Antibióticos: da pré-história até os dias de hoje

John Parkinson (1567-1650). A primeira pessoa a documentar o uso de moldes para tratar infecções.

Ehrlich não se limitou a produtos químicos. Ele também estava muito interessado em imunologia, e ele trabalhou com Robert Koch (1843-1910) e Emil von Behring (1854-1917) para melhorar uma antitoxina difteria. As antitoxinas tornaram-se então a base da terapia antibacteriana., William Osler (1849-1919) descreveu o uso de “soro anti-estreptocócico” como um tratamento para a endocardite, através do qual as bactérias isoladas a partir de culturas sanguíneas foram injectadas em cavalos e o soro de cavalo foi então administrado aos doentes.7

penicilina

todos estão familiarizados com a história de como Alexander Fleming (1881-1955) descobriu a penicilina em 1928,8, mas outros provavelmente chegaram lá antes dele. Em 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) descreveu como o fluido de cultura coberto de molde inibiu o crescimento de bactérias., No ano seguinte, Joseph Lister (1827-1912) experimentou “Penicillium glaucium” (sic), demonstrando que tinha um efeito antibacteriano nos tecidos humanos, e em 1875, o Dr. John Tyndall (1820-1893) apresentou os seus experimentos com Penicillium notatum à Royal Society. Finalmente, em 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) observou meninos de Estábulo Árabes tratando feridas de sela com molde propagado em suas selas. Ele tomou este molde, confirmado como Penicillium notatum, e o usou para tratar com sucesso a febre tifóide induzida em cobaias.,3

Fleming percebeu que havia um grande potencial na penicilina, mas havia desafios significativos na tradução do que poderia ser demonstrado em laboratório para um medicamento que poderia ser amplamente disponibilizado. Ele tentou atrair o interesse dos químicos ao longo de vários anos, mas finalmente desistiu em 1940 para perseguir outros interesses. Felizmente, Howard Florey (1898-1968), um farmacologista e patologista, e Ernst Chain (1906-1979), um bioquímico que trabalha em Oxford, publicou um artigo no mesmo ano descrevendo uma técnica de purificação., Este avanço levou a penicilina se tornar disponível para uso limitado em 1945.9, sem dúvida um salva-vidas, penicilina ainda tinha problemas. Teve um t1 / 2 muito curto e uma fraca biodisponibilidade, questões que persistem quando são dadas hoje.enquanto Fleming tentava purificar a penicilina, na Alemanha, os cientistas da Bayer estavam seguindo a liderança de Ehrlich e explorando os efeitos antibacterianos dos corantes. A sulfanilamida tinha sido sintetizada em 1908 e, combinando-a com um corante, em 1931 foi produzido Pronotosil; esta combinação provou ser eficaz no tratamento de infecções estreptocócicas em ratinhos., Em 1933, um menino morrendo de septicemia estafilocócica recebeu a droga com sucesso milagroso. Em 1935, os pesquisadores perceberam que o componente corante era desnecessário, uma vez que o Pronotosil era metabolizado a sulfanilamida, e assim a era sulfonamide10 tinha começado. Sulfonamidas supostamente salvaram a vida de Winston Churchill e o filho de Franklin D. Roosevelt.

a Idade Dourada

após este pontapé inicial, os 20 anos seguintes tornaram-se a “Idade Dourada” da descoberta de antibióticos., Inicialmente, a melhor fonte de novos agentes era de outros microorganismos naturais e depois de streptomycin11 ter sido isolado em 1944 a partir de Streptomyces griseus (um organismo encontrado no solo), uma busca Mundial começou. Todos os esforços foram feitos para chegar a todos os cantos do globo, mas os recursos foram limitados. Eli Lilly teve a brilhante ideia de pedir aos missionários cristãos que enviassem uma amostra de solo de todos os lugares exóticos que visitavam. Uma amostra de Bornéu enviada em 1952 cresceu Streptomyces orientalis, a partir da qual a vancomicina foi eventualmente extraída; vancomicina tornou-se disponível para uso do paciente em 1958.,Nesta altura, a resistência aos antibióticos estava a tornar-se aparente e os cientistas analisaram novas formas de melhorar os agentes existentes para combater este obstáculo. Beecham desenvolveu meticilina em 1959 como o primeiro antibiótico β-lactâmico resistente à penicilinase, e o espectro de atividade e farmacocinética da penicilina foram melhorados pela introdução da ampicilina em 1961.,as cefalosporinas começaram a surgir na década de 1960 e a sua evolução dividiu-as em três gerações de acordo com o seu espectro de actividade, com o agente antipseudomonal de terceira geração ceftazidima a aparecer no final dos anos 70. Os inibidores bacterianos da β-lactamase14 foram identificados pela primeira vez como um subproduto de culturas de Streptomyces clavuligerus em 1976., A partir destes foram derivados ácido clavulânico, que foi combinado com amoxicilina para se tornar co-amoxiclav, e tienamicina, que se tornou o precursor para os carbapenems.

