Anastrozol 1mg Comprimidos revestidos por Película
grupo Farmacoterapêutico: inibidores de Enzima, código ATC: L02B G03
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
o Anastrozol é um potente e altamente seletivo não-esteróide, inibidor de aromatase. Em mulheres pós-menopáusicas, o estradiol é produzido principalmente a partir da conversão de androstenediona em estrona através do complexo enzimático de aromatase nos tecidos periféricos. A estrona é subsequentemente convertida em estradiol., A redução dos níveis de estradiol circulante demonstrou produzir um efeito benéfico em mulheres com cancro da mama. Em mulheres pós-menopáusicas, o anastrozol numa dose diária de 1 mg produziu uma supressão de estradiol superior a 80%, utilizando um ensaio altamente sensível.o anastrozol não possui qualquer actividade progestogénica, androgénica ou estrogénica.doses diárias de anastrozol até 10 mg não têm qualquer efeito sobre a secreção de cortisol ou aldosterona, medidas antes ou após testes de provocação da hormona adrenocorticotrófica (ACTH) padrão. Por conseguinte, não são necessários suplementos corticóides.,foram realizados dois estudos clínicos controlados de concepção semelhante, em dupla ocultação (estudo 1033IL/0030 e estudo 1033IL/0027), para avaliar a eficácia de Anastrozol em comparação com tamoxifeno como terapêutica de primeira linha para o cancro da mama localmente avançado ou metastático dos receptores hormonais positivos ou hormonais, em mulheres pós-menopáusicas., Um total de 1.021 doentes foram aleatorizados para receber 1 mg de anastrozol uma vez por dia ou 20 mg de tamoxifeno uma vez por dia. Os objectivos principais de ambos os ensaios foram o tempo até à progressão do tumor, a taxa de resposta objectiva e a segurança.
Para o primário pontos de extremidade, o Estudo 1033IL/0030 mostrou que o Anastrozol tinha um estatisticamente significativa vantagem sobre tamoxifen de tempo para a progressão tumoral (Hazard ratio (HR) 1.42, 95% de Intervalo de Confiança (CI) , o tempo médio para progressão 11.1 e de 5,6 meses para o Anastrozol e tamoxifeno, respectivamente, p=0.,As taxas de resposta tumoral objectiva foram semelhantes para o anastrozol e o tamoxifeno. O estudo 1033IL/0027 demonstrou que o anastrozol e o tamoxifeno tinham taxas de resposta tumoral objectivas semelhantes e tempo até à progressão tumoral. Os resultados dos objectivos secundários foram de suporte dos resultados dos objectivos primários de eficácia. Ocorreram poucas mortes entre os grupos de tratamento de ambos os ensaios para tirar conclusões sobre as diferenças de sobrevivência global.,
terapia de Segunda linha em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado
Anastrozol foi estudado em dois ensaios clínicos controlados (Estudo 0004 e Estudo 0005) em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama avançado, que tinha a progressão da doença seguintes terapia com tamoxifeno para a avançada ou precoce do cancro da mama. Um total de 764 doentes foram aleatorizados para receber uma dose única diária de 1 mg ou 10 mg de anastrozol ou acetato de megestrol 40 mg quatro vezes por dia. As taxas de tempo até à progressão e de resposta objectiva foram as principais variáveis de eficácia., Foram também calculadas a taxa de doença estável prolongada (mais de 24 semanas), a taxa de progressão e sobrevivência. Em ambos os estudos não houve diferenças significativas entre os braços de tratamento relativamente a qualquer um dos parâmetros de eficácia.tratamento adjuvante do cancro da mama invasivo precoce para doentes com receptor hormonal positivo
num grande estudo de fase III realizado em 9.366 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama operável tratadas durante 5 anos (ver abaixo), Anastrozol demonstrou ser estatisticamente superior ao tamoxifeno na sobrevivência livre de doença., Foi observada uma maior magnitude do benefício para a sobrevivência livre de doença a favor do Anastrozol versus tamoxifeno para a população potencialmente definida como receptor hormonal positivo.
