Ranexa (Polski)
Farmakologia kliniczna
mechanizm działania
mechanizm działania ranolazyny nie został określony. Ranolazyna ma działanie przeciw niedokrwienne i przeciwdławicowe, które nie zależy od zmniejszenia częstości akcji serca lub ciśnienia krwi. Nie wpływa na produkt tempa ciśnienia, miarą pracy mięśnia sercowego, przy maksymalnym wysiłku. Ranolazyna na poziomie terapeutycznym może hamować Kardiologiczny późny prąd sodowy (INa)., Związek tego hamowania z objawami dławicy piersiowej jest jednak niepewny.
wpływ ranolazyny na wydłużenie odstępu QT na elektrokardiogram powierzchniowy jest wynikiem hamowania IKr, co wydłuża potencjał czynnościowy komór.
Farmakodynamika
wpływ hemodynamiczny
u pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową leczonych produktem RANEXA w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano minimalne zmiany średniej częstości akcji serca (<2 uderzeń na minutę) i skurczowego ciśnienia krwi (<3 mm Hg)., Podobne wyniki obserwowano w podgrupach pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klasy i lub II wg NYHA, cukrzycą lub reaktywną chorobą dróg oddechowych oraz u pacjentów w podeszłym wieku.
efekty elektrokardiograficzne
obserwowano zależne od dawki i stężenia w osoczu zwiększenie odstępu QTc , zmniejszenie amplitudy fali T oraz, w niektórych przypadkach, karbowane fale T u pacjentów leczonych produktem RANEXA. Uważa się, że skutki te są spowodowane przez ranolazynę, a nie przez jej metabolity. Zależność między zmianą QTc a stężeniem ranolazyny w osoczu jest liniowa i wynosi około 2.,6 msec/1000 ng/mL, poprzez ekspozycję odpowiadającą dawkom kilkakrotnie większym niż maksymalna zalecana dawka 1000 mg dwa razy na dobę. Zmienne poziomy we krwi osiągane po podaniu dawki ranolazyny dają szeroki zakres wpływu na QTc. Przy Tmax po wielokrotnym podaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę, średnia zmiana QTc wynosi około 6 milisekund, ale u 5% populacji z najwyższymi stężeniami w osoczu wydłużenie QTc wynosi co najmniej 15 milisekund. U pacjentów z marskością wątroby z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zależność między stężeniem ranolazyny w osoczu a QTc jest znacznie większa .,
wiek, masa ciała, płeć, rasa, częstość akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, cukrzyca i zaburzenia czynności nerek nie wpływały na nachylenie zależności stężenia QTc ranolazyny.
nie obserwowano działania proarytmicznego w 7-dniowych nagraniach Holtera u 3162 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych produktem RANEXA. Częstość występowania arytmii (częstoskurcz komorowy, bradykardia, częstoskurcz nadkomorowy i nowe migotanie przedsionków) była znacznie mniejsza u pacjentów leczonych produktem RANEXA (80%) w porównaniu z placebo (87%), w tym częstoskurcz komorowy ≥3 uderzenia (52% w porównaniu z 61%)., Jednak ta różnica w arytmii nie doprowadziła do zmniejszenia śmiertelności, zmniejszenia hospitalizacji arytmii lub zmniejszenia objawów arytmii.
farmakokinetyka
Ranolazyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w jelitach i wątrobie, a jej wchłanianie jest bardzo zmienne. Na przykład, po podaniu dawki 1000 mg dwa razy na dobę, średnie Cmax w stanie stacjonarnym wynosiło 2600 ng/mL z 95% granicą ufności wynoszącą 400 i 6100 ng / mL. Farmakokinetyka ( + ) R-I ( – ) S-enancjomerów ranolazyny jest podobna u zdrowych ochotników. Pozorny końcowy okres półtrwania ranolazyny wynosi 7 godzin., Stan stacjonarny jest zwykle osiągany w ciągu 3 dni po podaniu produktu RANEXA dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym w zakresie dawek od 500 do 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax i AUC0-τ zwiększają się nieco bardziej niż proporcjonalnie do dawki, odpowiednio 2, 2-i 2, 4-krotnie. W przypadku podawania leku dwa razy na dobę stosunek wartości minimalnej do wartości szczytowej stężenia ranolazyny w osoczu wynosi 0,3 do 0,6. Farmakokinetyka ranolazyny nie ma wpływu na wiek, płeć ani pokarm.
wchłanianie i dystrybucja
Po podaniu doustnym Ranexa maksymalne stężenie ranolazyny w osoczu występuje między 2 a 5 godzinami., Po podaniu doustnym ranolazyny 14C w postaci roztworu 73% dawki jest dostępne ogólnoustrojowo w postaci ranolazyny lub metabolitów. Biodostępność ranolazyny z tabletek RANEXA w porównaniu z roztworem ranolazyny wynosi 76%. Ponieważ ranolazyna jest substratem P-gp, inhibitory P-gp mogą zwiększać wchłanianie ranolazyny.
