the Consequences of Chorioamnionitis: Preterm Birth and Effects on Development

Abstract

poród przedwczesny jest główną przyczyną śmiertelności okołoporodowej i długotrwałej zachorowalności. Chorioamnionitis jest częstą przyczyną przedwczesnego porodu. Kliniczne zapalenie chorioamnionitis, charakteryzujące się gorączką matki, leukocytozą, tachykardią, tkliwością macicy i przedwczesnym pęknięciem błon, jest mniej powszechne niż subkliniczne / histologiczne zapalenie chorioamnionitis, które jest bezobjawowe i definiowane przez zapalenie kosmówki, amnezji i łożyska., Zapalenie Chorioamnionitis jest często związane z odpowiedzi zapalnej płodu. Zespół reakcji zapalnej płodu (FIRS) jest definiowany przez zwiększone ogólnoustrojowe stężenia cytokin zapalnych, zapalenie stawów i zapalenie naczyń płodu. Badania kliniczne i epidemiologiczne wykazały, że FIRS prowadzi do słabych wyników kardiorespiratory, neurologicznych i nerkowych. Obserwacje te są dodatkowo poparte badaniami eksperymentalnymi, które poprawiły nasze zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za te wyniki., W artykule przedstawiono badania kliniczne i eksperymentalne, które poprawiły nasze obecne zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za przedwczesne porody wywołane chorioamnionitis i bada mechanizmy komórkowe i fizjologiczne leżące u podstaw złych wyników kardiorespiratory, neuronowych, siatkówki i nerek obserwowanych u wcześniaków narażonych na zapalenie chorioamnionitis.

1. Przedwczesny poród stanowi duże wyzwanie dla medycyny okołoporodowej, przyczyniając się do ponad 70% śmiertelności okołoporodowej w krajach rozwiniętych (z wyłączeniem zgonów związanych z wadami wrodzonymi)., Niemowlęta, które przeżyją przedwczesny poród są bardziej narażone na problemy kardiorespiratory, upośledzenie umysłowe, porażenie mózgowe, i wzroku i słuchu, w porównaniu do niemowląt urodzonych w terminie .

poród przedwczesny jest podkategoryzowany według wieku ciążowego w momencie porodu: noworodki urodzone przed 37 zakończonym tygodniem ciąży. Do późnych porodów przedwczesnych zalicza się noworodki urodzone między 34 A 36 tygodniem i 6 dniami ciąży. Umiarkowane porody przedwczesne to noworodki urodzone między 32 A 33 tygodniem i 6 dniami ciąży ., Niemowlęta urodzone bardzo przedwcześnie są dostarczane przed 32 zakończonych tygodni; i niemowlęta urodzone bardzo przedwcześnie są dostarczane przed 28 zakończonych tygodni ciąży .

przeżywalność bardzo wcześniaków poprawiła się w ciągu ostatniej dekady, a próg żywotności (zdefiniowany jako wiek ciążowy, w którym 50% niemowląt przeżywa) spadł do mniej niż 24 tygodni ., Poprawa przeżycia jest bezpośrednim wynikiem postępów w opiece okołoporodowej, które obejmują stosowanie przedporodowych glikokortykosteroidów do przedwczesnego dojrzewania narządów płodu, poporodową terapię surfaktantem w celu optymalizacji funkcji płuc oraz stosowanie mniej szkodliwych strategii resuscytacji noworodków, takich jak ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych i nieinwazyjna wentylacja z dodatnim ciśnieniem .

częstość porodu przedwczesnego w krajach rozwiniętych waha się od 7.,6-12% wszystkich porodów, podczas gdy w wielu krajach o niskich i średnich dochodach częstość porodów przedwczesnych wynosi ≥15% wszystkich porodów . Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że na świecie jest 15 milionów porodów przedwczesnych i 1 milion bezpośrednich ofiar śmiertelnych rocznie .

dane ze Stanów Zjednoczonych wskazują , że roczny koszt opieki noworodków nad wcześniakami wynosi ~6 mld USD rocznie, podczas gdy szacowany wpływ społeczny na gospodarkę wynosi ~26,6 mld USD ., Koszty opieki nad poszczególnymi niemowlętami różnią się w zależności od ich wieku ciążowego , przy czym opieka nad wyjątkowo przedwczesnym niemowlęciem osiąga ~US$250,000 .

