Proscar (Português)

farmacologia clínica

mecanismo de Acção

o desenvolvimento e o aumento da glândula próstata dependem do androgénio potente, 5α-dihidrotestosterona (DHT). A 5α-redutase tipo II metaboliza testosterona até DHT na prostagland, fígado e pele. A DHT induz efeitos androgênicos ligando-se aos receptores androgênicos nos celulares destes órgãos.o finasterida é um inibidor competitivo e específico da 5α-redutase Tipo II, com a qual forma lentamente o complexo enzimático astable., O volume de negócios deste complexo é extremamente lento (t½ ~ 30 dias). Este facto foi demonstrado tanto in vivo como in vitro. O finasterida não tem afinidade para o receptor androgénico. No homem, os metabolitos esteróides reduzidos em the5a no sangue e na urina diminuem após a administração de finasterida.no homem, uma dose oral única de 5 mg de PROSCAR produz uma rápida redução da concentração sérica da DHT, com o efeito máximo observado 8 horas após a primeira dose. A supressão da DHT é mantida durante todo o intervalo de administração de 24 horas e com a continuação do tratamento., A dose diária de PROSCAR a 5 mg/dia durante 4 anos demonstrou reduzir a concentração sérica de DHT em aproximadamente 70%. O nível médio circulante de testosterona aumentou cerca de 10-20%, mas permaneceu no intervalo fisiológico. Num estudo separado em homens saudáveis tratados com 1 mg de finasterida por dia (n = 82) ou placebo (n=69), os níveis médios circulantes de testosterona e estradiol aumentaram aproximadamente 15% em comparação com os valores basais, mas mantiveram-se dentro do intervalo fisiológico.,em doentes a receber 5 mg/dia de PROSCAR, observaram-se aumentos de cerca de 10% na luteinizinghormona (LH) e na hormona folículo-estimulante (FSH), mas os níveis mantiveram-se dentro dos limites normais. Voluntários saudáveis, o tratamento com PROSCAR não alterou a resposta da hormona libertadora da LH e da FSH com togonadotropina, indicando que o eixo hipotalâmico-pituitária testicular não foi afectado.em doentes com BPH, PROSCAR não tem efeito nos níveis circulantes de cortisol, prolactina, tiroidstimulatinghormona ou tiroxina., Não se observou qualquer efeito clinicamente significativo sobre o lipidprofilo plasmático (ou seja, colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicéridos) ou densidade mineral.os machos adultos com deficiência de tipo II 5α-redutase hereditária também têm níveis reduzidos de DHT. Com excepção dos defeitos urogenitais associados presentes à nascença, não foram observadas outras anomalias clínicas relacionadas com deficiência de tipo II 5α-redutase nestes indivíduos. Estes indivíduos têm uma pequena próstata ao longo da vida e não desenvolvem BPH.,em doentes com HPB tratados com finasterida (1-100 mg/dia) durante 7-10 dias antes da prostatectomia, o teor de ANAPROXIMATO 80% mais baixo da DHT foi medido no tecido prostático removido na cirurgia, comparedto placebo; a concentração do tecido de testosterona aumentou até 10 vezes nos níveis anteriores ao tratamento,em relação ao placebo. O conteúdo intraprostático de APS também diminuiu.

em voluntários saudáveis do sexo masculino tratados com PROSCAR durante 14 dias, a interrupção da terapêutica resultou no aumento dos níveis de DHT para níveis anteriores ao tratamento em aproximadamente 2 semanas., Em doentes tratados durante três meses, o volume da próstata, que diminuiu cerca de 20%, regressou ao valor basal após aproximadamente três meses de interrupção do tratamento.farmacocinética

farmacocinética

absorção

num estudo com 15 indivíduos jovens saudáveis, a biodisponibilidade média dos comprimidos de 5 mg de finasterida foi de 63%(intervalo 34-108%), com base na relação da área sob a curva (AUC) em relação a uma dose de referência intravenosa (IV). A concentração plasmática máxima de finasterida foi, em média, de 37 ng/mL (intervalo de 27-49 ng/mL) e foi atingida 1-2 horas após a dose., A biodisponibilidade do finasterida não foi afectada pelos alimentos.

