Ranexa (Português)
farmacologia clínica
mecanismo de Acção
o mecanismo de acção dos efeitos antianginosos da ranolazina não foi determinado. A ranolazina tem efeitos anti-isquémicos e antianginosos que não dependem da redução da frequência cardíaca ou da pressão arterial. Não afeta o produto de pressão de Taxa, uma medida de trabalho do miocárdio, no exercício máximo. A ranolazina, em níveis terapêuticos, pode inibir a corrente cardíaca tardia de sódio (INa)., No entanto, a relação desta inibição com os sintomas da angina é incerta.
o efeito do prolongamento QT da ranolazina no electrocardiograma de superfície é o resultado da inibição da IKr, que prolonga o potencial de Acção ventricular.
Farmacodinâmica
Efeitos Hemodinâmicos
os Pacientes com angina crônica tratados com RANEXA em estudos clínicos controlados tinham o mínimo de alterações na média da frequência cardíaca (<2 bpm) e da pressão arterial sistólica (<3 mm de Hg)., Foram observados resultados semelhantes em subgrupos de doentes com ICC das classes I ou II da NYHA, diabetes ou doença reactiva das vias aéreas e em doentes idosos.em doentes tratados com RANEXA foram observados efeitos Electrocardiográficos da Dose e dos aumentos do intervalo QTc relacionados com a concentração plasmática e com a Dose
, reduções da amplitude da onda T e, em alguns casos, ondas t entalhadas. Pensa-se que estes efeitos sejam causados pela ranolazina e não pelos seus metabolitos. A relação entre a alteração das concentrações plasmáticas de QTc e ranolazina é linear, com um declive de cerca de 2.,6 mseg / 1000 ng / mL, através de exposições correspondentes a doses várias vezes superiores à dose máxima recomendada de 1000 mg duas vezes por dia. Os níveis sanguíneos variáveis obtidos após uma dada dose de ranolazina produzem uma vasta gama de efeitos no QTc. No Tmax após administração repetida de 1000 mg duas vezes por dia, a alteração média no QTc é de cerca de 6 mseg, mas, na população com as concentrações plasmáticas mais elevadas, o prolongamento do QTc é de, pelo menos, 15 mseg. Em indivíduos cirróticos com compromisso hepático ligeiro a moderado, a relação entre o nível plasmático de ranolazina e o QTc é muito mais acentuada .,a idade, o peso, o Sexo, a raça, a frequência cardíaca, a insuficiência cardíaca congestiva, a diabetes e a insuficiência renal não alteraram o declive da relação de concentração do QTc com a ranolazina.não se observaram efeitos proarrítmicos nos registos Holter de 7 dias em 3162 doentes com síndrome coronária aguda tratados com RANEXA. Houve uma incidência significativamente menor de arritmias cardíacas (taquicardia ventricular, bradicardia, taquicardia supraventricular, e de novo fibrilação atrial) em pacientes tratados com RANEXA (80%) versus placebo (87%), incluindo taquicardia ventricular ≥3 batidas (52% versus 61%)., No entanto, esta diferença nas arritmias não levou a uma redução na mortalidade, uma redução na hospitalização da arritmia, ou uma redução nos sintomas de arritmia.a farmacocinética da ranolazina é extensamente metabolizada no intestino e no fígado e a sua absorção é altamente variável. Por exemplo, com uma dose de 1000 mg duas vezes por dia, a Cmax média no estado estacionário foi de 2600 ng/mL com limites de confiança de 95% de 400 e 6100 ng/mL. A farmacocinética dos enantiómeros ( + ) R E (-) S da ranolazina é semelhante em voluntários saudáveis. A semi-vida terminal aparente da ranolazina é de 7 horas., O estado estacionário é geralmente atingido nos 3 dias após a administração de RANEXA duas vezes por dia. No estado estacionário, ao longo do intervalo posológico de 500 a 1000 mg duas vezes ao dia, a Cmax e a AUC0-τ aumentam ligeiramente mais do que proporcionalmente à dose, 2, 2 e 2, 4 vezes, respectivamente. Com a administração de duas tomas diárias, a relação vale-pico da concentração plasmática de ranolazina é de 0, 3 a 0, 6. A farmacocinética da ranolazina não é afectada pela idade, sexo ou alimentos.absorção e distribuição
