as consequências da corioamnionite: nascimento a prazo e efeitos no desenvolvimento

Abstrato

nascimento a prazo é uma das principais causas de mortalidade perinatal e morbilidade a longo prazo. Corioamnionite é uma causa comum de parto prematuro. A corioamnionite clínica, caracterizada por febre materna, leucocitose, taquicardia, sensibilidade uterina e ruptura pré-termo das membranas, é menos comum do que a corioamnionite subclínica/histológica, que é assintomática e definida por inflamação do corião, amniocentese e placenta., A corioamnionite é frequentemente associada a uma resposta inflamatória fetal. A síndrome de resposta inflamatória fetal (FIRS) é definida pelo aumento das concentrações sistémicas de citoquina inflamatória, funisite e vasculite fetal. Estudos clínicos e epidemiológicos têm demonstrado que os estreptococos levam a resultados cardiorrespiratórios, neurológicos e renais Baixos. Estas observações são ainda apoiadas por estudos experimentais que melhoraram a nossa compreensão dos mecanismos responsáveis por estes resultados., Este artigo apresenta estudos clínicos e experimentais, que têm melhorado a nossa atual compreensão dos mecanismos responsáveis por chorioamnionitis-induzida nascimento pré-termo e explora o celular e mecanismos fisiológicos subjacentes pobres cardiorrespiratório, neurológico, retina, e renal resultados observados em bebés prematuros expostos a chorioamnionitis.

1. O nascimento pré-termo representa um grande desafio para a medicina perinatal, contribuindo para mais de 70% da mortalidade perinatal nos países desenvolvidos (excluindo mortes associadas a defeitos congênitos) ., As crianças que sobrevivem ao parto prematuro são mais propensas a sofrer problemas cardiorrespiratórios, atraso mental, paralisia cerebral, visão e deficiência auditiva, quando comparadas com as crianças nascidas a termo . o parto prematuro é subcategorizado de acordo com a idade gestacional no parto: os recém-nascidos pré-termo são entregues antes de 37 semanas completas de gestação. Nascimentos prematuros tardios incluem-se os recém-nascidos entre 34 e 36 semanas e 6 dias de gestação. Nascimentos prematuros moderados são de bebês entregues entre 32 e 33 semanas e 6 dias de gestação ., As crianças nascidas muito prematuramente são entregues antes de 32 semanas completas; e as crianças nascidas extremamente prematuramente são entregues antes de 28 semanas completas de gestação .a sobrevivência de lactentes extremamente prematuros melhorou na última década, com o limiar de viabilidade (definido como a idade gestacional em que 50% dos lactentes sobrevivem) a diminuir para menos de 24 semanas ., A melhoria da sobrevivência é um resultado direto dos avanços nos cuidados perinatais que incluem o uso de glucocorticóides antenatais para a maturação precoce dos órgãos fetais, terapia pós-natal surfactante para otimizar a função pulmonar, e o uso de estratégias de reanimação neonatal menos prejudiciais, tais como pressão contínua positiva das vias aéreas e ventilação de pressão positiva não-falsificada .

A incidência de nascimento prematuro nos países desenvolvidos varia entre 7.,6 a 12% de todos os nascimentos , enquanto em muitos países de rendimento médio a baixo a incidência de nascimentos pré-termo é ≥15% de todos os nascimentos : alarmantemente, a incidência continua a aumentar . A Organização Mundial de Saúde estima que haja 15 milhões de nascimentos a prazo a nível mundial e 1 milhão de mortes directas por ano .dados dos Estados Unidos indicam que o custo anual dos cuidados neonatais para bebês pré-termo é de cerca de US$6 bilhões por ano , enquanto o impacto econômico estimado da sociedade é de US$26,6 bilhões ., O custo de cuidar de crianças individuais varia de acordo com sua idade gestacional , com o cuidado de uma criança extremamente pré-termo atingindo ~US$250.000 .

1, 1. Etiologia do nascimento prematuro

inflamação intra-uterina apresenta-se mais comumente como corioamnionite, que é definida como inflamação (causada geralmente por infecção bacteriana) do corião, amnião e placenta. A inflamação intra-uterina é um dos antecedentes mais comuns de parto prematuro .,

A incidência de inflamação intra-uterina está inversamente relacionada com a idade gestacional, de tal forma que está implicada na maioria dos nascimentos extremamente prematuros e 16% dos nascimentos pré-termo às 34 semanas . Estudos microbiológicos indicam que a inflamação intra-uterina está associada a aproximadamente 25-40% de todos os nascimentos pré-termo . Esta é provavelmente uma estimativa conservadora devido à dificuldade associada com a detecção de corioamnionite usando técnicas de cultura convencionais .