Tienamicina evoluiu para imipenem, que foi muito eficaz in vitro e em modelos animais, mas infelizmente teve um t1/2 muito curto em ensaios em humanos. Uma investigação mais aprofundada identificou uma nova enzima no rim humano, a dihidropepidase i, que metabolizou rapidamente o imipenem. Ao adicionar cilastatina ao imipenem, o t1/2 aumentou e esta associação foi disponibilizada para utilização no Reino Unido no final dos anos 80., A Meropenem foi licenciada em 1995 e tinha um espectro de actividade semelhante, mas estava associada a menos efeitos adversos.Dois inibidores da β-lactamase, tazobactam e sulbactam, foram combinados com outros agentes para alargar o seu intervalo de actividade.14 Piperacilin / tazobactam foi licenciada pela primeira vez nos EUA em 1993 e foi objeto de um suplemento nesta revista no mesmo ano. A combinação é agora amplamente utilizada no Reino Unido como uma substituição Clostridiumdifficile-sparing para as cefalosporinas que tinham sido anteriormente a escolha popular para a terapia empírica.,à medida que vários antibióticos de largo espectro disponíveis se tornaram disponíveis, A incidência de infecções causadas por bactérias resistentes aumentou com a pressão de selecção. Até o início da década de 1980, o tratamento de infecções pseudomonais exigia o uso de antibióticos intravenosos e a admissão no hospital.o ácido Nalidixico estava disponível para uso clínico em 1967,16, embora a sua utilização se limitasse ao tratamento de infecções não complicadas do tracto urinário., O desenvolvimento das fluoroquinolonas levou este grupo de antibióticos de volta para a premier league, particularmente desde que estavam todos disponíveis oralmente. A ciprofloxacina foi introduzida em meados da década de 1980, quando eu era um microbiologista estagiário, e eu segui as oscilações na fortuna deste agente ao longo dos anos. Muitas outras quinolonas novas não se tornaram clinicamente disponíveis ou foram retiradas devido a efeitos adversos após o seu lançamento., É interessante refletir sobre isso: muitos dos antibióticos anteriores, como macrólidos e tetraciclinas, causam efeitos adversos similares (ou ainda piores), mas ainda são amplamente utilizados.com o passar do tempo, infecções gram-positivas resistentes, tais como MRSA e enterococci, mostraram-se cada vez mais desafiadoras para os clínicos, por isso o desenvolvimento de antibióticos deslocou a atenção para estas bactérias.

vancomicina ainda estava a ser utilizada como agente de primeira linha para estas infecções, mas não foi fácil de administrar, foi fracamente bactericida e estava a emergir resistência para enterococos., A teicoplanina, que foi isolada de Actinoplanos teichomyceticus, foi o primeiro dos novos glicopeptídeos, e tornou-se disponível na Europa nos anos 90.17 embora fosse mais fácil de administrar, a sua actividade contra o staphylococci foi decepcionante e a sua utilização para enterococos resistentes aos glicopeptídeos (GRE) limitada. No entanto, ainda hoje é amplamente utilizado.a utilização de glicopeptídeos no ambulatório levou à procura de agentes de acção prolongada., A Dalbavancin foi submetida pela primeira vez a ensaios clínicos em 2007, mas não ficou disponível até 2014, aproximadamente ao mesmo tempo que a oritavancin, que foi licenciada nos EUA como um tratamento único para infecções da pele e tecidos moles.as Oxazolidinonas foram originalmente investigadas para doenças das plantas. O primeiro antibiótico desta classe foi a ciclosserina, que foi usada primeiro em 1956 para tratar a tuberculose. O Linezolid foi aprovado para utilização em 2000 e provou ser uma alternativa útil aos glicopeptídeos devido à sua boa disponibilidade oral e actividade contra o GRE., Este uso é apesar da sua associação com uma série de efeitos adversos e interações medicamentosas.18 ecoando seus começos, linezolid também está provando ser um agente útil no tratamento de micobactérias resistentes a medicamentos. Novos antibióticos da mesma classe, como o tedizolid, tornaram-se recentemente disponíveis, e até agora os dados dos ensaios clínicos são encorajadores no que diz respeito a eventos adversos.

Daptomicina,19 como muitos dos outros antibióticos descritos nesta revisão, foi derivado de um organismo do solo, Streptomyces roseosporus, que foi obtido do Monte Ararat na Turquia., A Daptomicina foi avaliada pela primeira vez no final dos anos 80; no entanto, os ensaios foram interrompidos devido a efeitos músculo-esqueléticos adversos, mas o agente foi ressuscitado e lançado nos EUA em 2003.Entretanto, no reconhecimento de que a introdução de medidas de controlo da infecção poderia reduzir a incidência de MRSA e GRE, a atenção voltou ao problema da resistência em bactérias Gram-negativas., O tratamento de infecções causadas por Acinetobacter, Enterobacteriaceae e Pseudomonas pan-resistentes demonstrou ser um desafio para os clínicos, particularmente no cenário dos cuidados intensivos. Drogas mais antigas, como colistin, cloranfenicol, minociclina e fosfomicina foram reconsideradas, quer isoladamente quer em combinação com agentes mais recentes.

tigeciclina,20 um derivado da tetraciclina, foi introduzido em 2005 e foi o primeiro agente de largo espectro a ser licenciado desde a moxifloxacina em 2000.,

na sequência da tigeciclina, na década de 2010 veio ceftobiprol e ceftarolina, cefalosporinas activas contra MRSA. Mais recentemente, cefalosporina/β-lactamases combinações, tais como ceftolozane/tazobactam, ceftazidima/avibactam e ceftazidima/sulbactam21 têm sido desenvolvidos, com atividade contra cepas resistentes de Pseudomonas e carbapenemase-produção de Enterobacteriaceae.

Conclusions

The Journal of Antimicrobial chemistry has played its part in the history of antibiotics, publishing research, leading articles and suplementos (Table 1).