distribuição

o volume médio de distribuição no estado estacionário foi de 76 Litros (intervalo, 44-96 litros). Aproximadamente 90% da finasteridacirculante liga-se às proteínas plasmáticas. Após a administração múltipla, verifica-se uma fase de acumulação lenta. Após a administração de 5 mg/dia de finasterida durante 17 dias, as concentrações plasmáticas de offinasterida foram 47% e 54% mais elevadas do que após a primeira dose em homens com 45-60 anos de idade (n=12) e≥70 anos de idade (n=12), respectivamente. As concentrações médias de vale após 17 dias de administração foram de 6, 2 ng/mL(intervalo de 2, 4-9.,8 ng/mL) e 8, 1 ng/mL (intervalo, 1, 8-19, 7 ng / mL), respectivamente, nos dois grupos etários.Embora o estado estacionário não foi alcançado neste estudo, a média da calha de concentração plasmática em outro studyin pacientes com HBP (média de idade, de 65 anos) recebendo 5 mg/dia foi de 9,4 ng/mL (intervalo 7.1-13.3 ng/mL;n=22), após mais de um ano de administração.o finasterida demonstrou atravessar a barreira hematoencefálica, mas não parece ser distribuidopreferencialmente pelo líquido cefalorraquidiano (LCR).,

Em 2 estudos em sujeitos saudáveis (n=69) receber PROSCAR 5 mg/dia para 6-24 semanas, finasterideconcentrations no sêmen variou de indetectável (<0,1 ng/mL) para 10.54 ng/mL. Num estudo anterior, utilizando um doseamento menos sensível, as concentrações de finasterida no sémen de 16 indivíduos a receber PROSCAR5 mg/dia variaram entre indetectáveis (

1, 0 ng/mL) e 21 ng/mL., Assim,com base num volume ejaculado de 5 mL, a quantidade de finasterida no sémen foi estimada em 50 a 100 vezes inferior à dose de finasterida (5 µg) que não teve efeito nos níveis de DHT circulantes nos homens .o metabolismo da finasterida é extensamente metabolizado no fígado, principalmente através do citocromo P450 3A4 enzimesubfamília. Foram identificados dois metabolitos, os monohidroxilados da cadeia lateral T-butil e os acidmetabolitos monocarboxílicos, que não possuem mais de 20% da actividade inibitória da 5α-redutase do finasterida.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Intervalo

Pediátrica

a Finasterida farmacocinética não foram investigadas em pacientes <18 anos de idade.O finasterida não está indicado para utilização em doentes pediátricos .a utilização de finasterida na mulher não está indicada .não é necessário ajuste posológico nos idosos. Embora a taxa de eliminação do finasterida seja reduzida nos idosos, estes resultados não têm significado clínico.,

Tabela 4: Média (dp) Noncompartmental Farmacocinéticos ParametersAfter Várias Doses de 5 mg/dia em Homens mais Velhos

Corrida

O efeito da raça sobre a finasterida farmacocinética não foi estudado.

compromisso hepático

o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do finasterida não foi estudado. Deve ter-se cuidado na administração de PROSCAR nos doentes com anomalias da função hepática, uma vez que a afinasterida é amplamente metabolizada no fígado.,compromisso Renal

compromisso Renal

não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal. Em doentes com doença renalimpairment, com creatinina espaçamentos variando de 9,0 a 55 mL/min), a AUC, a máxima plasmaconcentration, meia-vida, e a proteína de ligação após uma dose única de 14C-finasterida foram semelhantes valuesobtained em voluntários saudáveis. A excreção urinária de metabolitos foi diminuída em doentes com compromisso renal. Esta diminuição foi associada a um aumento na excreção fecal de metabolitos., As plasmaconcentrações de metabolitos foram significativamente mais elevadas em doentes com compromisso renal (com base num aumento de 60% na AUC total da radioactividade). No entanto, a finasterida tem sido bem tolerada em doentes com função renal normal a receber até 80 mg / dia durante 12 semanas, onde a exposição destes doentes a tometabolitos seria presumivelmente muito maior.,os estudos clínicos

monoterapia

PROSCAR 5 mg / dia foram inicialmente avaliados em doentes com sintomas de HPB e prostatos aumentados por Exame rectal adigital em dois estudos de 1 ano, controlados com placebo, randomizados, duplamente cegos e as suas extensões abertas de 5 anos.o PROSCAR foi ainda avaliado no estudo multicêntrico de eficácia e segurança a longo prazo do PROSCAR (PLESS), em dupla ocultação, aleatorizado, controlado com placebo, com duração de 4 anos., 3040 doentes entre as doses de 45 e 78, com sintomas moderados a graves de BPH e um aumento da próstata após exame digitalrectal, foram aleatorizados para o estudo (1524 para finasterida, 1516 para placebo) e 3016 doentes foram avaliáveis quanto à eficácia. 1883 doentes completaram o estudo de 4 anos (1000 no grupo do finasteridegrupo, 883 no grupo placebo).,