1, 2., Corioamnionite

corioamnionite pode manifestar-se como uma condição clínica definida por febre materna, leucocitose, taquicardia, sensibilidade uterina e ruptura pré-termo das membranas . O diagnóstico de corioamnionite clínica é mais comumente feito durante o trabalho de parto próximo ou no termo. Organismos altamente virulentos podem causar corioamnionite clínica . Antes de 30 semanas de gestação, a corioamnionite clínica é geralmente diagnosticada após tentar atrasar o parto prematuro ou com ruptura prolongada pré-termo das membranas fetais .,

alternativamente, a corioamnionite pode ser subclínica, que é considerada a manifestação mais comum e é definida histologicamente pela inflamação do corião, amniocentese e placenta . A corioamnionite histológica está associada a organismos considerados de baixa virulência. As partos anteriores a 30 semanas de gestação estão tipicamente associadas a corioamnionite histológica . O diagnóstico histológico ocorre após o parto e baseia-se numa avaliação semiquantitativa das células inflamatórias nas membranas corioamnióticas, cordão umbilical (em Secção transversal) e disco placentário., No entanto, existe variabilidade nos critérios de avaliação para o diagnóstico de corioamnionite histológica na literatura . Isto pode influenciar os resultados dos estudos de corioamnionite histológica, parto prematuro e resultados.a maioria dos fetos expostos à corioamnionite desenvolvem uma resposta inflamatória sistémica conhecida como síndrome da resposta inflamatória fetal (FIRS) . Isto é devido ao feto estar em contato direto com fluido amniótico infectado e/ou transferência de células inflamatórias da circulação uteroplacental., As FIRS podem ser classificadas como clínicas ou subclínicas. As FIRS clínicas são definidas por um plasma fetal

11 pg / mL , enquanto as FIRS subclínicas são definidas histologicamente por funisite e vasculite fetal .

1, 3. Modelos animais de corioamnionite/inflamação intra-uterina

inflamação intra-uterina podem ser produzidos em animais experimentais, expondo o feto a lipopolissacárido (LPS), derivado da parede celular externa de bactérias gram-negativas., A LPS é capaz de induzir uma cascata inflamatória (que é a característica dominante da corioamnionite clínica e subclínica), na ausência de infecção bacteriana. a administração Intracervical de LPS a ratos e coelhos grávidas foi utilizada para modelar a corioamnionite clínica . A injecção de LPS no colo do útero causa inflamação placentária de alto grau associada a uma resposta inflamatória sistémica materna que se estende ao feto e causa taxas moderadas a elevadas de perda fetal ., As consequências desta intervenção experimental imitam as formas mais graves de corioamnionite clínica.outros modelos de corioamnionite clínica incluem a administração intravenosa e intraperitoneal de LPS a fêmeas grávidas. A administração Intra-venosa de LPS a ovelhas grávidas causa pirexia materna, septicemia e aumento da contractilidade uterina . Os efeitos sobre o feto incluem inflamação sistémica, níveis séricos aumentados de cortisol, parto prematuro e morte ., A administração intravenosa direta de LPS a ovelhas fetais causa um FIRS de alto grau que resulta em quase 50% de taxa de morte prematura . Em ratinhos, a exposição materna por via intravenosa à LPS causa inflamação sistémica e placentária e alteração da função vascular placentária . O desaparecimento Fetal devido à administração de LPS a ratinhos grávidos depende da dose . a injecção Intraperitoneal de LPS em roedores grávidas provoca uma resposta inflamatória sistémica materna que causa inflamação placentária , FIRS e, em alguns casos, morte fetal ., Curiosamente, os ratos parecem ser mais resistentes ao parto prematuro induzido pela inflamação do que os ratinhos .em ovinos, coelhos e roedores, a corioamnionite subclínica/inflamação intra-uterina pode ser induzida pela injecção de LPS na cavidade amniótica . Isto não se apresenta com sintomas clínicos na fêmea grávida e causa um FIRS de baixo grau que é geralmente tolerado sem a morte fetal .

