Betapace (Português)
de FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo De Ação
Sotalol tem bothbeta-adrenoreceptor de bloqueio (Vaughan Williams Classe II) e cardíaca actionpotential duração prorrogação (Vaughan Williams Classe III) antiarrhythmicproperties. Os dois isómeros do sotalol têm efeitos antiarrítmicos de classe III semelhantes, enquanto o isómero l é responsável por praticamente toda a actividade bloqueadora do globo., O efeito beta-bloqueante do sotalol não é cardioselectivo, é metade maximal com cerca de 80 mg / dia e máximo nos dosesentre 320 e 640 mg/dia. O Sotalol não possui actividade agonista parcial ou membranestabilizante. Embora ocorra um beta-bloqueio significativo com dosesas orais baixas como 25 mg, os efeitos significativos da classe III são observados apenas com doses diárias iguais ou superiores a 160 mg.em crianças, pode ocorrer um efeito electrofisiológico de classe III em doses diárias de 210 mg / m2 de superfície corporal (ASC)., Em crianças, observa-se uma redução da frequência cardíaca associada ao efeito beta-bloqueador do sotalol em doses ≥ 90 mg/m2 de dose diária.a farmacodinâmica dos efeitos Electrofisiológicos cardíacos do cloridrato de Sotalol prolonga a fase de planalto do potencial de Acção cardiaca no miócito isolado, bem como em tissuepreparações isoladas do músculo ventricular ou auricular (actividade de classe III). Em intactanimais, retarda a frequência cardíaca, diminui a condução nodal e aumenta os períodos refractários do músculo auricular e ventricular e do tecido condutor.,no homem, os efeitos electrofisiológicos do sotalol de classe II (beta-bloqueio) manifestam-se pelo aumento da duração do ciclo sinusal (hartrato lento), diminuição da condução AV nodal e aumento da refratoridade AV nodal. Os efeitos electrofisiológicos da classe III no homem incluem o prolongamento do potencial de Acção monofásica do ralo e ventricular, e o prolongamento eficaz do período refractário do músculo auricular, do músculo ventricular e do acessório auriculoventricular (quando presente) tanto nas vias anterógradas como nas retrogradedirecções., Com doses orais de 160 a 640 mg / dia, o ECG de superfície mostra aumentos médios relacionados com a dose de 40-100 mseg no intervalo QT e 10-40 mseg no intervalo QTc . Não se observa alteração significativa no intervalo QRS.
Em um pequeno estudo (n=25) dos pacientes com implanteddefibrillators tratados concomitantemente com Betapace, a média de defibrillatorythreshold foi de 6 joules (intervalo de 2 a 15 joules), em comparação com uma média de 16 joules fóruns nonrandomized grupo comparativo, principalmente, recebendo amiodarona.,
Vinte e cinco crianças de um cego, multicêntrico trialwith SVT e/ou taquiarritmias ventriculares, com idades entre os dias 3 e 12 anos(principalmente neonatos e lactentes), recebeu uma ordem crescente de titulação regime de withdaily doses de 30, 90 e 210 mg/m2, com a dosagem, a cada 8 horas para um total 9doses. Durante o estado estacionário, os respectivos aumentos médios acima dos valores basais do intervalo QTc foram de 2, 14 e 29 mseg nos níveis de 3 doses. Os aumentos máximos respectivemeanos acima dos valores basais do intervalo QTc foram de 23, 36 e 55msec nos 3 níveis de dose., Os aumentos percentuais no estado estacionário no RRinterval foram de 3, 9 e 12%. As crianças menores (BSA < 0.33 m2) mostrou atendency para a maior Classe III efeitos (ΔQTc) e um aumento da frequência ofprolongations do intervalo QTc em comparação com crianças maiores (BSA ≥ 0.33 m2). Os efeitos beta-bloqueantes também tenderam a ser maiores nas crianças mais pequenas (BSA 0, 33 m2). Tanto os efeitos de classe III como os efeitos de bloqueio beta do sotalol estavam linearmente relacionados com as concentrações plasmáticas.,
Hemodinâmica
Em um estudo de hemodinâmica sistêmica função measuredinvasively em 12 pacientes, com média de fração de ejeção VE de 37% e taquicardia ventricular (9 sustentado e 3 não-sustentada), uma média de dose de 160mg duas vezes ao dia, de Betapace produziu um 28% de redução na taxa de coração e 24% de diminuição no índice cardíaco em 2 horas pós-dosagem no estado estacionário. Simultaneamente, a resistência vascular sistémica e o volume de AVC mostraram aumentos não significativos de 25% e 8%, respectivamente. Um doente foi descontinuado devido ao agravamento da insuficiência cardíaca congestiva., A pressão da Cunha capilar pulmonar aumentou significativamente de 6, 4 mmHg para 11, 8 mmHg nos 11 doentes que completaram o estudo. A pressão arterial média, a pressão arterial pulmonar média e o acidente vascular cerebral não sofreram alterações significativas. A taquicardia induzida pelo exercício e pelo isoproterenol é antagonizada pela Betapace e o aumento da resistência periférica total numa pequena quantidade.em doentes hipertensos, o sotalol produz reduções significativas nas pressões sistólicas e diastólicas do sangue., Embora o sotalol seja habitualmente bem tolerado hemodinamicamente, a deterioração do desempenho cardíaco pode ocorrer em doentes com compensação cardíaca marginal .farmacocinética
farmacocinética
a farmacocinética dos enantiómeros d e l desotalol é essencialmente idêntica.
