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discussão

melanoma mucoso primário é muito raro. Os locais comuns para o melanoma intraoral são o palato e a gingiva maxilar representando 80-90% dos casos, mas qualquer local mucoso pode estar envolvido. Os outros locais relatados são mucosa labial e bucal, língua e chão da boca. Chaudhary et al., em seu estudo de 105 casos verificou que 80 % (93 pts) casos de melanoma oral originou-se na maxila, de 51 % (38 pts) limitado ao palato duro, 26 % (20 pts) ao rebordo alveolar, 8 % (5 pts) para palato mole e 15 % (12 pts) eles pertenciam a mais de um localizações. Lourenco Martin Sangueza et al. recentemente relataram 35 casos de melanoma mucosa oral, na população latino-americana. A maioria dos casos (71,42 %) foram encontrados em palato duro e cume alveolar superior . A lesão secundária ou metastática pode estar localizada na língua, parótida e amígdalas ., Em contraste com as literaturas acima relatadas, nosso paciente apresentou o melanoma no lado esquerdo do lábio superior.

a maioria dos estudos sobre o melanoma revelam uma maior incidência em homens mais velhos com uma razão de 2:1 M:F; No entanto, Pour et al. relatou uma maior prevalência de melanoma oral entre as mulheres . As idades médias de ocorrência são entre a quinta e a sétima décadas. É frequentemente encontrada em pessoas com mais de 40 anos e raramente em pessoas com menos de 20 anos. A idade média é de 51-60 anos em homens e 61-70 anos em mulheres ., Os melanomas orais surgem mais frequentemente em caucasianos e asiáticos, com maior incidência no japonês . Os doentes não caucasianos têm menor probabilidade de apresentar melanoma cutâneo (por exemplo, africanos, devido a um nível mais elevado de melanina do que os caucasianos), mas podem apresentar melanoma lentiginoso acral ou melanoma mucoso. Os melanomas mucosos representam 1,3% dos melanomas em brancos e 11,8% de todos os melanomas em negros ., A idade de ocorrência em nosso caso foi de 32, o que não é consistente com os outros casos relatados, no entanto, a idade foi superior a 20, uma vez que melanoma maligno não é comum em pacientes com menos de 20 anos.a radiação ultravioleta (UV) desempenha um papel vital na fisiopatologia dos melanomas cutâneos; os melanomas mucosos orais geralmente aparecem em áreas protegidas da radiação UV. Os fatores de risco relativos ao desenvolvimento de melanomas mucosos são desconhecidos. Aparentemente não há correlação com eventos químicos, térmicos ou físicos, e de acordo com um estudo realizado no Dr., Manuel Gea Gonzalez Hospital (por Aguilar et al.) não foi encontrada relação entre o melanoma mucoso e as infecções do vírus do papiloma humano (HPV). A ausência de fatores de risco relacionados à etiologia do melanoma mucoso em nosso paciente foi consistente com a crença atual de que a maioria dos melanomas orais emergem de novo.os melanomas mucosos orais (OMM) são indolentes e assintomáticos até que a condição piore. A maioria das pessoas não inspecionam adequadamente a mucosa oral até que ocorra inchaço, mobilidade dentária ou sangramento., As lesões precoces aparecem como maculos pigmentados de tamanho variável, enquanto as lesões de longa duração podem ser nodulares ou pedunculadas, pigmentos variam de castanho escuro a azul, roxo cinza ou preto. No entanto, é comum encontrar máculas brancas ou vermelhas, especialmente em lesões inchadas.