1, 4. Invasão microbiana da cavidade amniótica

Microbiota pode invadir a cavidade amniótica através de várias vias, delineadas anteriormente ., O modo mais comum de invasão envolve micróbios ascendendo da vagina e / ou colo do útero, resultando em uma invasão inicial restrita da cavidade amniótica. Micróbios proliferam no líquido amniótico e, posteriormente, invadem o amnionte. Em casos graves pode ocorrer invasão coriodecidual . Assim, a invasão microbiana da cavidade amniótica precede a infecção generalizada das membranas corioamnióticas., Outros modos de invasão microbiana da cavidade amniótica incluem a contaminação durante os procedimentos obstétricos invasivos, como a amniocentese ou a amostragem coriônica villosa, a disseminação hematógena através da placenta e a invasão retrógrada da cavidade peritoneal através dos tubos falópicos. tradicionalmente, os microrganismos mais frequentemente associados à infecção da cavidade amniótica eram espécies de Ureaplasma e Mycoplasma tais como Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum e Mycoplasma hominis ., Devido aos recentes avanços na detecção microbiana, a gama de colônias microbianas na cavidade amniótica é agora considerada como mais diversificada. Fusobacterium, Sneathia, and Leptotrichia have each have been identified as novel and highly prevalent bacterian antecedents of chorioamnionitis . Além disso, existe uma diferença distinta na prevalência/distribuição de taxa bacteriana entre mulheres que entregam prematuramente com membranas intactas versus mulheres que entregam prematuramente com ruptura prematura de membranas ., embora exista uma vasta gama de dados que descrevem o papel da invasão bacteriana do espaço intra-uterino no trabalho prematuro, os dados que descrevem o papel dos vírus e fungos no trabalho prematuro são limitados. Há algumas evidências que demonstram a invasão viral e fúngica da cavidade amniótica na patogênese da inflamação intra-uterina. Especificamente, citomegalovírus, parvovírus, adenovírus, e o fenótipo fúngico Candida albicans foram detectados em amostras de líquido amniótico . Existem dados que sugerem que as mulheres grávidas com vírus da hepatite B estão em maior risco de trabalho prematuro ., Além disso, a injecção intra-uterina de ácido poliinosínico-citidílico (poli I:C), um mimético viral , provoca o nascimento prematuro em roedores, ao passo que não foram observados efeitos do poli i:c intra-amniótico em ovinos .

1, 5. A corioamnionite provoca uma cascata inflamatória que leva ao nascimento prematuro

trabalho de parto prematuro pode resultar de uma resposta fetal e/ou materna à corioamnionite. Bactérias que invadem o espaço coriodecidual libertam endotoxinas e exotoxinas, que são reconhecidas pelos receptores Toll-like (TLRs) na superfície dos leucócitos, e células dendríticas, epiteliais e trofoblastas ., Isto activa os factores de transcrição NF-kB, AP-1, e STAT que produzem citoquinas e quimioquinas, tais como interleucina (IL)-6, IL-1α, IL-1β, IL-8, e factor de necrose tumoral-α (TNF α) dentro da decidua e das membranas fetais . As citoquinas inflamatórias estimulam a produção de prostaglandinas e iniciam quimiotaxia, infiltração e activação dos neutrófilos, resultando na síntese e libertação das metaloproteases . As prostaglandinas estimulam as contracções uterinas enquanto as metaloproteases causam o amadurecimento cervical e degradam as membranas corioamnióticas, causando a ruptura ., as prostaglandinas produzidas no amnião são normalmente inactivadas pela prostaglandina desidrogenase libertada pelo tecido coriónico, impedindo assim que as prostaglandinas atinjam o miométrio e causem contracções uterinas . A infecção do corião inibe a actividade da prostaglandina desidrogenase, permitindo assim que as prostaglandinas atinjam o miométrio e causem contracções prematuras . nas gravidezes humanas afectadas pela corioamnionite, a FIRS aumenta a produção de hormona libertadora da corticotrofina (CRH) tanto a partir do hipotálamo fetal como da placenta ., O aumento da CRH faz com que as glândulas adrenais fetais aumentem a produção de cortisol, o que estimula a síntese de prostaglandinas placentárias e a contractilidade miometrial . However, in studies using a sheep model of histological chorioamnionitis that displays many characteristics of The human condition, Nitsos et al. mostrou que os aumentos nos níveis de cortisol fetal são mínimos e improváveis de impacto no desenvolvimento fetal.