após administração oral de RANEXA, as concentrações plasmáticas máximas de ranolazina são atingidas entre 2 e 5 horas., Após a administração oral de 14C-ranolazina como solução, 73% da dose está sistemicamente disponível sob a forma de ranolazina ou metabolitos. A biodisponibilidade da ranolazina dos comprimidos de RANEXA relativamente à de uma solução de ranolazina é de 76%. Uma vez que a ranolazina é um substrato da gp-P, os inibidores da gp-P podem aumentar a absorção da ranolazina.os alimentos (pequeno-almoço com elevado teor de gordura) não têm efeitos importantes na Cmax e AUC da ranolazina. Assim, RANEXA pode ser tomado independentemente das refeições. No intervalo de concentração de 0.,25 a 10 µg / mL, a ranolazina liga-se aproximadamente a 62% às proteínas plasmáticas humanas.a ranolazina é metabolizada principalmente pelo CYP3A e, em menor extensão, pelo CYP2D6. Após uma dose oral única de solução de ranolazina, aproximadamente 75% da dose é excretada na urina e 25% nas fezes. A ranolazina é metabolizada rápida e extensivamente no fígado e intestino; menos de 5% é excretada inalterada na urina e fezes. A actividade farmacológica dos metabolitos não foi bem caracterizada., Após a administração ao estado estacionário de 500 mg a 1500 mg duas vezes por dia, os quatro metabolitos mais abundantes no plasma apresentam valores de AUC que variam de cerca de 5 a 33% dos da ranolazina e apresentam semi-vidas aparentes que variam de 6 a 22 horas.os dados in vitro indicam que a ranolazina é um substrato do CYP3A e, em menor grau, do CYP2D6. A ranolazina é também um substrato da P-glicoproteína.,os níveis plasmáticos de ranolazina e 1000 mg de RANEXA duas vezes por dia aumentam 220% quando administrados concomitantemente com 200 mg de cetoconazol duas vezes por dia .inibidores moderados do CYP3A os níveis plasmáticos de ranolazina e 1000 mg de RANEXA duas vezes ao dia aumentam em 50 a 130% com diltiazem 180 a 360 mg, respectivamente. Os níveis plasmáticos de ranolazina com 750 mg de RANEXA duas vezes por dia aumentam 100% em verapamilo 120 mg três vezes por dia .,inibidores fracos do CYP3A os inibidores fracos do CYP3A sinvastatina (20 mg uma vez por dia) e cimetidina (400 mg três vezes por dia) não aumentam a exposição à ranolazina em voluntários saudáveis.os indutores do CYP3A da Rifampina 600 mg uma vez por dia diminuem as concentrações plasmáticas da ranolazina (1000 mg duas vezes por dia) em aproximadamente 95% .20 mg de paroxetina uma vez por dia aumentaram as concentrações de ranolazina em 20% em voluntários saudáveis a receber 1000 mg de RANEXA duas vezes por dia. Não é necessário ajuste posológico de RANEXA em doentes tratados com inibidores do CYP2D6.,as concentrações plasmáticas de ranolazina não são significativamente alteradas pela administração concomitante de digoxina a 0, 125 mg uma vez por dia.
O Efeito da ranolazina noutros fármacos
in vitro, a ranolazina e o seu metabolito o-desmetilado são inibidores fracos do CYP3A e inibidores moderados do CYP2D6 e da P-gp. A ranolazina é um inibidor In vitro de OCT2.
