Por que Dói: os Investigadores Procuram Mecanismos da Dor do Câncer

O Novo Analgésicos

Mas os investigadores estão a fazer progressos na compreensão do tumorigenic componente, e isso pode rapidamente levar a novos tratamentos de dor nas. Em 1995, Joel Nelson, M. D., do Hospital Johns Hopkins em Baltimore, mostrou que as células cancerígenas da próstata segregam um peptídeo chamado endothelin-1. Três anos depois, o neurologista Gudarz Davar, M. D.,, no Brigham and Women’s Hospital em Boston, demonstrou que a endotelina-1 causou dor em animais através dos receptores endotelina-A. Há dois anos, Laura Eikmeier, uma pesquisadora do laboratório de Beitz, bloqueou a dor em ratos, injectando antagonistas do receptor de endotelina diretamente em tumores, e Davar elaborou o mecanismo. “Você bloqueia o receptor da endotelina-um, você bloqueia o sinal da endotelina-1”, disse Davar, que acredita que este sinal abre um canal de íon de sódio nas células nervosas que leva à transmissão da dor.o interesse na endotelina-1 não é meramente Académico., Um antagonista dos receptores endotelina-um antagonista dos receptores, o Atrasentan dos Abbott Laboratories, está a mostrar uma promessa como um analgésico eficaz em doentes com cancro. Apesar de um ensaio de fase III ter sido interrompido em Fevereiro devido à falta de eficácia anticancerosa, o Atrasentano demonstrou eficácia na dor. “Alguns pacientes vão obter reduções em suas reduções de dor—significativas”, observou Davar. Estão a decorrer ensaios de fase II e III do Atrasentano em doentes com cancro da próstata.outros tratamentos contra o cancro ósseo podem estar relacionados com as vias moleculares recentemente identificadas., Uma razão pela qual tantos tumores metastasizam agressivamente no osso é a presença de fatores de crescimento que estimulam a sua proliferação. Os tumores “adoram crescer na medula óssea-adoram”, disse Mundy. “É como fertilizante para eles.”Tumors in bone, particularly in breast cancer, express parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), which activates osteoclasts, perpetuating a vicious cycle of bone resorption and tumor growth.mas o ciclo pode ser interrompido., Por exemplo, a Chugai Pharmaceuticals tem um anticorpo anti-PTHrP em ensaios clínicos de fase III para metástases ósseas, e Amgen está testando osteoprotegerina, um receptor solúvel para ligando RANK, que está em ensaios clínicos iniciais. (A sinalização do ligando RANK leva à diferenciação e activação dos osteoclastos. O laboratório de Mantyh foi o primeiro a mostrar, em 2000, que a osteoprotegerina reduziu o comportamento relacionado com a dor em ratinhos com tumores ósseos., Embora os bisfosponatos, que inibem a atividade osteoclasta e têm efeitos analgésicos, estejam no mercado há mais de uma década, a osteoprotegerina é “provavelmente mais poderosa”, disse Mundy.

uma abordagem experimental extremamente popular, embora completamente não divulgada, para tratar a dor em geral—incluindo a dor cancerosa—é direcionar diretamente os canais iônicos. Trabalho clássico na década de 1950 por Alan Hodgkin, Sc.D., and Andrew Huxley, Sc.D., of Trinity College, Cambridge, demonstrated that the movement of ions through channels in the nerve cell membrane depolarizes the nerve cell and causes it to fire., Isto leva à libertação de neurotransmissores na terminação nervosa e transmissão de impulsos para ligar as células nervosas, e, em última análise, o cérebro. A dor é um desses impulsos, com dor neuropática resultante de” ectópica”, ou anormal, disparo de neurônios, levando a um estado constante de hiperexcitabilidade neuronal na medula espinhal ou cérebro.

recentemente, uma série destes canais iónicos foram identificados e clonados. Mais relevantes para a dor cancerosa são os receptores vanilóides e os receptores dos canais iónicos sensíveis ao ácido (ASIC). Em 1997, David Julius, Ph. D.,, da Universidade da Califórnia em São Francisco, clonou o primeiro receptor vanillóide, VR1. Embora a VR1 seja o receptor da capsaicina, o principal ingrediente pungente dos pimentões, Julius e outros rapidamente descobriram que o calor e a acidez também eram capazes de abrir o canal VR1 para íons, o que excitava os nervos e gerava dor. Ao mesmo tempo, os receptores ASIC foram identificados por pesquisadores do Centre National de la Recherche Scientifique em Valbonne, França.,porque o ambiente tumoral é ácido, e a acidose contribui para a dor cancerígena, os antagonistas dos receptores VR1 e os antagonistas ASIC podem ser analgésicos extremamente eficazes. “As empresas farmacêuticas estão ativamente desenvolvendo medicamentos para atingir … ambos os canais de íon”, disse Mantyh. Os efeitos colaterais, em teoria, devem ser mínimos, porque esses canais iônicos são encontrados principalmente ou exclusivamente em neurônios sensoriais especializados de dor. “O padrão de expressão em si deve limitar potenciais efeitos colaterais com esta droga”, disse Mantyh. “É por isso que há tanto interesse.,”O desenvolvimento está em um estágio inicial, então as empresas de drogas estão mantendo seus programas em segredo. Mas Mantyh sabe de pelo menos cinco empresas já na caça de um antagonista de receptores VR1.a morfina, inicialmente extraída quimicamente da planta da papoila em 1805, continua a ser a principal droga para o tratamento da dor cancerígena grave. Uma nova geração de tratamentos parece agora à beira de substituir, ou pelo menos aumentar, a morfina e seus derivados. Para a dor óssea, novos medicamentos que visam a endotelina-1, o PTHrP e a actividade osteoclástica parecem promissores.,

E embora o veredito não esteja em vigor por muitos anos sobre inibidores do canal iónico, o seu sucesso não só ofereceria alívio da dor tão necessário aos doentes com cancro, como validaria a nova abordagem molecular da dor. “Não estou a dizer que nada disto vai ser a bala mágica”, disse Mantyh. Mas, ele previu, a abordagem molecular vai eventualmente dar frutos, dando aos médicos ” poder real em projetar novas terapias para se adequar ao indivíduo.”