1.1. Etiologia przedwczesnego porodu

zapalenie wewnątrzmaciczne najczęściej występuje jako zapalenie kosmówki, które jest definiowane jako zapalenie (spowodowane zwykle przez zakażenie bakteryjne) kosmówki, amnezji i łożyska. Zapalenie wewnątrzmaciczne jest jednym z najczęstszych objawów przedwczesnego porodu .,

częstość występowania zapalenia wewnątrzmacicznego jest odwrotnie związana z wiekiem ciążowym, tak że jest ona związana z większością porodów ekstremalnie przedwczesnych i 16% porodów przedwczesnych po 34 tygodniach . Badania mikrobiologiczne wskazują, że zapalenie wewnątrzmaciczne jest związane z około 25-40% wszystkich porodów przedwczesnych . Jest to prawdopodobnie ostrożne oszacowanie ze względu na trudności związane z wykrywaniem chorioamnionitis przy użyciu konwencjonalnych technik hodowli .

1.2., Chorioamnionitis

Chorioamnionitis może objawiać się jako stan kliniczny określony przez gorączkę matki, leukocytozę, tachykardię, tkliwość macicy i przedwczesne pęknięcie błon . Diagnostyka klinicznego zapalenia kosmówki jest najczęściej dokonywana podczas porodu w pobliżu lub w czasie. Wysoce zjadliwe organizmy mogą powodować kliniczne zapalenie kosmówki . Przed 30 tygodniem ciąży, kliniczne chorioamnionitis jest zwykle diagnozowana po próbie opóźnienia porodu przedwczesnego lub z przedwczesnym przedłużonym pęknięciem błon płodowych .,

alternatywnie zapalenie kosmówki może być subkliniczne, które jest uważane za najczęstszą manifestację i jest definiowane histologicznie przez zapalenie kosmówki, amnezji i łożyska . Histologiczne zapalenie chorioamnionitis jest związane z organizmami uważanymi za o niskiej zjadliwości. Poród przed 30 tygodniem ciąży jest zazwyczaj związany z histologicznym zapaleniem kosmówki . Rozpoznanie histologiczne następuje po porodzie i opiera się na półwytrawnej ocenie komórek zapalnych w błonach kosmówkowo-jamistych, pępowinie (w przekroju) i krążku łożyskowym., W literaturze występuje jednak zmienność kryteriów oceny w diagnostyce histologicznego zapalenia kosmówkowo-jamistego . Może to mieć wpływ na wyniki badań histologicznego zapalenia małżowiny usznej, porodu przedwczesnego i wyniki.

u większości płodów narażonych na zapalenie błony śluzowej jamy ustnej rozwija się układowa reakcja zapalna znana jako zespół reakcji zapalnej płodu (FIRS) . Wynika to z faktu, że płód jest w bezpośrednim kontakcie z zakażonym płynem owodniowym i / lub przeniesienia komórek zapalnych z krążenia maciczno-łakienkowego., FIRS można podzielić na kliniczne lub subkliniczne. Kliniczna FIRS jest definiowana przez osocze płodu >11 pg/mL , podczas gdy subkliniczna FIRS jest definiowana histologicznie przez zapalenie stawów i zapalenie naczyń płodu .

1.3. Zwierzęce modele Chorioamnionitis / Intrauterine Inflammation

intrauterine inflammation mogą być produkowane u zwierząt doświadczalnych przez wystawienie płodu na lipopolisacharyd (LPS), pochodzące z zewnętrznej ściany komórkowej bakterii gram-ujemnych., LPS jest zdolny do wywołania kaskady zapalnej (która jest dominującą cechą klinicznego i subklinicznego zapalenia kosmówki), przy braku infekcji bakteryjnej.

wewnątrzczaszkowe podawanie LPS ciężarnym szczurom i królikom było stosowane do modelowania klinicznego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej . Wstrzyknięcie LPS do szyjki macicy powoduje wysokiej jakości zapalenie łożyska związane z ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną matki, która rozciąga się na płód i powoduje umiarkowane do wysokich wskaźników utraty płodu ., Konsekwencje tej eksperymentalnej interwencji naśladować najcięższych form klinicznych chorioamnionitis.