pokarm (śniadanie wysokotłuszczowe) nie ma istotnego wpływu na Cmax i AUC ranolazyny. Dlatego lek RANEXA może być przyjmowany niezależnie od posiłków. W zakresie stężeń 0.,25 do 10 µg/mL ranolazyna wiąże się w około 62% z białkami osocza ludzkiego.
metabolizm i wydalanie
Ranolazyna jest metabolizowana głównie przez CYP3A i, w mniejszym stopniu, przez CYP2D6. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej roztworu ranolazyny około 75% dawki jest wydalane z moczem, a 25% z kałem. Ranolazyna jest szybko i intensywnie metabolizowana w wątrobie i jelitach; mniej niż 5% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Farmakologiczna aktywność metabolitów nie została dobrze scharakteryzowana., Po podaniu do stanu stacjonarnego dawki 500 mg do 1500 mg dwa razy na dobę, wartości AUC czterech najobficiej występujących metabolitów w osoczu wynoszą od około 5 do 33% wartości AUC ranolazyny, a pozorny okres półtrwania wynosi od 6 do 22 godzin.
interakcje leków
wpływ innych leków na Ranolazynę
dane In vitro wskazują, że ranolazyna jest substratem CYP3A i, w mniejszym stopniu, CYP2D6. Ranolazyna jest również substratem glikoproteiny P.,
silne inhibitory CYP3A
stężenie ranolazyny w osoczu podczas stosowania produktu RANEXA w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa się o 220% podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę .
umiarkowane inhibitory CYP3A
stężenie ranolazyny w osoczu po podaniu produktu RANEXA w dawce 1000 mg dwa razy na dobę zwiększa się o 50 do 130% odpowiednio o diltiazem w dawce 180 do 360 mg. Stężenie ranolazyny w osoczu po podaniu produktu RANEXA w dawce 750 mg dwa razy na dobę zwiększa się o 100% po podaniu werapamilu w dawce 120 mg trzy razy na dobę .,
słabe inhibitory CYP3A
słabe inhibitory CYP3A symwastatyna (20 mg raz na dobę) i cymetydyna (400 mg trzy razy na dobę) nie zwiększają ekspozycji na ranolazynę u zdrowych ochotników.
induktory CYP3A
ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę zmniejsza stężenie ranolazyny w osoczu (1000 mg dwa razy na dobę) o około 95% .
inhibitory CYP2D6
paroksetyna w dawce 20 mg raz na dobę zwiększała stężenie ranolazyny o 20% u zdrowych ochotników otrzymujących RANEXA w dawce 1000 mg dwa razy na dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu RANEXA u pacjentów leczonych inhibitorami CYP2D6.,
Digoksyna
stężenie ranolazyny w osoczu nie zmienia się znacząco podczas jednoczesnego stosowania digoksyny w dawce 0, 125 mg raz na dobę.
wpływ Ranolazyny na inne leki
in vitro ranolazyna i jej o-demetylowany metabolit są słabymi inhibitorami CYP3A i umiarkowanymi inhibitorami CYP2D6 i P-gp. In vitro ranolazyna jest inhibitorem OCT2.
substraty CYP3A
stężenie symwastatyny, substratu CYP3A i jego aktywnego metabolitu w osoczu, zwiększa się o 100% u zdrowych ochotników otrzymujących 80 mg raz na dobę i RANEXA 1000 mg dwa razy na dobę ., U zdrowych ochotników średnia ekspozycja na atorwastatynę (80 mg na dobę) zwiększa się o 40% po jednoczesnym podaniu produktu RANEXA (1000 mg dwa razy na dobę). Jednakże u jednego pacjenta ekspozycja na atorwastatynę i metabolity była zwiększona o ~400% w obecności produktu RANEXA.
Diltiazem
ranolazyna nie wpływa na farmakokinetykę diltiazemu u zdrowych ochotników otrzymujących diltiazem w dawce 60 mg trzy razy na dobę i RANEXA w dawce 1000 mg dwa razy na dobę.,
substraty P-gp
Ranolazyna zwiększa stężenie digoksyny o 50% u zdrowych ochotników otrzymujących RANEXA w dawce 1000 mg dwa razy na dobę i digoksynę w dawce 0, 125 mg raz na dobę .