CYP3A substratos
os níveis plasmáticos da sinvastatina, um substrato do CYP3A e do seu metabolito activo são aumentados em 100% em voluntários saudáveis que recebem 80 mg uma vez por dia e 1000 mg de RANEXA duas vezes por dia ., A exposição média à atorvastatina (80 mg por dia) aumenta 40% após a co-administração com RANEXA (1000 mg duas vezes por dia) em voluntários saudáveis. No entanto, num indivíduo a exposição à atorvastatina e metabolitos aumentou ~400% na presença de RANEXA.a farmacocinética do diltiazem não é afectada pela ranolazina em voluntários saudáveis que recebem 60 mg de diltiazem três vezes por dia e 1000 mg de RANEXA duas vezes por dia.,a ranolazina aumenta as concentrações de digoxina em 50% em voluntários saudáveis a receber 1000 mg de RANEXA duas vezes por dia e 0, 125 mg de digoxina uma vez por dia .os substratos de CYP2D6
Ranexa 750 mg duas vezes por dia aumentam as concentrações plasmáticas de uma dose única de metoprolol de libertação imediata (100 mg), um substrato do CYP2D6, em 80% nos metabolizadores extensivos do CYP2D6, sem necessidade de ajuste da dose de metoprolol. Nos metabolizadores extensos do dextrometorfano, um substrato do CYP2D6, a ranolazina inibe parcialmente a formação do principal metabolito dextromorfano.,substratos de
OCT2
em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, a exposição à metformina aumenta 40% e 80% após a administração de 500 mg de ranolazina duas vezes por dia e 1000 mg duas vezes por dia, respectivamente. Se co-administrado com 1000 mg de RANEXA duas vezes por dia, não exceda as doses de metformina de 1700 mg/dia .,
Estudos Clínicos
Angina Estável Crónica
a descrição de carisa (Combinação de Avaliação de Ranolazine Na Angina Estável) foi realizado um estudo em 823 angina crônica pacientes randomizados para receber 12 semanas de tratamento, com duas diárias RANEXA 750 mg 1000 mg ou placebo, que também continuou em doses diárias de atenolol 50 mg, amlodipina 5 mg, ou diltiazem CD 180 mg. Foram utilizados nitratos sublinguais neste estudo, conforme necessário.
neste ensaio, estatisticamente significativo (p <0.,5) observaram-se aumentos na duração modificada do exercício Bruce treadmill e no tempo até à angina para cada dose de RANEXA versus placebo, tanto nos níveis plasmáticos mínimo (12 horas após a administração) como máximo (4 horas após a administração), com efeitos mínimos na pressão arterial e na frequência cardíaca. As alterações versus placebo nos parâmetros de exercício são apresentadas na Tabela 1. Os resultados da treadmill do exercício não mostraram aumento do efeito no exercício com a dose de 1000 mg em comparação com a dose de 750 mg.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b valor p ≤0, 005
os efeitos de RANEXA na frequência da angina e na utilização de nitroglicerina são apresentados no quadro 2.não se desenvolveu tolerância ao RANEXA após 12 semanas de terapêutica. Não foram observados aumentos Rebound da angina, medidos pela duração do exercício, após interrupção abrupta de RANEXA.RANEXA foi avaliado em doentes com angina crónica que permaneceu sintomática apesar do tratamento com a dose máxima de um agente antianginoso., No ERICA (Eficácia da Ranolazina Na Angina Crônica) de avaliação, 565 pacientes foram randomizados para receber uma dose inicial de RANEXA 500 mg duas vezes ao dia ou placebo durante 1 semana, seguido por 6 semanas de tratamento com RANEXA 1000 mg duas vezes ao dia ou placebo, além de tratamento concomitante com amlodipine 10 mg uma vez por dia. Além disso, 45% da população do estudo também recebeu nitratos de longa duração. Foram utilizados nitratos sublinguais de acordo com as necessidades para tratar episódios de angina. Os resultados são apresentados na Tabela 3. Reduções estatisticamente significativas na frequência de ataques de angina (p=0, 028) e uso de nitroglicerina (p=0.,014) foram observados com RANEXA comparativamente com placebo. Estes efeitos de tratamento pareceram consistentes ao longo da idade e da utilização de nitratos de longa duração.Tabela 3 Frequência da Angina e uso de nitroglicerina (ERICA)
Sexo
efeitos na frequência da angina e tolerância ao exercício foram consideravelmente menores nas mulheres do que nos homens. Em CARISA, a melhoria no teste de tolerância ao exercício (ETT) nas mulheres foi de cerca de 33% da melhoria nos homens com a dose de 1000 mg duas vezes por dia. No ERICA, onde o objectivo primário foi a frequência de ataque de angina, a redução média das crises semanais de angina foi 0.,
= = ligações externas = =
raça
não houve número suficiente de doentes não caucasianos para permitir análises de eficácia ou segurança por subgrupo racial.
ausência de benefício no síndrome coronário agudo
num grande ensaio (n=6560) controlado com placebo (MERLIN-TIMI 36) em doentes com síndrome coronário agudo, não foi demonstrado qualquer benefício nas medidas de desfecho., No entanto, o estudo é um pouco reconfortante sobre pró-arrítmicos riscos, como arritmias ventriculares, eram menos comuns em ranolazina , e não houve diferença entre RANEXA e placebo no risco de mortalidade por todas as causas (risco relativo de ranolazine:placebo 0.99 com um limite superior de confiança de 95% limite de 1,22).