Inne modele klinicznego zapalenia kosmówki obejmują dożylne i dootrzewnowe podawanie LPS ciężarnym zwierzętom. Podanie dożylne LPS ciężarnym owcom powoduje gorączkę, posocznicę i zwiększoną kurczliwość macicy . Wpływ na płód obejmują ogólnoustrojowe zapalenie, zwiększone stężenie kortyzolu w surowicy, przedwczesne poród i śmierć ., Bezpośrednie dożylne podawanie LPS owcom płodowym powoduje wysoką jakość jodły, która skutkuje prawie 50% przedwczesną śmiercią . U myszy, dożylne narażenie matki na LPS powoduje zapalenie ogólnoustrojowe i łożyskowe oraz zmianę czynności naczyń łożyskowych . Upadek płodu z powodu podawania LPS ciężarnym myszom jest zależny od dawki .

wstrzyknięcie dootrzewnowe LPS ciężarnym gryzoniom wywołuje ogólnoustrojową reakcję zapalną matki, która powoduje zapalenie łożyska , FIRS, a w niektórych przypadkach śmierć płodu ., Co ciekawe, szczury wydają się być bardziej odporne na zapalenie wywołane przedwczesnym porodem niż myszy .

u owiec, królików i gryzoni subkliniczne zapalenie chorioamnionitis/zapalenie wewnątrzmaciczne może być wywołane przez wstrzyknięcie LPS do jamy owodniowej . Nie występuje to z objawami klinicznymi u ciężarnego zwierzęcia i powoduje niską jodłę, która jest zwykle tolerowana bez obumarcia płodu .

1.4. Inwazja mikrobiologiczna jamy owodniowej

mikrobiota może atakować jamę owodniową za pomocą kilku dróg, opisanych wcześniej ., Najczęstszym sposobem inwazji obejmuje drobnoustroje rosnących z pochwy i / lub szyjki macicy, w wyniku początkowej ograniczonej inwazji jamy owodniowej. Drobnoustroje rozmnażają się w płynie owodniowym, a następnie atakują amnion. W ciężkich przypadkach może wystąpić inwazja choriodecidual . Tak więc inwazja mikrobiologiczna jamy owodniowej poprzedza powszechne zakażenie błon chorioamniotic., Inne tryby inwazji drobnoustrojów jamy owodniowej obejmują skażenie podczas inwazyjnych procedur położniczych, takich jak amniopunkcja lub kosmówkowe pobieranie próbek kosmówkowych; hematogenne rozpowszechnianie przez łożysko; i inwazji wstecznej z jamy otrzewnej przez jajowody.

tradycyjnie mikroorganizmy najczęściej związane z zakażeniem jamy owodniowej były gatunki Ureaplasma i Mycoplasma, takie jak Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum i Mycoplasma hominis ., Ze względu na niedawne postępy w wykrywaniu drobnoustrojów, zasięg kolonii drobnoustrojów w jamie owodniowej jest obecnie uważany za bardziej zróżnicowany. Fusobacterium, Sneathia i Leptotrichia zostały zidentyfikowane jako nowatorskie i wysoce rozpowszechnione bakteryjne przeciwciała chorioamnionitis . Ponadto istnieje wyraźna różnica w rozpowszechnieniu / dystrybucji taksonów bakteryjnych między kobietami, które dostarczają wcześniaka z nienaruszonymi błonami w porównaniu do kobiet, które dostarczają wcześniaka z przedwczesnym pęknięciem błon .,

Chociaż istnieje szeroki zakres danych opisujących rolę inwazji bakteryjnej przestrzeni wewnątrzmacicznej w porodzie przedwczesnym, dane opisujące rolę wirusów i grzybów w porodzie przedwczesnym są ograniczone. Istnieją pewne dowody wykazujące inwazję wirusową i grzybiczą jamy owodniowej w patogenezie zapalenia wewnątrzmacicznego. W szczególności w próbkach płynu owodniowego wykryto cytomegalowirus, parwowirus, adenowirus i fenotyp grzyba Candida albicans . Istnieją dane sugerujące, że kobiety w ciąży z wirusem zapalenia wątroby typu B są narażone na zwiększone ryzyko przedwczesnego porodu ., Ponadto wewnątrzmaciczne wstrzyknięcie kwasu poliinozynowo-cytydylowego( Poly I: C), mimetyku wirusowego, powoduje przedwczesne porody u gryzoni, podczas gdy u owiec nie zaobserwowano działania wewnątrzmodniowego Poly i:C.

