retrowirusy
Epidemiologia, Historia naturalna i transmisja Doświadczalna
egzogenne retrowirusy typu D, zwane małpimi retrowirusami (SRV), kilku serotypów (SRV 1-5), są autochtoniczne u dzikich makaków azjatyckich i powodują potencjalnie śmiertelną chorobę immunosupresyjną przypominającą AIDS u makaków w niewoli na całym świecie (2 169 170)., Na początku lat 80., przed odkryciem SIV w 1985 roku, choroba była nazywana simian AIDS lub SAIDS, ale termin ten jest obecnie ogólnie ograniczony do choroby podobnej do AIDS u makaków wywołanej przez simian immunodeficiency lentivirus (SIV). Ponieważ SIV jest bliżej spokrewniony z HIV w strukturze i funkcji niż SRV, badania nad SIV są uważane za bardziej istotne dla AIDS i w dużej mierze zastąpiły badania nad SRV. Oryginalny wirus typu D, wyizolowany w 1970 roku z makaka ze spontanicznym rakiem piersi, został nazwany wirusem małpy Mason-Pfizer (Mpmv) (171). Badanie serologiczne USA, Ośrodki naczelnych, podjęte w połowie 1970 roku wykazały, że około 25% wszystkich makaków miało przeciwciała reagujące na MPMV; ta obserwacja ujawniła rozpowszechnioną dystrybucję tej infekcji w niewoli makaków przed 1980 (172).
przed retrowirusem przyczynowym typu D (tj., SRV-1) został zidentyfikowany w 1983 roku w New England, Washington i California Prymas Centers i NIH, eksperyment ekspozycji w klatce został ustanowiony w California Prymas Research Center (CPRC), aby udowodnić zakaźną naturę immunosupresyjnej choroby podobnej do AIDS w zagrodzie zewnętrznej (NC-1) z makaków rezus, w którym wiele zgonów z SAIDS miało miejsce (173,174). Dziewiętnaście z 23 (83%) zdrowych, młodzieńczych rezusów ze znacznikiem zmarło z powodu śmiertelnej choroby immunosupresyjnej w ciągu dziewięciu miesięcy od wprowadzenia do populacji dotkniętej chorobą., W przeciwieństwie do tego, 21 zdrowych, młodocianych rezusów wartowniczych umieszczonych w tej samej obudowie zewnętrznej, ale odmawiających fizycznego kontaktu z grupą dotkniętą SAIDS przez strefę buforową o szerokości 10 stóp, pozostało zdrowych i seronegatywnych przez 2,5 roku. Wynik ten wskazywał, że do rozprzestrzenienia się choroby wymagany jest bezpośredni kontakt fizyczny. Najbardziej prawdopodobną drogą naturalnej transmisji było przezskórne szczepienie śliny i krwi zawierającej wirusy, poprzez gryzienie i drapanie (175)., Po wyizolowaniu SRV-1 z zakażonego rezusa w NC-1 i opracowaniu odpowiednich testów serologicznych i wirusologicznych do jego wykrycia stwierdzono, że wszystkie małpy z said w NC-1 były stale zakażone tym wirusem typu D. Wszystkie zdrowe małpy „sentinel” znajdujące się w tym samym pomieszczeniu, ale pozbawione fizycznego kontaktu z dotkniętymi zwierzętami, były wolne od zakaźnego SRV-1 i przeciwciał przeciwwirusowych. W przypadku nc-1 wskaźnik umieralności swoistej z powodu Małpiego AIDS był wyższy u osobników młodocianych niż u dorosłych, a ogólna częstość występowania przeciwciał SRV-1 we wszystkich grupach wiekowych wahała się od 68 do 85%., Bierna odporność matki na SRV – 1 mogła chronić niektóre niemowlęta. Częstość występowania przeciwciał zwiększała się wraz z wiekiem do tego stopnia, że zasadniczo wszystkie zwierzęta w wieku powyżej trzech lat były seropozytywne. Stwierdzono, że serokonwersja jest słabym wskaźnikiem obecnego zakażenia; około 50% młodych wirusów nie miało przeciwciał wykrywalnych za pomocą testu immunosorbentu związanego z enzymem (ELISA). W wolnych od choroby koloniach lęgowych małp rezus częstość występowania przeciwciał SRV – 1 wynosiła tylko 4% W badaniu ELISA.,