no entanto, a cor do tecido mais leve e próximo do normal (amelanótico) pode ocorrer e até um terço dos melanomas da mucosa oral pode ser amelanótico . Pela primeira vez, o nosso paciente apresentou pápulas pretas de vários tamanhos no vermelhão esquerdo, juntamente com descoloração acastanhada da pele acima do vermelhão., O paciente estava ciente das alterações no lábio desde 4 anos, mas relatado tão tarde. A progressão da lesão é muito lenta; é uma apresentação muito tardia quando o tumor tem sido permitido crescer lenta e localmente por um longo tempo. Se o paciente tivesse apresentado antes, tal excisão agressiva não teria sido necessária. Isto mostra que o comportamento do paciente tem ajudado na progressão do melanoma. O paciente foi advertido contra as chances de recorrência local e aconselhado a manter um acompanhamento regular. O paciente ignorou o seguimento devido ao seu comportamento assintomático., O paciente apresentou máculas pigmentadas e massa fibrótica no lábio superior durante o tempo de recorrência.uma vez que a manifestação clínica do melanoma oral varia como um maculo, placa ou massa de forma desigual, bem circunscrita ou difusa e não há aparência distinta para o melanoma oral, o diagnóstico diferencial é extenso. Pode incluir doença de Addison, nevus azul, lentigines, sarcoma de Kaposi, nevus oral, tatuagens de amálgama, macule melanótico da mucosa, síndrome de Peutz–Jeghers, melanose do fumante e pigmentação fisiológica ., Melanomas amelanóticos orais são raros e o prognóstico é mais pobre do que o dos melanomas pigmentados por causa do atraso no estabelecimento do diagnóstico correto e no início do tratamento. O diagnóstico diferencial do melanoma amelanótico inclui carcinoma e linfoma mal diferenciados .

inicialmente, os melanomas orais são tipicamente assintomáticos; no entanto, podem tornar-se dolorosos com o crescimento e expansão. Ulceração, hemorragia, parestesia e próteses mal ajustadas são queixas comuns de doentes que apresentam doença em fase terminal .,o diagnóstico definitivo deve ser realizado através de um estudo histopatológico. O achado histopatológico mais importante é um epitelióide ou fusiforme (sarcomatose) ou proliferação neural, melanocítica em matrizes de ninho de forma assimétrica. Na junção da epiderme dérmica, há uma predominância de células individuais com um abundante citoplasma eosinofílico, claro e grânulos de melanina. Eles podem ter um grande nucleolus, com proeminentes núcleos eosinófilos e pseudo inclusões nucleares são encontrados devido a irregularidades na membrana nuclear. Necrose e ulcerações não são invulgares., O nosso paciente teve uma invasão de células de melanoma epitelióide na lâmina propria. Melanócitos epitelioides foram dispostos em folhas formando Ilhas contendo grandes núcleos proeminentes e melanina(Fig. 3). O exame histológico após a recorrência mostrou hiperqueratose intra-epitelial, invasão da lâmina propria por melanócitos epitelioides que estavam formando ninhos ou grumos (Fig. 4). O diagnóstico diferencial histopatológico é extenso; portanto, em algumas ocasiões, a coloração imunitária é necessária., As células são positivas para o factor de transcrição associado A S-100, HMB-45, Melan-a, tirosinase e microftálmico (MITF) . Os crescimentos amelanóticos não têm células tumorais pigmentadas com melanina que exibem claramente hematoxilina e coloração de eosina, nos quais a imunohistoquímica é fundamental no estabelecimento do diagnóstico final .,

Greene et al. propôs três critérios úteis no diagnóstico do melanoma oral primário., Inclui:

a presença de tumor clínico e microscópico na mucosa oral.

a presença de actividade juncional.incapacidade de demonstrar qualquer outro local primário.