1.5. Chorioamnionitis powoduje kaskadę zapalną, która prowadzi do przedwczesnego porodu

poród przedwczesny może wynikać z odpowiedzi płodu i/lub matki na zapalenie chorioamnionitis. Bakterie atakujące przestrzeń choriodecydualną uwalniają endotoksyny i egzotoksyny, które są rozpoznawane przez receptory Toll-like (TLRs) na powierzchni leukocytów oraz komórki dendrytyczne, nabłonkowe i trofoblastowe ., Aktywuje to czynniki transkrypcyjne NF-kB, AP-1 i STAT, które wytwarzają cytokiny i chemokiny, takie jak interleukina (IL) -6, IL-1α, IL-1β, IL-8 i czynnik martwicy guza-α (TNF α) w obrębie błon płodowych i liściowych . Cytokiny zapalne stymulują produkcję prostaglandyn i inicjują chemotaksję neutrofilów, infiltrację i aktywację, powodując syntezę i uwalnianie metaloproteaz . Prostaglandyny stymulują skurcze macicy, podczas gdy metaloproteazy powodują dojrzewanie szyjki macicy i degradują błony kosmówkowo-jamiste, powodując ich pękanie .,

prostaglandyny wytwarzane w amnionie są zwykle inaktywowane przez dehydrogenazę prostaglandynową uwalnianą przez tkankę kosmówkową, zapobiegając w ten sposób przedostawaniu się prostaglandyn do macicy i powodując skurcze macicy . Zakażenie kosmówki hamuje aktywność dehydrogenazy prostaglandynowej, dzięki czemu prostaglandyny docierają do miometrium i powodują przedwczesne skurcze .

w ciąży u ludzi dotkniętych chorioamnionitis, FIRS zwiększa produkcję hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) zarówno z podwzgórza płodu, jak i łożyska ., Zwiększone CRH powoduje, że nadnercza płodu zwiększają produkcję kortyzolu, co stymuluje syntezę prostaglandyn łożyskowych i kurczliwość miometrialną . Jednak w badaniach z wykorzystaniem modelu owiec histologicznego chorioamnionitis, który wykazuje wiele cech kondycji ludzkiej, Nitsos et al. wykazano, że wzrost poziomu kortyzolu płodu jest minimalny i mało prawdopodobny wpływ na rozwój płodu.

1.6., Zapalenie Chorioamnionitis wpływa na wiele układów narządów

zapalenie Chorioamnionitis, wraz z towarzyszącymi pierwszymi, jest poprzedzającym porodem przedwczesnym i głównym czynnikiem chorobowości noworodków . Konsekwencje zapalenia wewnątrzmacicznego na układach sercowo-płucnym, mózgowym i nerkowym płodu i noworodka opisano w poniższych sekcjach.

1.6.1. Serce

dowody pochodzące od ludzi i eksperymentalne modele zapalenia chorioamnionitis sugerują, że zapalenie wewnątrzmaciczne powoduje zaburzenia czynności serca płodu., U ludzi zapalenie wewnątrzmaciczne jest związane ze zwiększoną zgodnością/rozszerzeniem lewej komory; uważa się, że jest to mechanizm kompensacyjny dla utrzymania wydajności lewej komory i jest powszechnie obserwowane u dorosłych pacjentów, u których występuje sepsa . Ludzkie noworodki urodzone po ekspozycji na zapalenie/zakażenie w macicy wykazują obniżone średnie i rozkurczowe ciśnienie krwi, co może przyczynić się do zwiększenia częstości występowania leukomalacji okołoodbytniczej i mózgowego porażenia dziecięcego u noworodków narażonych na zapalenie błony naczyniowej macicy .,

te obserwacje kliniczne są poparte badaniami na zwierzętach, które wykazały zmniejszone prędkości przepływu krwi aorty zstępującej u płodowych szczurów po podaniu LPS ciężarnym matkom . U płodowych myszy wewnątrz owodniowa ekspozycja LPS powodowała stan zapalny oraz zaburzenia kurczliwości i rozluźnienia tkanki mięśnia sercowego . U płodowych myszy po podaniu LPS u matki obserwowano również zwiększone obciążenie mięśnia sercowego i zmniejszoną pojemność minutową serca . Abdulkadir i in., wykazano, że zapalenie błony śluzowej jamy ustnej wywołane wewnątrzczaszkową ekspozycją na LPS powodowało zmniejszenie częstości akcji serca u noworodków szczurów. Badania in vitro wykazały, że leczenie niedojrzałych kardiomiocytów LPS przez 72 godziny stymulowało produkcję cząsteczek zapalnych w kardiomiocytach i powodowało utratę kardiomiocytów, która była odwracalna przy hamowaniu NF-kB . Łącznie badania te wskazują, że ekspozycja na stan zapalny w macicy nie tylko upośledza czynność serca, ale może również upośledzać rozwój mięśnia sercowego, z prawdopodobnymi długoterminowymi szkodliwymi konsekwencjami., Biorąc pod uwagę dowody pochodzące z badań na ludziach i zwierzętach, uzasadnione jest zbadanie długoterminowych następstw narażenia na zapalenie wewnątrzmaciczne ze strony układu sercowo-naczyniowego.