powtarzające się izolacje wirusowe od wszystkich zwierząt w NC-1 ujawniły następujące wzorce zakażenia: a) wiremia SRV-1 z klinicznymi said; b) przemijająca wiremia z klinicznym odzyskiem; c) przerywana wiremia sugerująca reaktywację utajonego zakażenia; d) wiremia u jednodniowego niemowlęcia, sugerująca przenoszenie przez łożysko; oraz e) trwała wiremia i wydzielanie wirusa u kilku zdrowych zwierząt. W retrospektywnej analizie epidemiologicznej jeden zdrowy nośnik w NC-1 został połączony bezpośrednim kontaktem fizycznym z 34 przypadkami said w okresie trzech lat (174)., Małpy zostały doświadczalnie zarażone dwoma młodocianymi rezusami poprzez szczepienie SRV-1, zawierające ślinę tej dorosłej samicy małpy (175). Chociaż SRV-1 mógł być wyizolowany z PBMC i większości wydzielin ciała zakażonych zwierząt, najliczniejszym źródłem wirusa była ślina, która była głównym naturalnym źródłem przenoszenia wirusa. Przenoszenie SRV do nasienia nie zostało ocenione. Chociaż SRV-1 jest obecny w wydzielinie z pochwy, transmisja seksualna tego wirusa również pozostaje nieokreślona., Perinatalna transmisja SRV-1 transplacently lub przez mleko wydaje się występować rzadko.
eksperymentalna transmisja SRV-1 z pożywek hodowli tkankowej potwierdziła zjadliwość tego wirusa, na co wskazywały obserwacje narażenia naturalnego w klatkach oraz eksperymentalne szczepienia zakażonej krwi, śliny i homogenatów tkankowych (176). Dożylne zaszczepienie SRV-1 do 14 młodych (9-11 miesięcy) rezusów doprowadziło do tego samego spektrum choroby klinicznej, co obserwowane naturalnie w NC-1., Wszystkie zwierzęta zostały zakażone; sześć z nich zmarło w sposób ostry 7-20 tygodni po zaszczepieniu, sześć pozostawało zakażonych w sposób ciągły do jednego roku po zaszczepieniu, a dwa wykształciły przeciwciała neutralizujące, stały się niewiremiczne i pozostały zdrowe po roku. Małpy umierające Ostro wykazywały wysoki poziom trwałej wiremii i brak odpowiedzi przeciwciał w surowicy za pomocą testu ELISA, podczas gdy małpy z bardziej leniwym przebiegiem klinicznym wykazywały niską wiremię i tylko przejściową początkową odpowiedź przeciwciał na główny antygen rdzenia (p27) (177)., Małpy, które nigdy nie zachorowały, były niewiremiczne lub przejściowo wiremiczne i wykształciły wysokie poziomy przeciwciał w surowicy, w tym przeciwciał neutralizujących otoczkę wirusa. Dlatego w SRV simian AIDS model system, można korelować odporność choroby z humoralnymi poziomami przeciwciał i aktywnością neutralizującą. Obserwacje te dodatkowo określają etiologiczną rolę SRV-1 w tej śmiertelnej chorobie immunosupresyjnej., Ostateczny dowód tej etiologii pojawił się później wraz z indukcją identycznego, śmiertelnego spektrum choroby, przy użyciu molekularnie sklonowanego zakaźnego SRV-1 (178) i zapobieganiem tej chorobie za pomocą szczepionek SRV (patrz poniżej).
