A hipótese zero-LDL. Direção Extremamente Baixas Concentrações de LDL | Revista Española de Cardiología (Edição em inglês)
clínicos Recentes dados mostram que, muito baixos de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) colesterol (LDL-C) níveis estão associados com um menor incidência de arteriosclerose, doenças relacionadas. As meta-análises de colaboração dos Trialistas de tratamento do colesterol demonstraram uma correlação linear contínua entre a redução das LDL e o benefício cardiovascular.1 o estudo IMPROVE-IT forneceu provas científicas de benefícios incrementais até uma concentração de C-LDL de 1.,3 mmol/L (50 mg / dL).2 Os inibidores da Proproteína convertase subtilisina Kexin Tipo 9 foram rapidamente adoptados neste campo e forneceram aos médicos novos cenários. Os doentes com valores de C-LDL
0, 4 mmol/L (15 mg/dL) são ocasionalmente observados, enquanto concentrações inferiores a 1, 3 mmol/L (50 mg/dL) são frequentes. As concentrações de C-LDL0, 4 mmol/L (15 mg/dL) não suscitam preocupações nas análises de segurança; pelo contrário, estas concentrações estão associadas a um benefício cardiovascular ainda mais elevado., Os dados recentemente notificados do ensaio GLAGOV confirmam um benefício para o nível de placas ateroscleróticas, reduzindo as concentrações de LDL para mais de 0, 52 mmol/L (20 mg/dL).Podemos viver com estes níveis extremamente baixos de C-LDL? Em outras palavras, Qual é a função fisiológica do LDL?
lipoproteína de baixa densidade é o passo final da Cascata do metabolismo das lipoproteínas e é considerado o veículo pelo qual o colesterol é fornecido aos tecidos periféricos através dos receptores LDL (LDL-R). No entanto, há alguns pontos que devem ser tomados em consideração., Em primeiro lugar, todas as células de mamíferos têm a capacidade de sintetizar o seu próprio colesterol. Além disso, nas glândulas supra-renais, onde o colesterol é necessário para a síntese hormonal, as células capturam o colesterol externo da lipoproteína de alta densidade (HDL), em vez de LDL, através do receptor de necrólise B1. Curiosamente, o órgão principal que recebe partículas LDL é o fígado. Aproximadamente 3 em cada 4 partículas LDL terminam a sua vida metabólica no fígado., O sistema LDL/LDL-R hepático é, juntamente com HDL, a principal via para excretar o colesterol com bílis nas fezes, que é quase o único mecanismo para se livrar do colesterol. Quando a via LDL-LDL-R não é suficientemente eficiente, as LDL acumulam-se e infiltram-se na parede da artéria, induzindo a formação de placas ateromas. Pacientes com hipercolesterolemia familiar, que são caracterizados por um número anormalmente baixo de LDL-R, são um exemplo deste processo.as concentrações plasmáticas baixas de C-LDL devido a um aumento da taxa catabólica são o resultado de uma via LDL/LDL-R altamente eficiente., Pela primeira vez na história, estamos perante o impacto de terapias altamente eficientes que aumentam a actividade desta via, conduzindo assim a níveis extremamente baixos de C-LDL.precisamos mesmo de C-LDL? A questão é provocadora.níveis baixos de LDL devido ao aumento do catabolismo não devem ser comparados com os devidos a baixas taxas de produção, como na hipobeta – e abetalipoproteinemia, que são doenças caracterizadas por sintomas graves devido à deficiência de apolipoproteína B.que outras funções podem ser alteradas por concentrações muito baixas de C-LDL?, Estudos proteómicos LDL mostram que, em contraste com HDL, esta partícula transporta–quase exclusivamente–proteínas ligadas ao seu próprio metabolismo (apolipoproteína B:100 e outras apolipoproteínas).Algumas vitaminas, como a vitamina e, estão associadas ao sistema lipoproteico. A vitamina E LDL tem 2 funções: aceder aos tecidos periféricos através do sistema LDL/LDL-R, e proteger a própria partícula LDL da oxidação. Um aumento da actividade LDL-R resulta num fornecimento mais eficiente de vitamina E., Por outro lado, a razão vitamina E:C-LDL não é modificada pelos inibidores da proproteína convertase subtilisina kexin Tipo 9, mantendo assim a sua função antioxidante.
LDL transporta substâncias tóxicas, tais como lipopolissacarídeo de endotoxina, em situações especiais, tais como septicemia. Ao aumentar a actividade LDL-R, A depuração plasmática de lipopolissacáridos associada às LDL é acelerada, o que tem sido associado a um melhor prognóstico.5
relativamente ao parto periférico mediado pelas LDL, devemos ter em conta as lições dos doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica., A hipercolesterolemia familiar homozigótica é uma situação da via funcional das LDL/LDL-R sem efeito; no entanto, não foram notificados efeitos clínicos devido à insuficiência da administração periférica mediada pelas LDL. Não foram descritos casos de alterações metabólicas ou imunitárias, quer durante o desenvolvimento fetal, quer em doentes que atingiram ages6 em estado avançado, e gravidezes normais. Isto sugere um efeito negligenciável do sistema LDL/LDL-R no transporte molecular para os tecidos periféricos.,não recomendamos atingir um nível zero de LDL, mas aconselhamos que concentrações plasmáticas extremamente baixas de LDL devido ao aumento da actividade das LDL-R não devem ser consideradas prejudiciais. Esta não é uma declaração de ficção científica, uma vez que concentrações de LDL0.4 mmol/L (15 mg/dL) são frequentemente observadas, e não foram notificados efeitos adversos, apenas benefícios.
em resumo, ao aumentar a actividade LDL-R, O sistema LDL/LDL-R é melhorado, pelo que os níveis muito baixos de C-LDL devem ser considerados um marcador da eficiência óptima do sistema LDL/LDL-R., Embora as concentrações extremamente baixas de C-LDL secundárias ao aumento da actividade das LDL-R não devam ser vistas com preocupação, deve ter-se extrema precaução antes de extrapolar estes dados para a população em geral até estarem disponíveis dados de segurança mais extensos.
conflitos de interesse
palestras e honorários de assessoria da Amgen, Sanofi e MSD.