1.6.2. Płuca

wykazano, że u niemowląt narażonych na zapalenie kosmówkowo-płucne występuje zmniejszone ryzyko rozwoju zespołu niewydolności oddechowej (RDS) oraz zwiększone ryzyko dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD). RDS jest spowodowany przede wszystkim brakiem surfaktantu płucnego, a jego częstość jest odwrotnie związana z wiekiem ciążowym w momencie porodu ., Charakteryzuje się przyspieszeniem oddechu, cofaniem się ściany klatki piersiowej, sinicą oraz szlifowanym szkłem klatki piersiowej na zdjęciu rentgenowskim .

BPD jest definiowana jako zapotrzebowanie na dodatkowy tlen powyżej jednego miesiąca życia poporodowego i jest najczęściej obserwowana u wyjątkowo wcześniaków . BPD charakteryzuje się upośledzoną unaczynieniem i pęcherzykowatością rozwijającego się płuca, w wyniku czego dochodzi do zaburzenia angiogenezy naczyń płucnych, a pęcherzyków płucnych jest mniej i ma większe rozmiary ., Zwiększone ryzyko BPD u noworodków przedwcześnie urodzonych narażonych na zapalenie kosmówkowo-jamiste może być spowodowane innymi zdarzeniami pourodzeniowymi, takimi jak wentylacja mechaniczna i ekspozycja na tlen .

od początkowego opisu Watterberg et al. , dane kliniczne zgromadziły się w celu wykazania, że związek między chorioamnionitis, RDS i BPD jest bardziej złożony niż początkowo opisano. Been et al., wykazano, że u niemowląt, u których zdiagnozowano zapalenie żuchwy i żuchwy, występuje zwiększone ryzyko rozwoju RDS, a u niemowląt, u których zdiagnozowano zapalenie żuchwy i żuchwy, u których zdiagnozowano zapalenie żuchwy i żuchwy, obserwowano mniejszą reakcję na leczenie środkami powierzchniowo czynnymi niż u niemowląt, u których zdiagnozowano zapalenie żuchwy i żuchwy, ale bez żuchwy. W przeciwieństwie do tego, u niemowląt, u których zdiagnozowano zapalenie błony naczynioruchowej, ale bez towarzyszącego zapalenia błony naczynioruchowej, stwierdzono mniej nasilone RDS niż u niemowląt, które nie były narażone na zapalenie błony naczynioruchowej., Ostatnie badania nie były w stanie wykazać niezależnego związku między zapaleniem błony śluzowej i naczyniówki a rozwojem BPD u wcześniaków, prawdopodobnie z powodu złożonej różnorodności prenatalnych bodźców zapalnych i ich interakcji z zarządzaniem wentylacyjnym noworodków .

badania na zwierzętach wyraźnie wskazują, że rozwój płuc płodu jest zmieniony przez zapalenie wewnątrzmaciczne. U szczurów, wewnątrz owodniowe podawanie cytokin zapalnych, takich jak IL-6 i IL-8, zwiększa ekspresję Posłańca RNA dla białek surfaktantów (SP) A, B I C w płucach płodu ., Uważa się, że wzrost produkcji białek powierzchniowo czynnych związany jest ze wzrostem liczby komórek nabłonka pęcherzykowego typu 2, ponieważ badania in vivo i in vitro na myszach płodowych wykazały, że ekspozycja wewnątrz owodniowa LPS zwiększa liczbę komórek nabłonka pęcherzykowego typu 2 . U królików i owiec przeprowadzono spójne obserwacje, w których wstrzyknięcie IL-1α lub LPS do jamy owodniowej lub śródmiąższowej powodowało zwiększenie ekspresji mRNA SP-A i-B w płucach płodu ., Niedawno wykazaliśmy, że odpowiedź płodu na zapalenie wewnątrzmaciczne jest pośredniczona, przynajmniej częściowo, przez prostaglandyny .

u owiec zapalenie wewnątrzmaciczne powoduje zapalenie płuc ze zwiększonym poziomem mRNA cytokin zapalnych IL-1β, IL-6 i IL-8 oraz chemokin IP-10 i MIG w ciągu 24 godzin ., Zmniejszona ekspresja markerów mikronaczyniowych (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), receptor VEGF 2, syntaza śródbłonka tlenku azotu( eNOS), receptor kinazy białkowej tyrozynowej (Tie-2) i cząsteczka adhezji komórek śródbłonka płytek krwi (pecam)) występuje między 1 A 4 dniem po ekspozycji na LPS .