od 1983 r.wirusy typu D (tj. SRV) zostały zidentyfikowane jako czynniki sprawcze naturalnie występującej zakaźnej choroby niedoboru odporności u ośmiu gatunków makaków w pięciu z siedmiu ośrodków naczelnych w USA (170). Głównymi ośrodkami dotkniętymi tą chorobą były Nowa Anglia, Kalifornia, Oregon, Waszyngton i Wisconsin., Ośrodki Yerkes i Delta Prymasa w południowo-wschodniej USA obecnie zostały w dużej mierze oszczędzone z tego problemu. Infekcja wydaje się być bardzo rozpowszechniona u makaków azjatyckich w niewoli (179), naturalnych żywicieli podrodziny SRV. Zakażenie SRV stwierdzono u zdrowych dzikich makaków w Indiach, ale częstość występowania zakażeń różnymi serotypami u tych dzikich zwierząt pozostaje do ustalenia. Nie zgłoszono również żadnej choroby związanej z zakażeniem SRV u dzikich makaków., Srv są spokrewnione z endogennym retrowirusem typu D (PO-1-Lu) langura okularowego (Presbytis obscuris), innej azjatyckiej małpy, od której egzogenne SRV mogły mieć ewolucyjne pochodzenie (180). Alternatywnie, SRV mogą pochodzić ewolucyjnie z endogennego provirusa typu D (zwanego SERV dla Simian endogennego retrowirusa) niedawno wykrytego przez amplifikację genomowego DNA PCR u wszystkich małp Starego Świata z podrodziny Cercopithecinae, ale nie występuje u małp ani u ludzi (24)., Ten nienaruszony endogenny provirus typu D jest przypuszczalnym przodkiem zarówno niepatogennych BaEV, jak i patogennych SRVs. Zgodnie z tą hipotezą SRV mogą być produktami rekombinacji pomiędzy genami SERV-pol i genem białka GP70 Env o nieznanym pochodzeniu. Endogenne retrowirusy typu D występują również u małpy Wiewiórczej Nowego Świata (181), myszy (182,183) i oposa zwyczajnego (TuERV), australijskiego torbacza (184). Wirusy typu D nie zostały wyizolowane z żadnego afrykańskiego gatunku małp uwięzionych i złowionych w Afryce., Jednak przeciwciała SRV wykryto u afrykańskich małp talapoin (185) i indonezyjskich orangutanów (186). Wirus typu D (tj. SRV-2) został również odzyskany z pawianów w Washington Primate Center, prawdopodobnie przez zakażenie krzyżowe z makaków zakażonych SRV-2. Wszystkie współczesne Izolaty wirusa typu D związane z AIDS małpim są związane z MPMV, ale są odrębnymi wariantami obwiedniowymi, które dzielą się na pięć głównych serotypów., SRV-1 jest serotypem u makaków w kalifornijskich i New England Primate Centers, a SRV-2 jest obecny u makaków w Oregon i Waszyngton Primate Centers (187). Oryginalny MPMV jest trzecim odrębnym serotypem (SRV-3), obecnie uważanym za obecny u makaków w Wisconsin Primate Center. Eksperymentalne przenoszenie MPMV na początku lat 70. doprowadziło do śmierci wielu młodych rezusów z zespołu wyniszczającego z atrofią grasicy i głęboką neutropenią, niedokrwistością, wyczerpaniem limfatycznym i zakażeniami oportunistycznymi (188)., Cechy tego immunosupresyjnego zespołu były takie same jak te obserwowane występujące spontanicznie w niewoli makaków we wczesnych latach 1980. w 1986 roku w kalifornijskim Centrum Prymasowskim, ponowna izolacja i eksperymentalna transmisja MPMV z jego początkowego źródła, zamrożonej próbki samoistnego raka sutka rezusa, potwierdziła wcześniejszą obserwację, że wirus ten, podobnie jak SRV – 1 i SRV-2, był immunosupresyjny i najwyraźniej nie onkogenny (189). Śmiertelne Saidy zostały wywołane zakaźnym klonem molekularnym SRV-1 (178)., Klon molekularny SRV-2, Ostatnio otrzymany od rezusów w Oregon Primate Center wydaje się być mniej patogenny, ponieważ indukuje tylko łagodną immunosupresję in vivo i ma zmniejszoną zdolność do infekcji określonych linii komórek T (190).