absorção
em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade oral de sotalolis 90-100%. Após administração oral, as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 2, 5 a 4 horas e as concentrações plasmáticas no estado estacionário são obtidas com 2-3 dias (isto é, após 5–6 doses quando administradas duas vezes por dia)., Ao longo do intervalo de dosagem de 160-640 mg/dia, o sotalol apresenta uma proporcionalidade de dose em relação às concentrações plasmáticas. Quando administrado com uma refeição padrão, a absorção de sotalol foi reduzida em aproximadamente 20% em comparação com a administração em jejum.
distribuição
Sotalol não se liga às proteínas plasmáticas. A distribuição ocorre num compartimento central (plasma) e num compartimento periférico. O Sotalol atravessa mal a barreira hematoencefálica.
o metabolismo
o Sotalol não é metabolizado e não se espera que iniba a indução de quaisquer enzimas do CYP450.,a excreção
a excreção
a excreção de sotalol é predominantemente via renal na forma inalterada, pelo que são necessárias doses mais baixas em condições de insuficiência renal . A semi-vida média de eliminação do sotalol é de 12 horas. A dosagem de 12 em 12 horas resulta em concentrações de troughplasma que são aproximadamente metade das concentrações no pico.populações específicas
Pediatria: a análise combinada de um estudo de dose única e de um estudo de dose múltipla com 59 crianças, com idades entre 3 dias e 12 anos,demonstrou que a farmacocinética do sotalol é de primeira ordem., No estudo de dose única foi administrada uma dose diária de 30 mg/m2 de sotalol e doses diárias de 30, 90 e 210 mg/m2 de 8 em 8 horas no estudo de dose múltipla.Após uma absorção rápida com níveis máximos que ocorreram em média entre 2-3 horas após a administração, o sotalol foi eliminado com uma semi-vida média de 9, 5 horas. O estado estacionário foi atingido após 1-2 dias. O pico médio para a taxa de concentração de Trough foi de 2. A ASC foi o covariato e o morerelevant mais importantes do que a idade para a farmacocinética do sotalol. As crianças mais pequenas (BSA 0.,33m2) apresentaram uma maior exposição ao fármaco (+59%) do que as crianças maiores que apresentavam um perfil de concentração uniforme do fármaco. A variação intersubjectiva da depuração oral foi de 22%.
Geriátrico: a idade não altera significativamente a farmacacocinética do Betapace / Betapace AF, mas a insuficiência renal os doentes pediátricos ingeriátricos podem aumentar a semi-vida de eliminação terminal, resultando num aumento da acumulação do fármaco.insuficiência Renal
: O Sotalol é eliminado principalmente através de filtração glomerular e, em pequeno grau, através de secreção tubular., Existe uma relação directa entre a função renal, como medida pela creatinina sérica ou pela depuração da creatinina, e a taxa de eliminação dosotalol. A semi-vida do sotalol é prolongada (até 69 horas) nos anuricpatients. As Doses ou os intervalos posológicos devem ser ajustados com base na creatina-clarearance .compromisso hepático: os doentes com compromisso hepático não apresentam alteração na depuração do sotalol.,
Interacções fármaco-Fármaco
Antiácidos: a Administração oral de sotalol dentro de 2 horas de antiácidos pode resultar em uma redução da Cmax e AUC de 26% e 20%,respectivamente, e, consequentemente, uma redução de 25% no bradycardic efeito atrest. A administração do antiácido duas horas após a administração oral de sotalol não tem efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica do sotalol.hidroclorotiazida não foram observadas interacções farmacocinéticas com hidroclorotiazida ou varfarina.,
os estudos clínicos
arritmias ventriculares
Betapace (cloridrato de sotalol) foram estudados em arritmias com risco de vida e menos graves. Em pacientes com frequentpremature ventricular complexos (VPC), Betapace (cloridrato de sotalol) wassignificantly superior ao placebo na redução da VPCs, emparelhado VPCs andnon-taquicardia ventricular sustentada (NSVT); a resposta foi dose-relatedthrough 640 mg/dia com 80-85% de pacientes com pelo menos uma redução de 75% ofVPCs., O Betapace foi também superior, nas doses avaliadas, ao propranolol (40–80 mg TID) e semelhante à quinidina (200-400 mg QID) na redução dos VPC. Em doentes com arritmias potencialmente fatais , o Betapace foi estudado de forma aguda e, em doentes com resposta aguda, cronicamente.