1, 6., A corioamnionite afeta Múltiplos Sistemas de órgãos

a corioamnionite, juntamente com as FIRS associadas, é um antecedente do trabalho de parto prematuro e um dos principais contribuintes para a morbilidade neonatal . As consequências da inflamação intra-uterina nos sistemas cardiopulmonar fetal e neonatal, cerebral e renal são descritas nas seguintes secções.

1.6.1. Coração

evidência de seres humanos e modelos experimentais de corioamnionite sugerem que a inflamação intra-uterina resulta em função cardíaca fetal anormal., Em humanos, a inflamação intra-uterina tem sido associada a um aumento da conformidade/dilatação ventricular esquerda ; pensa-se que este é um mecanismo compensatório para a manutenção da saída ventricular esquerda e é frequentemente observado em doentes adultos com sépsis . Os neonatos humanos nascidos após exposição a inflamação/infecção no útero apresentam uma pressão arterial média reduzida e diastólica, efeitos que podem contribuir para o aumento da incidência de leucomalácia periventricular e paralisia cerebral em recém-nascidos expostos a corioamnionite no útero ., estas observações clínicas são apoiadas por estudos em animais que demonstraram uma redução das velocidades descendentes do fluxo sanguíneo da aorta em ratos fetais após administração intracervical de LPS a fêmeas grávidas . Em ratinhos fetais, a exposição à LPS intra-amniótica causou inflamação e diminuição da contractilidade e relaxamento do tecido do miocárdio . Foi também observado um aumento da carga cardíaca e uma redução da potência cardíaca em ratinhos fetais após administração materna de SPL . Abdulkadir et al., demonstrou que a corioamnionite induzida pela exposição intracervical a LPS causou uma redução da frequência cardíaca em crias de rato recém-nascidas. Estudos in vitro demonstraram que o tratamento de cardiomiócitos imaturos com LPS durante 72 horas estimulou a produção de moléculas inflamatórias dentro dos cardiomiócitos e causou perda de cardiomiócitos que foi reversível com inibição NF-kB . Colectivamente, estes estudos indicam que a exposição à inflamação no útero não só prejudica a função cardíaca como também pode prejudicar o desenvolvimento do miocárdio, com prováveis consequências deletérias a longo prazo., Dados os dados de Estudos em seres humanos e animais, justifica-se a investigação das consequências cardiovasculares a longo prazo da exposição à inflamação intra-uterina.

1, 6.2. Em 1996, Watterberg et al. demonstrou que os lactentes expostos à corioamnionite tinham um risco reduzido de desenvolver síndrome de dificuldade respiratória (SDR) e um risco aumentado de displasia broncopulmonar (TPB). A RDS é causada principalmente pela falta de surfactante pulmonar e sua incidência é inversamente associada com a idade gestacional no parto ., Caracteriza-se por taquipneia, retracção da parede torácica, cianose e uma aparência em vidro moído do tórax em raios-X.

BPD é definida como a necessidade de oxigénio suplementar para além de um mês de idade pós-natal e é mais frequentemente observada em lactentes extremamente pré-termo . O TPB caracteriza-se por uma vascularização deficiente e alveolarização do pulmão em desenvolvimento, em que a angiogénese microvascular pulmonar é perturbada e os alvéolos são menos numerosos e de maior dimensão ., Um aumento do risco de TPB em recém-nascidos pré-termo expostos a corioamnionite pode ser mediado por outros acontecimentos pós-natais, tais como ventilação mecânica e exposição ao oxigénio .