, Ostatnio zaobserwowaliśmy, że te zmiany w naczyniach płucnych są związane ze wzrostem oporu naczyniowego płuc i późniejszym zmniejszeniem przepływu krwi w płucach u płodu odpowiednio po 2 i 4 dniach po ekspozycji wewnątrz owodniowej LPS .

przebudowa strukturalna przestrzeni powietrznej następuje 7 dni po wstrzyknięciu owodniowym LPS u owiec, w wyniku czego występuje mniejsza i większa liczba pęcherzyków płucnych (20% spadek liczby pęcherzyków płucnych i 30% wzrost objętości pęcherzyków płucnych) oraz przerzedzenie warstwy nabłonka pęcherzykowego .,

jednym z pourodzeniowych następstw wywołanej zapaleniem przebudowy naczyniowej płuc płodu jest uporczywe nadciśnienie płucne noworodka (PPHN). Stan ten charakteryzuje się zwiększoną odpornością na przepływ krwi w płucach i przetaczanie z prawej do lewej strony przez otwór owalny (FO) i przewód tętniczy (DA), co powoduje zmniejszenie wydajności lewej komory. PPHN zwiększa ryzyko BPD i hipoksemii, ale jest również zwiększona przez BPD ., Przedwczesne jagnięta narażone na pojedyncze wstrzyknięcie wewnątrz owodniowego LPS 7 dni przed porodem wykazały zwiększony opór naczyniowy płuc i prawo-do-lewej przetaczanie krwi przez DA w ciągu 30 minut po porodzie . Narażenie na LPS 2 lub 4 dni przed porodem nie ma tak głębokiego wpływu na hemodynamikę płucną wcześniaków, co sugeruje, że do tego czasu nie doszło do pełnego stopnia przebudowy naczyń ., Biorąc pod uwagę płucne naczyniowe i pęcherzykowe remodelling wykazano u płodowych jagniąt narażonych na wewnątrz owodniowe LPS, związek przyczynowy między chorioamnionitis, BPD, i PPHN staje się coraz bardziej widoczne.

1.6.3. Mózg

u wcześniaków okołoporodowe uszkodzenie mózgu jest główną przyczyną opóźnień rozwojowych i przez całe życie upośledzeń neurologicznych, takich jak upośledzenie umysłowe, porażenie mózgowe, uczenie się i deficyty behawioralne . W Stanach Zjednoczonych szacowane koszty życia dla osób urodzonych z upośledzeniem umysłowym wynoszą 51,2 miliarda dolarów i 11,5 miliarda dolarów dla osób urodzonych z porażeniem mózgowym ., Istnieją solidne dane epidemiologiczne łączące okołoporodowe uszkodzenie mózgu, w szczególności porażenie mózgowe, leukomalację okołokomorową i krwotok dokomorowy z zapaleniem wewnątrzmacicznym . Wykazano, że ekspozycja na histologiczne zapalenie kosmówkowo-naczyniówkowe w połączeniu z zaburzoną perfuzją łożyska zwiększa ryzyko słabych wyników neurologicznych i neurokognitywnych po 2 roku życia u dzieci urodzonych bardzo przedwcześnie . Podobne obserwacje przeprowadzono w wieku 8 lat u dzieci narażonych na ciężkie histologiczne zapalenie błony śluzowej i naczyniówki (chorioamnionitis)., Histologiczne zapalenie kosmówkowo-naczyniówkowe jest również związane ze zwiększoną częstością opóźnień mowy i utraty słuchu w 18 miesiącu życia u niemowląt urodzonych bardzo przedwcześnie . Ponadto histologiczne zapalenie błony śluzowej jamy ustnej spowodowane zakażeniem bakteryjnym i wirusowym wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń ze spektrum autyzmu i schizofrenii . Najnowsze prace sugerują, że przewlekłe zapalenie jest odpowiedzialne za fenotypowe nieprawidłowości obserwowane w autyzmie, podczas gdy utajony proces zapalny w macicy wydaje się odpowiedzialny za schizofrenię specyficznych zaburzeń mózgu i behawioralnych .,

w wielu badaniach klinicznych zidentyfikowano potencjalne mechanizmy powiązań między zapaleniem błony śluzowej i naczyniówki a niepożądanymi skutkami neurologicznymi. Bezpośredni efekt aktywacji immunologicznej wykazano w badaniach wykazujących, że zapalenie wewnątrzmaciczne jest związane z rozproszonym uszkodzeniem istoty białej w mózgu wcześniaków, z powodu aktywacji ogólnoustrojowej kaskady zapalnej .