substraty CYP2D6
RANEXA 750 mg dwa razy na dobę zwiększa stężenie w osoczu pojedynczej dawki metoprololu o natychmiastowym uwalnianiu (100 mg), substratu CYP2D6, o 80% u osób intensywnie metabolizujących CYP2D6, bez konieczności dostosowywania dawki metoprololu. U osób intensywnie metabolizujących dekstrometorfan, substrat CYP2D6, ranolazyna częściowo hamuje tworzenie się głównego metabolitu dekstrorfanu.,
substraty OCT2
u pacjentów z cukrzycą typu 2 ekspozycja na metforminę zwiększa się odpowiednio o 40% i 80% po podaniu ranolazyny w dawce 500 mg dwa razy na dobę i 1000 mg dwa razy na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu RANEXA w dawce 1000 mg dwa razy na dobę, nie należy przekraczać dawek metforminy 1700 mg / dobę .,
badania kliniczne
przewlekła stabilna dławica piersiowa
CARISA (ocena skojarzona Ranolazyny w stabilnej dławicy piersiowej) było badaniem z udziałem 823 pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową randomizowanych do grupy otrzymującej 12-tygodniowe leczenie produktem RANEXA podawanym dwa razy na dobę w dawce 750 mg, 1000 mg lub placebo, którzy również kontynuowali leczenie dobowymi dawkami atenololu 50 mg, amlodypiny 5 mg lub diltiazemu CD 180 mg. W tym badaniu w razie potrzeby stosowano azotany podjęzykowe.
w tym badaniu statystycznie istotne (p < 0.,05) obserwowano wydłużenie zmodyfikowanego czasu ćwiczeń na bieżni Bruce ' a oraz czasu do wystąpienia dławicy piersiowej dla każdej dawki produktu RANEXA w porównaniu z placebo, zarówno po najmniejszym (12 godzin po podaniu), jak i po maksymalnym (4 godziny po podaniu) stężeniu w osoczu, przy minimalnym wpływie na ciśnienie krwi i częstość akcji serca. Zmiany parametrów wysiłkowych w porównaniu z placebo przedstawiono w tabeli 1. Wyniki ćwiczeń na bieżni nie wykazały zwiększenia wpływu na wysiłek fizyczny po dawce 1000 mg w porównaniu do dawki 750 mg.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b wartość p ≤0, 005
wpływ preparatu RANEXA na częstość występowania dusznicy bolesnej i stosowanie nitrogliceryny przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2 częstość występowania dławicy piersiowej i stosowania nitrogliceryny (CARISA)
tolerancja na lek RANEXA nie wystąpiła po 12 tygodniach leczenia. Po nagłym odstawieniu leku RANEXA nie obserwowano zwiększenia nasilenia objawów dławicy piersiowej, mierzonego na podstawie czasu trwania wysiłku fizycznego.
preparat RANEXA oceniano u pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, którzy pozostawali objawowi pomimo leczenia maksymalną dawką leku przeciwdławicowego., W badaniu ERICA (skuteczność Ranolazyny w przewlekłej dławicy piersiowej) 565 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej początkową dawkę leku RANEXA 500 mg dwa razy na dobę lub placebo przez 1 tydzień, a następnie 6 tygodni leczenia lekiem RANEXA 1000 mg dwa razy na dobę lub placebo, oprócz jednoczesnego leczenia amlodypiną 10 mg raz na dobę. Ponadto 45% badanej populacji otrzymywało również długo działające azotany. W razie potrzeby w leczeniu epizodów dusznicy bolesnej stosowano azotany podjęzykowe. Wyniki przedstawiono w tabeli 3. Statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów dusznicy bolesnej (p=0,028) i stosowania nitrogliceryny (p=0.,014) obserwowano w przypadku stosowania produktu RANEXA w porównaniu z placebo. Te efekty leczenia wydawały się spójne w każdym wieku i stosowaniu długo działających azotanów.
Tabela 3 częstość występowania dławicy piersiowej i stosowania nitrogliceryny (ERICA)
płeć
wpływ na częstość występowania dławicy piersiowej i tolerancję wysiłkową był znacznie mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. W badaniu CARISA poprawa w teście tolerancji wysiłkowej (ETT) u kobiet wynosiła około 33% w porównaniu z wynikami uzyskanymi u mężczyzn po dawce 1000 mg dwa razy na dobę. W badaniu ERICA, gdzie pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość napadów dławicy piersiowej, średnie zmniejszenie tygodniowych napadów dławicy piersiowej wynosiło 0.,3 dla samic i 1,3 dla samców.
Rasa
liczba pacjentów spoza rasy kaukaskiej była niewystarczająca, aby umożliwić analizę skuteczności lub bezpieczeństwa leczenia według podgrup rasowych.
brak korzyści w ostrym zespole wieńcowym
w dużym (n=6560) badaniu kontrolowanym placebo (MERLIN-TIMI 36) u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym nie wykazano korzyści na podstawie wyników., Jednak badanie jest nieco uspokajające w odniesieniu do ryzyka proarytmicznego, ponieważ komorowe zaburzenia rytmu serca były mniej powszechne w przypadku ranolazyny i nie było różnicy między produktem RANEXA a placebo w ryzyku śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny (ryzyko względne ranolazyna:placebo 0,99 z górną granicą ufności 95% wynoszącą 1,22).