Tabela 3 Resumo do endpoint PAC: análise de conclusão do tratamento de 5 anos
uma sobrevivência livre de doença inclui todos os acontecimentos de recorrência e é definida como a primeira ocorrência de recorrência local-regional, novo cancro da mama contralateral, recorrência distante ou morte (por qualquer razão).a sobrevivência à Distância sem doença é definida como a primeira ocorrência de recorrência ou morte à distância (por qualquer razão).,
c o tempo até à recorrência é definido como a primeira ocorrência de recorrência loco-regional, novo cancro da mama contralateral, recorrência distante ou morte devida a cancro da mama.o tempo até à recorrência distante é definido como a primeira ocorrência de recorrência ou morte distante devido ao cancro da mama.número ( % ) de doentes que tinham morrido.a associação de anastrozol e tamoxifeno não demonstrou quaisquer benefícios em termos de eficácia em comparação com o tamoxifeno em todos os doentes, bem como na população com receptores hormonais positivos. Este braço de tratamento foi interrompido do estudo.,a comparação a longo prazo dos efeitos do tratamento do Anastrozol em relação ao tamoxifeno, com um acompanhamento actualizado com uma mediana de 10 anos, demonstrou ser consistente com análises anteriores.,
Adjuvante e o tratamento precoce de câncer de mama invasivo para o receptor de hormônio positivo pacientes sendo tratados com adjuvante com tamoxifeno
Em um estudo de fase III (Austríaco de Mama e o Câncer Colorretal Grupo de Estudo 8), realizado em 2,579 mulheres pós-menopausa com receptor de hormônio positivo precoce do cancro da mama que receberam a cirurgia com ou sem radioterapia e sem quimioterapia (ver abaixo), a mudança para o Anastrozol após 2 anos de tratamento adjuvante com tamoxifeno foi estatisticamente superior na sobrevivência livre de doença quando comparado ao restante do tamoxifeno, após um seguimento médio de 24 meses.,
Tabela 4 ABCSG 8 ensaio de ponto de extremidade e resumo de resultados
mais Dois ensaios semelhantes (GABG/ARNO 95 e ITA), em uma das quais os pacientes receberam cirurgia e quimioterapia, bem como uma análise combinada de ABCSG 8 e GABG/ARNO 95, apoiado estes resultados.
o perfil de segurança de anastrozol nestes 3 estudos foi consistente com o perfil de segurança conhecido estabelecido em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama precoce com receptor hormonal positivo.,no estudo de fase III / IV (estudo de anastrozol com o risedronato bifosfonato ), 234 mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama positivo para receptores hormonais, agendadas para tratamento com 1 mg/dia de anastrozol, foram estratificadas para grupos de risco baixo, moderado e elevado, de acordo com o risco de fractura de fragilidade existente. O parâmetro primário de eficácia foi a análise da densidade da massa óssea da coluna lombar utilizando o exame de DEXA. Todos os doentes receberam tratamento com vitamina D e cálcio., Pacientes de baixo risco grupo recebeu Anastrozol sozinho (N=42), os moderados do grupo foram randomizados para Anastrozole mais risedronato 35 mg uma vez por semana (N=77) ou Anastrozol mais placebo (N=77) e os do grupo de alto risco recebido Anastrozol mais risedronato 35 mg uma vez por semana (N=38). O objectivo primário foi a alteração do valor basal na densidade da massa óssea da coluna lombar aos 12 meses.,
12 meses principal a análise tem mostrado que os pacientes já na moderado a alto risco de fratura por fragilidade, não mostraram diminuição na sua densidade de massa óssea (avaliada pela coluna lombar densidade mineral óssea utilizando DEXA de digitalização) quando gerenciados usando o Anastrozol 1 mg/dia em combinação com risedronato 35 mg uma vez por semana. Adicionalmente, observou-se uma diminuição da DMO que não foi estatisticamente significativa no grupo de baixo risco tratado com Anastrozol 1 mg/dia em monoterapia. Estes resultados foram espelhados na variável secundária de eficácia da alteração em relação aos valores basais da DMO total da anca aos 12 meses.,este estudo fornece evidência de que o uso de bifosfonatos pode ser considerado no tratamento de possível perda mineral óssea em mulheres pós-menopáusicas com cancro da mama em fase precoce, a serem tratadas com Anastrozol. Anastrozol não está indicado para utilização em crianças e adolescentes. A eficácia