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest związane z zaburzeniami czynności serca płodu i noworodka , które mogą zaburzać przepływ krwi w mózgu., Wykazano niższe ciśnienie krwi i wyższe stężenia mediatorów zapalnych w krążeniu ogólnoustrojowym u niemowląt o bardzo niskiej masie urodzeniowej narażonych na zapalenie kosmówkowo-jamiste. Yanowitz i in. wykazano, że mózgowe dostarczanie tlenu zmienia się u przedwcześnie urodzonych niemowląt narażonych na zapalenie kosmówkowo-naczyniówkowe. Obserwacje te sugerują, że mózgowy przepływ krwi i/lub autoregulacja mózgowego przepływu krwi są upośledzone u niemowląt urodzonych po ekspozycji na zapalenie kosmówkowo-naczyniówkowe.,

zaburzona autoregulacja mózgowa jest uważana za jeden z głównych czynników powodujących uszkodzenie mózgu u wcześniaków i wykazano ją wcześniej u wcześniaków w ciągu pierwszych 120 godzin po porodzie . Zaburzona autoregulacja mózgowa może być bardziej rozpowszechniona u noworodków urodzonych po ekspozycji na zapalenie wewnątrzmaciczne ; jednak istnieją ograniczone dane, które bezpośrednio potwierdzają to twierdzenie.

dane z eksperymentów na zwierzętach są zgodne z badaniami na ludziach w wykazywaniu wpływu zapalenia wewnątrzmacicznego na rozwijający się mózg., Szczenięta królików poddane pojedynczemu wewnątrz owodniowemu wstrzyknięciu E. coli wykazywały zmiany okołoodbytnicze udokumentowane w postaci karyorrhexis (fragmentacji jądrowej) komórek glejowych oraz zmniejszoną gęstość i dezorganizację substancji białej . U owiec płodowych przewlekłe podawanie wewnątrz owodniowych LPS pochodzących z E. coli spowodowało uszkodzenie podkorowej istoty białej w postaci gwiaździstej i zmniejszenie liczby oligodendrocytów . Dożylne podawanie LPS płodowym jagnięcom spowodowało rozproszone uszkodzenie i ogniskową PVL w masie białej ., U potomstwa ciężarnych szczurów poddanych pojedynczemu wstrzyknięciu DOOTRZEWNOWEMU LPS obserwowano zmniejszenie mielinizacji, potencjalnie spowodowane zmniejszoną liczbą i (lub) funkcją oligodendrocytów .

Ostatnie eksperymenty badające wpływ zapalenia wewnątrzmacicznego na hemodynamikę mózgu wykazały, że w ciągu 15 minut po porodzie tętniczy przepływ krwi i ciśnienie tętnicze tętnic szyjnych są zwiększone u wcześniaków 2 dni po ekspozycji na LPS . Dodatkowo wykazano, że CIŚNIENIE TĘTNICZE tętnic szyjnych zwiększa się 1 godzinę po przedwczesnym porodzie jagniąt 7 dni po ekspozycji na LPS ., Takie zaburzenia hemodynamiki mózgu mogą zwiększać podatność na uszkodzenie mózgu u wcześniaków.

wykazaliśmy wzrost ekspresji mRNA cytokin zapalnych w nadkomorowej i podkorowej masie Białej oraz w uszkodzeniach i krwotokach naczyniowych okołokomorowych, 48 do 96 godzin po ekspozycji na wewnątrz owodniowe LPS , oraz zwiększoną perfuzję mózgową po 4 i 5 dniach u wcześniaków ., To odkrycie jest zgodne z obserwacją, że mózgowy DO2 jest zwiększony u wcześniaków płodowych owiec narażonych na wewnątrz owodniowe LPS, co wskazuje na zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne mózgu przed urodzeniem .

cytokiny zapalne uwalniane w trakcie zapalenia wewnątrzmacicznego sugerowano jako możliwą przyczynę uszkodzenia mózgu obserwowaną w badaniach na zwierzętach ., Potencjalne mechanizmy zapalnego uszkodzenia mózgu wywołanego cytokinami obejmują: (1)bezpośredni wpływ na naczynie mózgowe powodujący hipoperfuzję i niedokrwienie mózgu, (2)aktywację koagulatorów krwi powodującą zakrzepicę naczyń włosowatych i martwicę istoty białej, (3) aktywację mikrogleju, powodującą bezpośredni toksyczny wpływ na oligodendrocyty i mielinę poprzez mikroglialną produkcję cytokin proinfammacyjnych, utratę neuronów i upośledzenie przewodnictwa neuronalnego ., Aktywacja mikroglialna generuje również wolne rodniki, które powodują śmierć niedojrzałych oligodendrocytów , (4)zwiększoną przepuszczalność bariery krew-mózg, umożliwiając bezpośrednie przejście produktów drobnoustrojów i cytokin do tkanki mózgowej .

