A genética do autismo
o Autismo é uma complexa, comportamental definida, estático desordem do cérebro imaturo que é de grande preocupação para a prática pediatra por causa de um surpreendente 556% relataram aumento pediátrica prevalência entre 1991 e 1997, para uma prevalência maior do que a de spina bífida, câncer, ou síndrome de Down. Este salto é provavelmente atribuível ao aumento da consciência e à mudança de critérios diagnósticos em vez de novas influências ambientais. O autismo não é uma doença, mas uma síndrome com múltiplas causas nongenéticas e genéticas., Por autismo (os transtornos do espectro autista ), entendemos o amplo espectro de transtornos de desenvolvimento caracterizados por incapacidades em 3 domínios comportamentais: 1) interação social; 2) linguagem, comunicação e jogo imaginativo; e 3) Gama de interesses e atividades. O autismo corresponde neste artigo ao transtorno generalizado do desenvolvimento (PDD) do Manual Diagnóstico e Estatístico de transtornos mentais, Quarta Edição e Classificação Internacional de doenças, décima revisão., Excepto para a síndrome de Rett — atribuível na maioria dos indivíduos afectados a mutações do gene da proteína 2 (MeCP2) de ligação metil-CpG–os outros subtipos PDD (doença autista, síndrome de Asperger, doença desintegrativa e PDD não especificados de outra forma ) não estão ligados a qualquer causa genética ou nongenética em particular. A revisão de 2 grandes livros sobre autismo e de artigos publicados entre 1961 e 2003 produz evidências convincentes de múltiplos fatores genéticos interagindo como os principais determinantes causativos do autismo., Estudos epidemiológicos indicam que fatores ambientais, tais como exposições tóxicas, teratógenos, insultos perinatais e infecções pré-natais, tais como rubéola e citomegalovírus, são responsáveis por poucos casos. Estes estudos não confirmam que as imunizações com a vacina contra o sarampo-papeira-rubéola são responsáveis pelo aumento do autismo. A epilepsia, a condição médica mais altamente associada ao autismo, tem igualmente complexas causas genéticas/nongenéticas (mas principalmente desconhecidas). O autismo é frequente no complexo de esclerose tuberosa e síndrome X frágil, mas estes 2 distúrbios são responsáveis por uma pequena minoria de casos., Atualmente, as condições médicas diagnosticáveis, anomalias citogenéticas e defeitos de um único gene (por exemplo, complexo de esclerose tuberosa, síndrome de X Frágil, e outras doenças raras) em conjunto representam <10% dos casos. Há provas convincentes de que o autismo” idiopático ” é um distúrbio hereditário. Estudos epidemiológicos relatam uma prevalência de DSA de aproximadamente 3 a 6/1000, com um rácio homem / mulher de 3: 1., Esta relação distorcida permanece inexplicável: apesar da contribuição de alguns distúrbios associados a X bem caracterizados, a transmissão homem-a-homem em um número de famílias exclui a ligação X como o modo predominante de herança. A taxa de recorrência em irmãos de crianças afetadas é de aproximadamente 2% a 8%, Muito maior do que a taxa de prevalência na população em geral, mas muito menor do que em doenças de gene único., Estudos gémeos relataram uma concordância de 60% para o autismo clássico em gémeos monozigóticos versus 0 em gémeos dizigóticos (DZ), a concordância mais elevada de MZ atestando a herança genética como o agente causador predominante. A reavaliação de um fenótipo autista mais amplo que incluía a comunicação e distúrbios sociais aumentou notavelmente a concordância de 60% para 92% em gêmeos MZ e de 0% para 10% em pares DZ., Isto sugere que interações entre genes múltiplos causam autismo “idiopático”, mas que fatores epigenéticos e exposição a modificadores ambientais podem contribuir para a expressão variável de traços relacionados ao autismo. A identidade e o número de genes envolvidos permanecem desconhecidos. A grande variabilidade fenotípica das ASDs provavelmente reflete a interação de múltiplos genes dentro do genoma de um indivíduo e a existência de genes distintos e combinações de genes entre os afetados.,todo o genoma telas, procurando ligação do autismo partilhado de marcadores genéticos em populações de multiplex famílias (famílias com >1 afetados membro da família; 2) estudos citogenéticos que podem orientar estudos moleculares apontando para relevantes herdadas ou de novo anormalidades cromossômicas em indivíduos afetados e suas famílias; e 3) avaliação de candidatos a genes conhecidos por afetar o desenvolvimento cerebral nestas significativamente ligada regiões ou, em alternativa, ligação de genes candidatos selecionados a priori, por causa de sua presunção de contribuição à patogênese do autismo., Dados de telas de genoma inteiro em famílias multiplex sugerem interações de pelo menos 10 genes na causa do autismo. Até agora, uma região de fala e linguagem putativa no 7t31-q33 parece mais fortemente ligada ao autismo, com ligações a vários outros loci sob investigação. Anomalias citogenéticas no locus 15q11-q13 são bastante frequentes em pessoas com autismo, e um” cromossomo 15 fenótipo ” foi descrito em indivíduos com duplicações cromossômicas 15., Entre outros genes candidatos estão os genes FOXP2, RAY1 / ST7, IMMP2L, e RELN a 7q22-q33 e os genes do receptor GABA(a) subunidade e UBE3A no cromossomo 15q11-q13. Os alelos variantes do gene transportador de serotonina (5-HTT) em 17q11-q12 são mais frequentes em indivíduos com autismo do que em populações não autistas. Além disso, os modelos animais e os dados de ligação dos ecrãs do genoma implicam o receptor de oxitocina a 3p25-p26. A maioria dos pediatras terá 1 ou mais crianças com esta desordem em suas práticas. Têm de diagnosticar rapidamente ASD, porque a intervenção precoce aumenta a sua eficácia., Crianças com características dismórficas, anomalias congênitas, atraso mental, ou membros da família com distúrbios de desenvolvimento são aqueles que mais provavelmente se beneficiam de extensos testes médicos e consulta genética. O rendimento dos testes é muito menor em crianças de alto funcionamento com aparência normal e QI e deficiências sociais e linguísticas moderadas. O aconselhamento genético justifica o teste, mas até que os genes autistas sejam identificados e suas funções sejam compreendidas, o diagnóstico pré-natal existirá apenas para os casos raros que podem ser atribuídos a defeitos de um único gene ou anomalias cromossômicas overt., Os pais que desejam ter mais filhos devem ser informados do seu risco estatístico acrescido. É crucial para os pediatras tentar envolver famílias com múltiplos membros afetados em projetos de pesquisa formais, já que os estudos familiares são fundamentais para desvendar as causas e patogênese do autismo. Os pais precisam entender que eles e seus filhos afetados são as únicas fontes disponíveis para identificar e estudar os genes elusivos responsáveis pelo autismo., Futuros conhecimentos clinicamente úteis e medicamentos potenciais dependem da identificação destes genes e da elucidação das influências dos seus produtos no desenvolvimento cerebral e fisiologia.