numa comparação em dupla ocultação e Aleatória da Betapace e daprocainamida administrada por via intravenosa (total de 2 mg/kg de Betapace vs. 19 mg / kg de procainamida durante 90 minutos), a Betapace suprimiu a indução de PES em 30% de doentes vs. 20% de procainamida (p=0, 2).,
Em um ensaio clínico randomizado comparando a escolha ofantiarrhythmic terapia por PES supressão vs. monitor Holter de selecção (em eachcase seguido pelo teste de exercício em esteira) em pacientes com uma história ofsustained VT/VF e que também eram de inflamação induzida por pelo PES, a eficácia aguda andchronically de Betapace foi comparada com a de 6 outras drogas (procainamida,quinidina, mexiletina, propafenona, imipramina e pirmenol). A resposta global, limitada à primeira droga aleatorizada, foi de 39% para Betapace e 30% para as outras drogas., A taxa de resposta aguda para o primeiro fármaco aleatorizado utilizando a supressão da indução de Epes foi de 36% para o Betapace vs. uma média de 13% para os outros fármacos. Utilizando o parâmetro de monitorização de Holter (supressão completa de VT sustentado, supressão de 90% de NSVT, supressão de 80% de pares de VPC e, pelo menos, apoio de 70% de VPC), a Betapace obteve uma resposta de 41% contra 45% para as outras drogas combinadas.Entre os respondedores colocados em terapia de longo prazo identificados de forma aguda como eficazes( por PES ou Holter), Betapace,quando comparado com o pool de outras drogas, teve a menor mortalidade de dois anos (13% vs., 22%), a taxa de aumento de VT a dois anos mais baixa (30% vs. 60%) e a taxa de retirada mais baixa (38% vs. about75-80%). As doses de Betapace mais frequentemente utilizadas neste ensaio foram de 320-480 mg / dia (66% dos doentes), com 16% a receber 240 mg/dia ou menos e 18% a receber 640 mg ou mais.no entanto, na ausência de uma comparação controlada entre o Betapace e nenhum tratamento farmacológico (por exemplo, em doentes com desfibrilhadores implantados), não é possível determinar se a resposta Betapace provoca uma melhoria da sobrevivência ou identifica uma população com um bom prognóstico.,Betapace não demonstrou aumentar a sobrevivência em doentes com arritmias ventriculares.os estudos clínicos em arritmias Supra-ventriculares
Betapace AF foram estudados em doentes com sintomatofib/AFL em dois estudos principais, um em doentes com paroxismalafib/AFL primariamente, o outro em doentes com AFIB primariamente crónico.