1.6.4. Retina

najnowsze dowody sugerują związek między chorioamnionitis i retinopatia wcześniaków (ROP). Wyższe wskaźniki ROP wykazano u niemowląt urodzonych przez matki z histologicznym i klinicznym zapaleniem kosmówków jamistych w porównaniu z matkami bez zapalenia kosmówków jamistych ., Chorioamnionitis i towarzyszący im zespół reakcji zapalnej płodu mogą zwiększać ryzyko wystąpienia ROP poprzez bezpośrednie uczulenie rozwijającej się siatkówki na wywołane tlenem zmiany dostępności VEGF i późniejszy rozwój naczyń i (lub) przez spowodowanie niedociśnienia systemowego powodującego hipoperfuzję/niedokrwienie siatkówki . Częste, przerywane zdarzenia niedotlenienia są związane z ciężkim ROP . Te dane kliniczne wskazują na potrzebę przeprowadzenia badań doświadczalnych w celu wyjaśnienia mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw zwiększonego ryzyka ROP u niemowląt narażonych na zapalenie błony naczyniowej chorioamnionitis.

1.6.5., Nerki

dane kliniczne wykazujące wpływ zapalenia błony naczyniówkowej na rozwijającą się nerkę są ograniczone. W badaniu kobiet z przedwczesnym przedwczesnym pęknięciem błon, FIRS był związany z małowodzie . Ponieważ produkcja moczu płodu jest głównym składnikiem objętości płynu owodniowego, sugeruje to zmniejszenie czynności nerek płodu, być może w wyniku redystrybucji przepływu krwi z dala od nerek płodu . Podobne obserwacje poczyniono u dorosłych pacjentów cierpiących na posocznicę, u których skąpomocz uważany jest za przejaw zapalenia nerek ., Zapalenie błony naczyniówkowej było związane z zaburzeniami czynności nerek i elektrolitów u wcześniaków leczonych indometacyną, co sugeruje, że zapalenie błony naczyniówkowej może niekorzystnie wpływać na rozwój nerek .

badania doświadczalne z naszego laboratorium wykazały, że wcześniactwo owiec płodowych narażonych na zapalenie wewnątrzmaciczne ma zmniejszenie liczby nefronów o ~20% ., Zgodnie z hipotezą Brennera może to predysponować przedwczesne niemowlę narażone na zapalenie błony naczyniowo-jamistej do zaburzeń czynności nerek w okresie noworodkowym oraz zwiększonego ryzyka nadciśnienia tętniczego i zaburzeń czynności nerek w późniejszym okresie życia . W tym momencie wpływ zapalenia wewnątrzmacicznego na rozwój i funkcjonowanie nerek oraz sposób, w jaki prowadzi to do zmniejszenia liczby nefronów utworzonych w nerkach, są w dużej mierze nieznane., Konieczne są dalsze badania w celu określenia mechanizmów leżących u podstaw wywołanego stanem zapalnym zmniejszenia liczby nefronów oraz zakresu następstw nerkowych i sercowo-naczyniowych u noworodków i osób dorosłych.

2. Streszczenie

dostępne DANE KLINICZNE, epidemiologiczne i doświadczalne wskazują, że zapalenie błony śluzowej jamy ustnej odgrywa istotną rolę w predysponowaniu wcześniaka do choroby wielonarządowej., Dalsze badania są wymagane w celu poprawy naszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw zmian w rozwoju i funkcji przedwczesnego układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego, wzrokowego i nerkowego. Ulepszone badania przesiewowe przedporodowe dla chorioamnionitis i identyfikacji skutecznych strategii leczenia dla wcześniaków narażonych na zapalenie wewnątrzmaciczne będzie prawdopodobnie zapewnić lepsze rokowanie dla niemowląt zagrożonych chorobą wielonarządową w wyniku narażenia na zapalenie przed urodzeniem.,

podziękowania

autorzy z wdzięcznością przyjmują wsparcie finansowe z National Health and Medical Research Council oraz programu wsparcia infrastruktury operacyjnej rządu wiktoriańskiego.

---