desde a descrição inicial por Watterberg et al. , os dados clínicos se acumularam para demonstrar que a relação entre chorioamnionite, RDS e TPB é mais complexa do que inicialmente descrito. Já lá estive., demonstrou que os lactentes diagnosticados com corioamnionite e FIRS tinham um risco aumentado de desenvolvimento de RDS e eram menos sensíveis ao tratamento surfactante em relação aos lactentes diagnosticados com corioamnionite, mas sem FIRS. Em contraste, as crianças diagnosticadas com corioamnionite, mas sem acompanhantes, tiveram RDS menos graves do que as crianças que não foram expostas a corioamnionite., Estudos recentes têm sido incapazes de demonstrar uma associação independente entre a corioamnionite e o desenvolvimento de TPB em lactentes pré-termo , provavelmente devido à complexa variedade de estímulos inflamatórios pré-natais e sua interação com o gerenciamento ventilatório de recém-nascidos .estudos em animais indicam claramente que o desenvolvimento do pulmão fetal é alterado pela inflamação intra-uterina. Em ratos, a administração intra-amniótica de citoquinas inflamatórias tais como IL-6 e IL-8 aumenta a expressão de ARN mensageiro para proteínas surfactantes (SP) A, B E C no pulmão fetal ., Pensa-se que o aumento da produção de proteínas tensioativas esteja associado a um aumento das células epiteliais alveolares do tipo 2, uma vez que estudos in vivo e in vitro de ratinhos fetais mostram que a exposição intra-amniótica ao LPS aumenta o número de células epiteliais alveolares do tipo 2 . Foram feitas observações consistentes em coelhos e ovinos, através das quais a injecção intra-amniótica ou intratraqueal de IL-1α ou LPS resultou num aumento da expressão mRNA de SP-A E-B nos pulmões fetais ., Temos demonstrado recentemente que a resposta do pulmão fetal à inflamação intra-uterina é mediada, pelo menos em parte, pelas prostaglandinas .

em ovinos, a inflamação intra-uterina causa inflamação pulmonar com níveis aumentados de mRNA de citoquinas inflamatórias IL-1β, IL-6, IL-8 e quimioquinas IP-10 e MIG em 24 horas ., A expressão reduzida dos marcadores microvasculares [factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptor VEGF 2, óxido nítrico endotelial sintase (eNOS), receptor cinase da proteína tirosina (Tie-2) e molécula de adesão celular endotelial plaquetária (PECAM)] ocorre entre 1 e 4 dias após a exposição à LPS . as alterações do desenvolvimento vascular pulmonar fetal induzidas pela inflamação incluem hipertrofia muscular lisa e deposição de colagénio na camada advential de resistência pulmonar arterioles ., Recentemente, observamos que estas alterações na vasculatura pulmonar estão associadas a um aumento da resistência vascular pulmonar e subsequente redução do fluxo sanguíneo pulmonar no feto aos 2 e 4 dias, respectivamente, após exposição intra-amniótica de LPS .

remodelação estrutural do espaço aéreo ocorre 7 dias após a injecção intra-amniótica de LPS em ovinos, resultando na presença de menos alvéolos e maiores (diminuição de 20% no número alveolar e aumento de 30% no volume alveolar), e desbaste da camada epitelial alveolar .,uma das consequências pós-natais da remodelação vascular induzida pela inflamação dos pulmões fetais é a hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (NPH). Esta condição é caracterizada por um aumento da resistência ao fluxo sanguíneo pulmonar e manobras da direita para a esquerda através do foramen ovale (FO) e ductus arteriosus (DA), resultando numa diminuição da saída ventricular esquerda . O PPHN aumenta o risco de TPB e hipoxemia, mas também é aumentado pelo TPB ., Os borregos pré-termo expostos a uma única injecção de LPS intra-amnióticos 7 dias antes do parto mostraram uma maior resistência vascular pulmonar e um desvio de sangue da direita para a esquerda através da DA DA nos 30 minutos após o parto . A exposição à LPS 2 ou 4 dias antes do parto não tem efeitos tão profundos sobre a hemodinâmica pulmonar dos borregos prematuros, sugerindo que a extensão total da remodelação vascular não tinha ocorrido nessa altura ., Considerando a remodelação vascular pulmonar e alveolar demonstrada em cordeiros fetais expostos a LPS intra-amnióticas , uma ligação causativa entre corioamnionite, TPB e PPHN torna-se cada vez mais aparente.