Efeito Sobre o Sintoma Pontuação

os Sintomas foram quantificados utilizando uma pontuação semelhante a Associação Americana de Urologia SymptomScore, que avaliou sintomas obstrutivos (amortização do tamanho e da força do fluxo, sensação ofincomplete esvaziamento da bexiga, adiada ou interrompida a micção) e sintomas irritativos (nocturia,dia a freqüência, a necessidade de esforço ou empurrar o fluxo de urina) pela classificação em uma escala de 0 a 5 para seis symptomsand um 0 a 4 na escala de um sintoma, para uma pontuação total de 34.,

os doentes em PLESS apresentaram sintomas moderados a graves no início (média de aproximadamente 15 pontos numa escala de 0-34 pontos). Os pacientes randomizados para PROSCAR, que permaneceu em terapia de 4 anos teve uma média (±1 dp) diminuição no escore de sintomas de 3,3 (± 5.8) pontos em comparação com 1,3 (± 5.6) pontos na placebogroup. (Ver Figura 1.) Uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação dos sintomas foi evidente aos 1 anos de doentes tratados com PROSCAR vs placebo (- 2, 3 vs-1, 6), e esta melhoria continuou ao longo do ano 4.,

Figura 1: Escore de sintomas em PLESS

Resultados observados em estudos anteriores foram comparáveis aos observados em PLESS. Embora se tenha observado uma melhoria significativa nos sintomas urinários em alguns doentes, foi geralmente necessário um ensaio terapêutico de pelo menos 6 meses para avaliar se tinha sido alcançada uma resposta benéfica no alívio dos sintomas. A melhoria dos sintomas BPH foi observada durante o primeiro ano e manteve-se ao longo de mais cinco anos de estudos de extensão abertos.,efeito sobre a retenção urinária aguda e a necessidade de Cirurgia