Este doente cumpriu acima de três critérios para o diagnóstico do melanoma oral primário e excluiu a possibilidade de metástases de outro melanoma primário.dada a propensão para o melanoma mucoso disseminar e excluir o melanoma metastático de um primário cutâneo, deve ser considerado um exame metastático básico., Este trabalho inclui soro lactato desidrogenase, radiografia torácica e tomografia de emissão positrão combinada/tomografia computadorizada do tórax, abdômen e pélvis . Considerando o fato, raio-X do tórax e TC do tórax, abdômen e pélvis foram feitos em nosso paciente para determinar a extensão da doença, envolvimento local ou regional dos nódulos linfáticos e para excluir melanoma metastático de um primário cutâneo.,a biópsia do nódulo-sentinela benéfica no estadiamento do melanoma cutâneo é menos valiosa no estadiamento ou tratamento do melanoma oral, dado que eles não prevêem a drenagem linfática do tumor devido à ambiguidade anatômica existente e, como resultado, a drenagem errática não permite uma avaliação consistente de como este método é usado. Não há muitos estudos sobre o papel da biópsia dos gânglios linfáticos Sentinela no melanoma da mucosa da cabeça e pescoço. In one study by Sta’Rek et al., em 2006, descobriram que a presença de foco metastático microscópico no linfonodo sentinela estava associada a uma disseminação hematógena precoce. Portanto, a biópsia dos gânglios linfáticos sentinela, que representa uma ferramenta de preparação potencialmente eficiente, merece uma investigação mais aprofundada .the American Joint Committee on Cancer (AJCC), Cancer Staging Manual 7th edition (2010) includes a newly developed staging system for mucosal melanoma of head and neck . Os novos critérios de encenação refletem a natureza agressiva do melanoma mucoso do pescoço da cabeça., O sistema de estágio AJCC para MM começa com o estágio T3 como a forma mais limitada de doença. De acordo com este sistema, o nosso paciente está no estágio IVA. Tumor do melanoma mucoso com nódulos linfáticos negativos foram propostos por Prasad et al. e Patel et al. . O estágio I é o melanoma in situ( não invasivo), o estágio II é o que invade a lâmina propria e o estágio III é o que invade tecidos mais profundos. De acordo com este sistema de preparação, o nosso caso cai na fase II, quando invadiu a lâmina propria. A média de sobrevivência diminui à medida que os estágios progridem.,as classificações Clark e Breslow não foram validadas como prognósticos do melanoma oral devido a diferenças arquitetônicas entre mucosa oral e pele. A mucosa oral é mais fina que a pele e carece de pontos histológicos de referência semelhantes à derme papilar e reticular, no entanto, alguns estudos compararam melanomas orais com o melanoma lentiginoso acral e com o melanoma nodular cutâneo ., A maioria dos autores utilizam a classificação da Sociedade Ocidental de Professores de Patologia Oral (WESTOP), que divide-os em uma forma relativamente simples sistema de acordo com o seu padrão histopatológico como: (a) o melanoma in situ, delimitado para a epiderme e a sua junção com o tecido conjuntivo; (b) melanomas invasivos, em que a neoplasia invade o tecido conjuntivo e (c) melanomas com um combinado de padrão entre invasivo e in situ . No nosso caso, as células neoplásicas estenderam-se aos tecidos conjuntivos.,

C-KIT é um regulador chave do crescimento, diferenciação, migração e proliferação de melanócitos . Foi demonstrado que recruta e activa uma série de vias de sinalização intracelular implicadas na progressão tumoral, tais como a fosfoinositida 3-cinase/AKT, Src, proteína activada por mitogénio cinase, Janus cinase, transdutores de sinais e activadores da transcrição, e vias fosfolipase-C-G. Detectam-se mutações activadoras no gene C-KIT num número significativo de doentes com melanoma das mucosas., A via da proteína cinase activada pelo mitogénio (MAPK) (RAS/MEK/ERK) é uma cascata de crescimento crítica no melanoma da mucosa oral e é a via mais comum descrita em acontecimentos oncogénicos durante a progressão do melanoma . A via MAPK é a jusante dos receptores das tirosinas cinases, citocinas e receptores acoplados à proteína G, levando ao crescimento celular, Sobrevivência e diferenciação. Moléculas que participam desta via de transdução de sinal são RAF (três isoformas ARAF, BRAF, CRAF) e RAS. RAS é codificado pelo gene RAS, consistindo de três isoformas HRAS, KRAS e NRAS., A expressão intensa da proteína RAS nas fases in situ e invasiva do melanoma da mucosa oral (OMM) pode sugerir que a sobreexpressão RAS é necessária na progressão OMM. Uma revisão da literatura relata que 14 % dos melanomas mucosos harbor ativando mutações C-KIT; 5% mostraram mutação BRAF e 14% mutações oncogênicas nas ARN, que é muito menor do que a prevalência de BRAF relatada (56-59 %) no melanoma cutâneo ., Além disso, a via MAPK pode ser desencadeada pela activação do C-KIT, conduzindo à indução de proteínas sinalizadoras, essencialmente presas na posição “on”, resultando na proliferação celular não controlada e na sobrevivência . As mutações no gene C-KIT, juntamente com a sobreexpressão de RAS em parte, consideradas como estando envolvidas no mecanismo de desenvolvimento e progressão do melanoma, foram identificadas no melanoma mucoso, sugerindo c-KIT E RAS como um alvo molecular promissor. Assim, terapias de drogas têm sido desenvolvidas para inibir estas mutações, impedindo a proliferação de tumores., A frequência de intensa expressão proteica ARN, mutações activadoras de BRAF e C-KIT indicam que a sobreposição de actividades moleculares pode ocorrer na progressão OMM, o que constitui uma grande preocupação na terapêutica com OMM . Estas interacções complexas da proteína do sinal em níveis múltiplos e com vias múltiplas podem requerer combinações de terapêuticas específicas, em vez de um único agente. Tais testes para a mutação CKIT e RAS, bem como terapias avançadas direcionadas, não estão disponíveis no nosso centro.,