1, 6.3. Cérebro

em crianças pré-termo, a lesão cerebral perinatal é uma das principais causas de atraso no desenvolvimento e de deficiências neurológicas ao longo da vida, tais como atraso mental, paralisia cerebral e aprendizagem, e déficits comportamentais . Nos EUA, o custo de vida estimado para pessoas nascidas com atraso mental é de US $51,2 bilhões e US $ 11,5 bilhões para pessoas nascidas com paralisia cerebral ., Existem provas epidemiológicas sólidas que ligam a lesão cerebral perinatal, em particular a paralisia cerebral, a leucomalácia periventricular e a hemorragia intraventricular, a inflamação intra-uterina . A exposição à corioamnionite histológica associada a perfusão placentária comprometida demonstrou aumentar o risco de resultados neurológicos e neurocognitivos pobres aos 2 anos de idade corrigidos em crianças nascidas muito prematuramente . Observações semelhantes foram feitas aos 8 anos de idade em crianças expostas a corioamnionite histológica grave ., A corioamnionite histológica está também associada a um aumento da incidência de atraso na fala e perda auditiva aos 18 meses de idade corrigida em lactentes nascidos muito prematuramente . Além disso, a corioamnionite histológica causada por infecção bacteriana e viral tem sido associada a um risco aumentado de distúrbios do espectro do autismo e esquizofrenia . Trabalhos recentes sugerem que a inflamação persistente é responsável por anomalias fenotípicas observadas no autismo, enquanto que um processo inflamatório latente no útero parece ser responsável por anomalias cerebrais e comportamentais específicas para a esquizofrenia ., vários estudos clínicos identificaram potenciais mecanismos de associação entre corioamnionite e efeitos neurológicos adversos. Um efeito directo da activação imunitária é demonstrado por estudos que demonstram que a inflamação intra-uterina está ligada a uma lesão difusa de matéria branca no cérebro de recém-nascidos pré-termo, devido à activação de uma cascata inflamatória sistémica . a corioamnionite tem sido associada a insuficiência cardíaca fetal e recém-nascida, o que pode comprometer o fluxo sanguíneo cerebral., Foram demonstradas pressões sanguíneas mais baixas e concentrações mais elevadas de mediadores inflamatórios na circulação sistémica em lactentes com muito baixo peso à nascença expostos a corioamnionite . Yanowitz et al. demonstrou que o fornecimento de oxigénio cerebral é alterado em crianças nascidas prematuramente expostas a corioamnionite. Estas observações sugerem que o fluxo sanguíneo cerebral e/ou a auto-regulação do fluxo sanguíneo cerebral são prejudicados em crianças nascidas após exposição a corioamnionite.,

a auto-regulação cerebral diminuída é considerada um dos principais contribuintes para a lesão cerebral no recém-nascido prematuro e tem sido previamente demonstrada em crianças pré-termo durante as primeiras 120 horas após o nascimento . A auto-regulação cerebral diminuída pode ser mais prevalente em recém-nascidos nascidos após exposição a inflamação intra-uterina ; no entanto, existem dados limitados que suportam diretamente esta afirmação. os dados de experiências em animais são consistentes com os estudos realizados em seres humanos na demonstração dos efeitos da inflamação intra-uterina no cérebro em desenvolvimento., As crias de coelho expostas a uma única injecção intra-amniótica de E. coli mostraram lesões periventriculares documentadas na forma de karyorrhexis (fragmentação nuclear) das células gliais e densidade reduzida e desorganização da matéria branca . Em ovinos fetais, a administração crónica de LPS intra-amnióticos derivados de E. coli resultou em danos à matéria branca subcortical sob a forma de astrocitose e numa redução do número de oligodendrocitos . A administração intravenosa de LPS a cordeiros fetais causou danos difusos e PVL focal na matéria branca ., Na descendência de ratos fêmeas grávidas expostas a uma única injecção intraperitoneal de LPS, observou-se uma diminuição na mielinação, potencialmente devido à redução do número e/ou da função dos oligodendrocitos . experiências recentes que examinaram o efeito da inflamação intra-uterina na hemodinâmica cerebral demonstraram que, 15 minutos após o parto, o fluxo e a pressão arterial carótida aumentam nos borregos pré-termo 2 dias após a exposição à LPS . Adicionalmente, demonstrou-se que a pressão arterial carótida aumentou 1 hora após o parto prematuro dos borregos 7 dias após a exposição à LPS ., Tais perturbações na hemodinâmica cerebral podem aumentar a susceptibilidade a lesões cerebrais no recém-nascido prematuro.demonstrámos um aumento na expressão inflamatória do ARNm das citocinas na matéria branca periventricular e subcortical e nas lesões e hemorragias vasculares periventriculares, 48 a 96 horas após a exposição a LPS intra-amnióticas , e um aumento da perfusão cerebral após 4 e 5 dias em ovinos fetais pré-termo ., Este achado é consistente com a observação de que o DO2 cerebral é aumentado em ovelhas fetais pré-termo expostas a LPS intra-amnióticas, indicando um aumento da demanda metabólica cerebral antes do nascimento .citoquinas inflamatórias libertadas durante o curso de inflamação intra-uterina foram sugeridas como uma possível causa de lesão cerebral observada em estudos em animais ., Os potenciais mecanismos de citocina inflamatória induzida por lesão cerebral incluem o seguinte:(1)um efeito direto sobre a vasculatura cerebral causar hipoperfusão cerebral e isquemia , (2)ativação de sangue coagulators capilar, resultando em trombose e necrose da substância branca ,(3)a ativação da microglia, causando um efeito tóxico directo em oligodendrócitos e mielina via microglial produção de proinfammatory citocinas, perda neuronal e deficiência neuronal de orientação ., A ativação Microglial também gera radicais livres que causam a morte de oligodendrócitos imaturos , (4)aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, permitindo a passagem direta de produtos microbianos e citocinas para o tecido cerebral .