na PLESS, a eficácia foi também avaliada através da avaliação das falências do tratamento. A falência do tratamento foi definida como acontecimentos urológicos relacionados com o BPH ou deterioração clínica, falta de melhoria e/ou necessidade de terapêutica alternativa. Os acontecimentos urológicos relacionados com o BPH foram definidos como intervenção urologicalúrgica e retenção urinária aguda que requer cateterização. A informação completa sobre o evento estava disponível para 92% dos pacientes. A tabela seguinte (tabela 5) resume os resultados.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Figura 2: Porcentagem de Pacientes submetidos a Cirurgia para HBP, Incluindo TURP Figura 3: Porcentagem de Pacientes que desenvolvem Retenção Urinária Aguda (Espontânea e Precipitado) Efeito Sobre a Máxima Taxa de Fluxo Urinário Nos pacientes PLESS que permaneceram na terapia para a duração do estudo e tinha avaliáveis urinaryflow de dados, PROSCAR aumento máxima de fluxo urinário taxa de 1.,9 mL/s comparativamente com 0, 2 mL / Sno grupo placebo.verificou-se uma diferença clara entre os grupos de tratamento no caudal urinário máximo a favor deproscar no mês 4 (1, 0 vs 0, 3 mL/S), que foi mantida durante todo o estudo. Nos estudos anteriores de 1 ano, o aumento do caudal máximo urinário foi comparável ao PLESS e foi mantido ao longo do primeiro ano e ao longo de mais 5 anos de estudos de extensão abertos.efeito no Volume da próstata na PLESS, o volume da próstata foi avaliado anualmente por imagiologia por ressonância magnética (IRM) num subconjunto de doentes., Em doentes tratados com PROSCAR que permaneceram em terapêutica, o volume da próstata foi reduzido em relação aos valores basais e ao placebo ao longo do estudo de 4 anos. PROSCAR diminuição prostatevolume 17,9% (a partir de em 55,9 cc na linha de base, para 45,8 cc a 4 anos) em comparação com um aumento de 14,1%(a partir de 51,3 cc para 58,5 cc) no grupo placebo (p<0.001). (Ver Figura 4.os resultados observados em estudos anteriores foram comparáveis aos observados no PLESS. O volume médio da próstata na base variou entre 40-50 cc., A redução do volume da próstata foi observada durante o primeiro ano e manteve-se ao longo de mais cinco anos de estudos de extensão aberta., Figura 4 : Volume da Próstata em PLESS Próstata Volume Como Um Preditor De Resposta Terapêutica Uma meta-análise de combinação de 1 ano de dados de sete duplo-cego, placebo-controlado de estudos de similardesign, incluindo 4491 pacientes com HBP sintomática, demonstrou que, em pacientes tratados withPROSCAR, a magnitude do sintoma de resposta e o grau de melhoria no máximo urinária de caudais foram maiores em pacientes com uma alargada próstata em linha de base., Combinação Com Alfa-Bloqueadores Terapia A Terapia Médica de Próstata Sintomas (MTOPS) estudo foi duplo-cego, randomizado, placebocontrolled,multicêntrico, de 4 a 6 anos de estudo (média de 5 anos) em 3047 homens com HBP sintomática, whowere randomizados para receber PROSCAR 5 mg/dia (n=768), doxazosina 4 ou 8 mg/dia (n=756), thecombination de PROSCAR 5 mg/dia e doxazosin 4 ou 8 mg/dia (n=786), ou placebo (n=737). Todos os participantes foram submetidos a titulação semanal da doxazosina (ou do seu placebo) de 1 a 2 a 4 a 8 mg/dia., Apenas as pessoas que toleraram a dose de 4 ou 8 mg foram mantidas com doxazosina (ou com o seu placebo) no estudo. A dose final tolerada pelo Participante (4 mg ou 8 mg) foi administrada a partir do final da semana 4. A dose final de doxazosina foi administrada uma vez por dia, ao deitar. O endpoint primário foi uma medida composta da primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes fiveoutcomes: a ≥4 ponto confirmou o aumento da linha de base no escore de sintomas, retenção urinária aguda, BPHrelatedrenal insuficiência (aumento de creatinina), recorrentes infecções do tracto urinário ou urosepsis, orincontinence., Comparado ao placebo, o tratamento com PROSCAR, doxazosina, ou combinação therapyresulted em uma redução no risco de sofrer de uma destas cinco eventos de resultado por 34% (p=0,002),39% (p<0,001) e 67% (p<0.001), respectivamente. A terapêutica combinada resultou numa redução significativa do risco do objectivo primário em comparação com o tratamento com PROSCAR isoladamente (49%;p≤0, 001) ou doxazosina isoladamente (46%; p≤0, 001). (Ver Quadro 6.,) Tabela 6: contagem e Percentagem de incidência de acontecimentos de desfecho primário por grupo de tratamento no ecrã a maioria dos acontecimentos (274 de 351; 78%) foi um aumento confirmado ≥4 pontos na pontuação dos sintomas,referido como progressão da pontuação dos sintomas. O risco do escore de sintomas progressão foi reduzido by30% (p=0,016), 46% (p<0,001) e 64% (p<0,001) em pacientes tratados com PROSCAR, doxazosina, orthe combinação, respectivamente, em comparação com pacientes tratados com placebo (ver Figura 5)., Combinationtherapy reduz significativamente o risco de escore de sintomas progressão comparado com o efeito ofPROSCAR sozinho (p<0,001) e comparado com doxazosin sozinho (p=0,037). Figura 5: Incidência Cumulativa de um 4 -Ponto de Aumento AUA Sintoma Pontuação por Grupo de Tratamento o Tratamento com PROSCAR, doxazosina ou a combinação de PROSCAR com doxazosina, reduziu a média de escore de sintomas de linha de base no ano 4., A tabela 7 apresenta a alteração média, em relação aos valores basais, da pontuação dos sintomas AUA por grupo de tratamento para os doentes que permaneceram em terapêutica durante quatro anos. Tabela 7: Mudança De linha de Base em AUA Sintoma Pontuação por Grupo de Tratamento no Ano 4in MTOPS Os resultados de MTOPS são consistentes com os achados de 4 anos, placebo-controlado, PLESS em que o tratamento com PROSCAR reduz o risco de urinária aguda retentionand a necessidade de BPH-relacionada com a cirurgia., No MTOPS, o risco de desenvolvimento de retenção urinária aguda foi reduzido em 67% nos doentes tratados com PROSCAR em comparação com os doentes tratados com placebo (0, 8% paraproscar e 2, 4% para placebo). Além disso, o risco de necessitar de terapêutica invasiva relacionada com o BPH foi reduzido em 64% nos doentes tratados com PROSCAR em comparação com os doentes tratados com placebo (2, 0% para Proscar e 5, 4% para placebo)., Resumo De Estudos Clínicos os dados A partir desses estudos, mostrando melhora na BPH-relacionada sintomas, redução treatmentfailure (BPH-relacionada de urologia eventos), aumento máxima de fluxo urinário taxas, e diminuindo prostatevolume, sugerem que PROSCAR prisões o processo de doença de ADENOMA da próstata em homens com uma alargada próstata.

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