não foi estabelecida nas populações pediátricas estudadas (ver abaixo). O número de crianças tratadas era demasiado limitado para tirar quaisquer conclusões fiáveis em matéria de segurança., Não estão disponíveis dados sobre os potenciais efeitos a longo prazo do tratamento com Anastrozol em crianças e adolescentes (ver também Secção 5.3).a Agência Europeia de medicamentos dispensou a obrigação de apresentar os resultados de estudos com anastrozol num ou vários subconjuntos da população pediátrica em estatuto reduzido devido a deficiência em hormona do crescimento (GHD), testotoxicose, ginecomastia e síndrome de McCune-Albright (ver secção 4.2).,um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico avaliou 52 rapazes pubertais (com idades compreendidas entre os 11 e os 16 anos) com GHD tratados durante 12 a 36 meses com Anastrozol 1 mg/dia ou placebo em associação com hormona do crescimento. Apenas 14 indivíduos em anastrozol completaram 36 meses.não se observou diferença estatisticamente significativa em relação ao placebo para os parâmetros relacionados com o crescimento da altura, altura, altura e velocidade previstas para os adultos (pontuação do desvio padrão). Os dados finais sobre a altura não estavam disponíveis., Embora o número de crianças tratadas tenha sido demasiado limitado para tirar quaisquer conclusões fiáveis sobre a segurança, verificou-se um aumento da taxa de fracturas e uma tendência para uma redução da densidade mineral óssea no braço do Anastrozol em comparação com o placebo.
Testotoxicose
Um estudo aberto, não comparativo, multicêntrico avaliou 14 doentes do sexo masculino (com idades compreendidas entre os 2 e os 9 anos) com puberdade precoce familiar masculina limitada, também conhecida como testotoxicose, tratados com a combinação de anastrozol e bicalutamida. O objectivo primário foi avaliar a eficácia e segurança deste regime de associação durante 12 meses., Treze dos 14 doentes incluídos completaram 12 meses de tratamento combinado (um dos doentes perdeu-se no seguimento). Não houve diferença significativa na taxa de crescimento após 12 meses de tratamento, em relação à taxa de crescimento durante os 6 meses anteriores à entrada no estudo.o ensaio 0006 foi um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico, com 82 rapazes pubertais (com idades compreendidas entre os 11 e os 18 anos) com ginecomastia de duração superior a 12 meses, tratados com 1 mg/dia de anastrozol ou placebo, por dia, até 6 meses., Não foi observada diferença significativa no número de doentes que tiveram uma redução de 50% ou mais no volume total da mama após 6 meses de tratamento entre o grupo tratado com anastrozol 1 mg e o grupo placebo. o ensaio 0001 foi um estudo farmacocinético aberto de dose múltipla de anastrozol 1 mg/dia em 36 rapazes pubertais com ginecomastia de duração inferior a 12 meses., Os objectivos secundários foram avaliar a proporção de doentes com reduções do valor basal no volume calculado de ginecomastia de ambos os seios combinado de pelo menos 50% entre o dia 1 e após 6 meses de tratamento do estudo, e a tolerabilidade e segurança do doente. Uma diminuição de 50% ou mais do volume total de mama foi observada em 56% (20/36) dos meninos após 6 meses.o estudo da síndrome de McCune-Albright 0046 foi um ensaio exploratório internacional, multicêntrico, aberto, de Anastrozol em 28 raparigas (entre 2 e ≤ 10 anos) com síndrome de McCune-Albright (MAS)., O objectivo primário foi avaliar a segurança e eficácia do anastrozol 1 mg/dia em doentes com MAS. A eficácia do tratamento em estudo foi baseada na proporção de doentes que cumprem critérios definidos relacionados com hemorragia vaginal, idade óssea e velocidade de crescimento. Não se observou Alteração estatisticamente significativa na frequência dos dias de hemorragia vaginal durante o tratamento. Não se verificaram alterações clinicamente significativas no Estadio Tanner, no volume ovárico médio ou no volume uterino médio., Não se observou uma alteração estatisticamente significativa na taxa de aumento da idade óssea durante o tratamento, comparativamente à taxa registada durante os valores basais. A taxa de crescimento (em cm/ano) foi significativamente reduzida (p<0, 05) desde o pré – tratamento até ao mês 0 até ao mês 12, e desde o pré-tratamento até aos segundos 6 meses (mês 7 até mês 12).