1, 6.4. Retina

evidências recentes sugerem uma associação entre corioamnionite e retinopatia de prematuridade (por). Foram demonstradas taxas mais elevadas de PORP em crianças nascidas de mães com corioamnionite histológica e clínica relativamente a mães sem corioamnionite ., A corioamnionite e a síndrome de resposta inflamatória fetal que a acompanha podem aumentar o risco de PORP sensibilizando directamente a retina em desenvolvimento a alterações induzidas pelo oxigénio na disponibilidade de VEGF e subsequente desenvolvimento vascular e/ou causando hipotensão sistémica resultando em hipoperfusão/isquemia da retina . Os acontecimentos hipóxicos frequentes e intermitentes estão associados a uma PORP grave . Estes dados clínicos indicam a necessidade de estudos experimentais para elucidar os mecanismos fisiopatológicos subjacentes ao aumento do risco de ROP em lactentes expostos a chorioamnionitis.

1, 6.5., Os dados clínicos que demonstram um efeito da corioamnionite no rim em desenvolvimento são limitados. Num estudo realizado em mulheres com ruptura prematura pré-termo das membranas, os FIRS foram associados a oligoidrâmnios . Uma vez que a produção de urina fetal é um componente principal do volume de líquido amniótico, isso sugere uma redução na função renal fetal, talvez como uma consequência do fluxo de sangue redistribuído para longe dos rins fetais . Foram feitas observações semelhantes em doentes adultos com septicemia, onde se pensa que a oligúria é uma manifestação de inflamação renal ., A corioamnionite tem sido associada a anomalias renais e electrolíticas em recém-nascidos pré-termo tratados com indometacina, sugerindo que a corioamnionite pode afectar negativamente o desenvolvimento renal . a evidência Experimental do nosso laboratório demonstrou que os ovinos fetais prematuros expostos à inflamação intra-uterina têm uma redução no número de nefron de ~20% ., Isto pode predispor o lactente pré-termo exposto a corioamnionite para compromisso renal durante o período neonatal e um risco aumentado de hipertensão e disfunção renal mais tarde na vida, de acordo com a hipótese de Brenner . Neste momento, os efeitos da inflamação intra-uterina no desenvolvimento e função renais e como ela leva a uma redução no número de nefrons formados no rim são em grande parte desconhecidos., São necessários estudos adicionais para determinar os mecanismos subjacentes à redução do número de nefron induzida pela inflamação e a extensão das consequências renais e cardiovasculares no recém-nascido e no adulto. 2. Resumo

os dados clínicos, epidemiológicos e experimentais disponíveis indicam que a corioamnionite desempenha um papel significativo na predisposição do lactente pré-termo para a doença de múltiplos órgãos., É necessária mais investigação para melhorar a nossa compreensão do(s) mecanismo (s) subjacente (s) às alterações no desenvolvimento e na função dos sistemas cardiorrespiratório preterm, nervoso central, visual e renal. A melhoria do rastreio pré-natal da corioamnionite e a identificação de estratégias de tratamento eficazes para lactentes pré-termo expostos a inflamação intra-uterina irão provavelmente proporcionar um melhor prognóstico para os lactentes em risco de doença de múltiplos órgãos, como resultado da exposição à inflamação antes do nascimento.,

reconhecimentos

os autores reconhecem com gratidão o apoio financeiro do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica e do Programa de Apoio à infraestrutura operacional do Governo Vitoriano.

---