O melhor validado drogas alvo em melanoma são seletivo BRAF inibidores vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) e dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™), bem como a LGX818 (Novartis) composto, que parece ter a maior afinidade para o domínio catalítico da quinase. Todos eles são relativamente seletivos para o alvo pretendido V600E BRAF, com pouca reactividade cruzada para BRAF de tipo selvagem e CRAF. Estas moléculas inibem selectivamente o crescimento de células que possuem uma mutação V600 BRAF., O Vemurafenib e o dabrafenib demonstraram uma eficácia clínica impressionante com taxas de resposta na região de 50% no melanoma avançado com mutação do V600 BRAF. Em contraste com o melanoma mutado por BRAF, o inibidor da quinase imatinib demonstrou eficácia em doentes com melanoma avançado contendo mutações para KIT. As mutações do KIT são encontradas em baixas frequências (≤10 %) em melanomas provenientes de superfícies mucosas ou acrais lentiginosas . 50% dos doentes tratados com BRAF ou inibidores da MEK têm progressão da doença em 6-7 meses após o início do tratamento., Foram descritos vários mecanismos de mediação da resistência aos inibidores da BRAF através da reactivação do MAPK, incluindo a regulação das vias de bypass mediadas pelo cancro de Osaka tiroid kinase (COT), o desenvolvimento de novas ARN ou mutações MEK, e a dimerização ou splicação variante de BRAF V600 mutante. A study conducted by Keith T. Flaherty et al., em 2012, concluiu que a combinação de BRAF inibidor dabrafenib e o inibidor de MEK trametinib em pacientes com metástases BRAF V600 melanoma, representa uma estratégia para retardar o surgimento deste mecanismo de resistência (duração mediana de resposta para a terapia de combinação de 10,5 vs 5.6 meses para o dabrafenib monoterapia) .ressecção cirúrgica quando viável permanece o tratamento de escolha para melanomas orais. A terapia adjuvante (imuno / quimio / rádio) também é frequentemente defendida., No entanto, a literatura não refere qualquer melhoria com terapias adjuvantes no que diz respeito à taxa de sobrevivência global . Têm sido encorajadores os relatórios recentes de Apoio ao uso de bioquímoterapia (combinação de quimioterapia + interleucina 2/interferão). Sun et al. encontrado um número significativamente maior de 5 anos taxa de sobrevivência em pacientes tratados com cirurgia e biochemotherapy quando comparados àqueles tratados com cirurgia, quimioterapia, cirurgia e quimioterapia ou cirurgia e radioterapia (58.4 vs 20.7 %). O nosso paciente não quis submeter-se a radioterapia devido ao não envolvimento dos gânglios linfáticos cervicais.,a dissecação Electiva do pescoço não foi realizada no nosso doente, uma vez que a linfadenopatia cervical estava ausente e considerando também o facto de a dissecação profiláctica dos gânglios linfáticos não ter impacto nos resultados e estar reservada a doentes com envolvimento nodal clinicamente evidente . A ressecção enbloc diminui as chances da taxa de recorrência local, com pouco efeito na metástase e sobrevivência. A dissecação terapêutica do pescoço deve ser feita em casos de gânglios linfáticos palpáveis, mas há desacordo sobre a dissecação do pescoço deve ser feito na ausência de gânglios clinicamente palpáveis .,a imunoterapia é útil no tratamento do melanoma com alto risco de recorrência e para o melanoma metastático. A interleucina – 2 (IL-2) foi a primeira imunoterapia a ser aprovada para o melanoma metastático (1998) e foi aprovada com base numa resposta completa de longa duração. A imunoterapia com BCG (Bacilli Calmette Guerin), que por vezes é usada em pacientes com a intenção de ativar a resposta imunitária do hospedeiro, também foi usada, mas com pouco sucesso., Outro medicamento