokowego obserwowano w pierwszym roku i utrzymywało się przez dodatkowe pięć lat otwartych badań rozszerzających., Rysunek 4 : objętość gruczołu krokowego w badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego jako czynnik predykcyjny odpowiedzi terapeutycznej metaanaliza łącząca dane z siedmiu badań z podwójnie ślepą próbą w badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 4491 pacjentów z objawowym BPH wykazano, że u pacjentów leczonych produktem Proscar wielkość odpowiedzi objawów i stopień poprawy maksymalnego przepływu moczu były większe u pacjentów z powiększoną prostatą na początku leczenia.,badanie Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) było podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebocontrollem,wieloośrodkowym, 4-do 6-letnim badaniem (średnio 5 lat) z udziałem 3047 mężczyzn z objawowym BPH, którzy zostali randomizowani do grupy otrzymującej PROSCAR 5 mg/dobę (n=768), doksazosynę 4 lub 8 mg/dobę (n=756), połączenie PROSCAR 5 mg/dobę (N=756). 4 lub 8 mg/dobę (N=786) lub placebo (n = 737). Wszystkieuczestnicy otrzymywali doksazosynę (lub jej placebo) w dawce od 1 do 2 do 4 do 8 mg/dobę., Tylko ci, którzy tolerowali dawkę 4 lub 8 mg, byli w badaniu leczeni doksazosyną (lub placebo). Ostatnią tolerowaną dawkę leku (4 mg lub 8 mg) podawano od 4.tygodnia. Ostateczną dawkę doksazosyny podawano raz na dobę, przed snem. pierwszorzędowy punkt końcowy był złożoną miarą pierwszego wystąpienia któregokolwiek z następujących pięciu objawów: potwierdzonego o ≥4 punkty wzrostu w skali objawów w stosunku do wartości wyjściowej, ostrego zatrzymania moczu, niewydolności nerek związanej z BPH (wzrostu kreatyniny), nawracających infekcji dróg moczowych lub urosepsis, lubkontinencji., W porównaniu z placebo, leczenie preparatem PROSCAR, doksazosyną lub leczeniem skojarzonym powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia jednego z tych pięciu zdarzeń o odpowiednio 34% (p=0,002), 39% (p<0, 001) I 67% (p<0, 001). Leczenie skojarzone powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka pierwszorzędowego punktu końcowego w porównaniu z leczeniem samym produktem PROSCAR (49%; P≤0, 001) lub doksazosyną w monoterapii (46%; P≤0, 001). (Patrz Tabela 6.,) Tabela 6: liczba i procentowa częstość występowania pierwszorzędowych zdarzeń w poszczególnych grupach leczonych inMTOPS większość zdarzeń (274 z 351; 78%) była potwierdzonym zwiększeniem punktacji objawów o ≥4 punkty,określanym jako progresja punktowa objawów. Ryzyko progresji objawów zmniejszyło się odpowiednio o 30% (p=0, 016), 46% (p<0, 001) I 64% (p<0, 001) u pacjentów leczonych produktem PROSCAR w skojarzeniu z doksazosyną lub innymi lekami w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (patrz rycina 5)., Terapia skojarzona znacząco zmniejszała ryzyko progresji objawów w porównaniu z działaniem samego proscaru (p<0, 001) I w porównaniu z doksazosyną w monoterapii (p=0, 037). rycina 5: skumulowana częstość występowania 4-punktowego wzrostu liczby objawów AUA w poszczególnych grupach leczenia leczenie produktem PROSCAR, doksazosyną lub skojarzeniem produktu PROSCAR z doksazosyna zmniejszała średnią punktację objawów w stosunku do wartości wyjściowych w 4.roku., Tabela 7 przedstawia średnią zmianę w stosunku do wartości wyjściowej dla skali objawów AUA w podziale na grupy leczenia u pacjentów, którzy pozostali na leczeniu przez cztery lata. Tabela 7: zmiana w stosunku do wartości wyjściowej oceny objawów UA według grup leczonych w 4.roku w MTOPS wyniki MTOPS są zgodne z wynikami 4-letniego, kontrolowanego placebo badania PLESS w tym leczeniu produktem PROSCAR zmniejszają ryzyko ostrej retencji moczu i konieczności operacji związanych z BPH., W MTOPS ryzyko ostrego zatrzymania moczu zmniejszyło się o 67% u pacjentów leczonych produktem PROSCAR w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,8% dla produktu Proscar i 2,4% dla placebo). Ponadto ryzyko konieczności leczenia inwazyjnego związanego z BPH zmniejszyło się o 64% u pacjentów leczonych produktem PROSCAR w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (2,0% dla produktu Proscar i 5,4% dla placebo)., podsumowanie badań klinicznych dane z tych badań, wykazujące poprawę objawów związanych z prostatą, zmniejszenie widoczności leczenia (związane z prostatą zdarzenia urologiczne), zwiększenie maksymalnego natężenia przepływu moczu i zmniejszenie objętości gruczołu krokowego, sugerują, że PROSCAR zatrzymuje proces chorobowy prostaty u mężczyzn z powiększoną prostatą.

---