em um estudo, um U. S., ensaios multicêntricos, aleatorizados, controlados com placebo, em dupla ocultação, com resposta à dose em doentes com msimtomática principalmente paroxística AFIB/AFL, foram comparados três níveis de dose fixa de BetapaceAF (80 mg, 120 mg e 160 mg) duas vezes por dia e placebo em 253 doentes. Em doentes com depuração da creatinina reduzida (40-60 mL/min), as samedoses foram administradas uma vez por dia.,ecfc338″> 450 mseg; depuração de creatinina < 40 mL/min; intolerância tobeta-bloqueadores; bradicardia-taquicardia síndrome na ausência de um implante de marcapasso; AFIB/AFL foi assintomática ou associada com síncope, AVC embólico ou TIA; infarto agudo do miocárdio nos últimos 2 meses;insuficiência cardíaca congestiva; asma brônquica ou outras contra-indicações tobeta-bloqueador de terapia; o recebimento de potássio perder diuréticos sem potassiumreplacement ou sem o uso concomitante de inibidores da ECA; sem corrigir a hipocalemia (potássio sérico < 3.,5 meq/L) ou hipomagnesemia (soro de magnésio < de 1,5 meq/L); recebeu oral crônica de amiodarona terapia para > 1 mês withinprevious 12 semanas; congênitas ou adquiridas síndromes do QT longo; história da Torsadede Pointes com outros agentes antiarrítmicos, que aumentam a duração ofventricular repolarização; taxa de seio < 50 bpm durante as horas de vigília; instável, angina de peito; recebendo tratamento com outros fármacos que prolongam o QTinterval; e AFIB/AFL associado com o de Wolff-Parkinson-White (WPW)síndrome., Se o intervalo QT aumentou para ≥ 520 mseg (ou JT ≥ 430msec se QRS > 100 msec) o fármaco foi interrompido. A população de doentes neste ensaio foi de 64% do sexo masculino e a Idade Média foi de 62 anos. Não se observou disease cardíaca estrutural em 43% dos doentes. Foram administradas Doses uma vez por dia em 20% dos doentes devido à redução da depuração da creatinina.
Betapace AF mostrou prolongar o tempo até à recorrência da AFIB/AFL documentada pelo primeiro msymptomático, bem como reduzir o risco dessa recorrência aos 6 e 12 meses., A dose de 120 mg foi mais eficaz do que 80 mg, mas 160 mg não parece ter um benefício adicional. Não se sabe se estas doses foram administradas duas ou uma vez por dia, dependendo da função renal.Os resultados são apresentados na Figura 2, Tabela 7 e Tabela 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Note que as colunas não somam até 100% devido acontinuações (D/C) por “outras” razões.
Tabela 8: Estudo 1 – MedianTime à recorrência do AFIB/AFL sintomático e do risco relativo (vs. Placebo) aos 12 meses a descontinuação de eventos transversais foi relacionada com a dose.num segundo estudo multicêntrico, aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, com a duração de 6 meses, em 232 doentes com AFIB crónica, o Betapace AF foi titulado num intervalo de doses de 80 mg/dia a 320 mg/dia., A população de doentes deste ensaio foi de 70% do sexo masculino com 65 anos de idade das artérias. A doença cardíaca estrutural esteve presente em 49% dos pacientes. Todos os doentes tinham AFIB crónico para
2 semanas mas
1 ano na entrada com uma duração média de 4, 1 meses.,ey hadsignificant desequilíbrio eletrolítico, QTc > 460 ms, QRS > 140 milissegundos, anydegree de bloqueio AV ou no funcionamento do pacemaker, descompensada insuficiência cardíaca,asma, significativo doença renal (depuração de creatinina estimada < 50mL/min), frequência cardíaca < 50 bpm, infarto do miocárdio ou cirurgia de coração aberto nos últimos 2 meses, angina instável, endocardite infecciosa, active pericardite ou miocardite, ≥ 3 DC cardioversionsin passado, medicamentos, intervalo QT prolongado, e anterior amiodaronetreatment., Após sucesso, os doentes com cardioversão foram randomizados para receber o tratamento com glacebo (n=114) ou Betapace AF (N=118), com uma dose inicial de 80 mg de forma dupla. Se a dose inicial não foi tolerada, foi reduzida para 80 mg oncedaily, mas se foi tolerada foi aumentada para 160 mg duas vezes por dia. Durante o período de manutenção, 67% dos doentes tratados receberam uma dose de 160 mg duas vezes por dia, e os restantes receberam doses de 80 mg uma vez por dia (17%) e 80 mg duas vezes por dia (16%).as tabelas 9 e 10 mostram os resultados do ensaio., Houve um período de tempo mais longo para a recorrência documentada do ECG do ofAFIB e um risco reduzido de recorrência aos 6 meses em comparação com o placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
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| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
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Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,A morte SinceRandomization
Estudos Clínicos Em Pacientes Com Infarto do miocárdio
Em um segundo pequeno ensaio (n=17randomized para Betapace) onde Betapace foi administrado em altas doses (forexample, 320 mg duas vezes ao dia) para alto risco pós-infarto pacientes (ejectionfraction < 40% e > 10 VPC/hr ou VT no Holter), havia 4fatalities e 3 grave hemodinâmica/elétrica eventos adversos dentro de dois weeksof iniciar Betapace.,