imunoterapêutico inclui o interferão e a cimetidina, que, quando utilizados em conjunto, se acredita atacar as células T assassinas e inibir as células T supressoras, o que resulta na redução do tamanho do tumor. As injecções de interferão têm sido de alguns benefícios em doentes com melanoma cutâneo e algum melanoma metastático, mas a resposta ao melanoma oral permanece incerta., O Ipilimumab, um anticorpo que bloqueia o antigénio citotóxico linfócito-4 (CTLA-4) do ponto de controlo imunológico, é aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em 2011, com base numa vantagem de sobrevivência global (OS) em doentes com melanoma metastático, no entanto a sua eficácia no melanoma mucoso ainda não é clara . Morte celular programada-1 (PD-1), um receptor imunoinibitório da família CD28, desempenha um papel importante na fuga imunitária do tumor., A interacção da PD – 1 com os seus dois ligandos, B7-H1 E B7-DC (PD-L1 e PD-L2), ocorre predominantemente nos tecidos periféricos, incluindo o microambiente tumoral e leva à apoptose e à desregulação da função efectora da célula T. Os anticorpos monoclonais contra a PD1 e o seu ligante (PD-L1), os anticorpos imunomoduladores de segunda geração, apresentaram benefícios duradouros significativos em doentes com MM ., O Pembrolizumab e o Nivolumab são o primeiro e o segundo fármaco anti-PD-1 a receber aprovação acelerada em 2014 para demonstrar respostas duradouras em doentes cuja doença progrediu após o ipilimumab e, se a mutação BRAF V600 for positiva, também um inibidor BRAF.apesar de anteriormente o melanoma ser considerado radiossistente, a radioterapia é agora considerada como um adjuvante importante para alcançar o Controle local e pode até ter mérito como modalidade terapêutica primária . Além disso, a irradiação primária é considerada como alternativa viável à cirurgia para casos inoperáveis., Também tem sido usado como tratamento adjuvante para recorrências, tratamento paliativo ou pós-cirúrgico quando as margens são duvidosas.embora o tratamento recomendado seja cirurgia ablativa com margens livres de tumor e, em menor extensão, imunoterapia ou radioterapia, existe uma necessidade reconhecida de Protocolo de tratamento baseado em evidências. O tratamento Multimodality pode ser mais benéfico no tratamento do melanoma mucoso. É evidente, no entanto, que os melanomas orais são muito mais agressivos do que a sua contrapartida cutânea., O comportamento mais agressivo tem sido atribuído à angioinvasão, relação anatômica que impede a remoção cirúrgica adequada, e atraso no diagnóstico, tendência a ulceração precoce devido a trauma repetido, que por sua vez pode estabelecer avenidas para metástases e maior taxa de propagação regional e sistêmica. Nosso caso pode ser considerado agressivo, pois houve recorrência após 3 anos e meio, apesar das margens livres do tumor, restrições anatômicas devido à estética e tendência a ulceração devido a chances de trauma para os lábios., A literatura afirma também que pacientes com lesões menores de 2 mm de espessura tem uma importante taxa de sobrevivência mais aqueles com lesões maiores que 2 mm. Nosso paciente ter uma lesão de mais de 2 mm de espessura, tem uma recorrência após 3 anos e meio sem metástases à distância. Se as glândulas linfáticas são afetados prognóstico diminui. O prognóstico melhora com a detecção precoce e remoção total da lesão antes que ela se espalhe. Oitenta por cento (80 %) dos pacientes com melanoma mucoso oral têm uma doença local, 5-10% dos casos têm envolvimento do pescoço e/ou do nó linfático subclávia., Após a remoção completa, foram notificados recidivas regionais de 10-20% com uma taxa de sobrevivência de 10-25% de 5 anos .

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