Uma atualização sobre as estratégias de tratamento atuais e os agentes emergentes para o tratamento da esquizofrenia
esquizofrenia é uma doença neuropsiquiátrica crônica que afeta cerca de 3,5 milhões de indivíduos nos Estados Unidos.,1 é caracterizado por uma combinação de sintomas positivos (por exemplo, alucinações, delírios, pensamentos desorganizados ou de fala, e bizarros comportamentos), sintomas negativos (falta de motivação, unidade, prazer, interações sociais), disfunção cognitiva (afetando a atenção, memória, funcionamento executivo, interações sociais), e o motor de distúrbios que podem levar a comprometimento funcional e a má saúde e qualidade de vida (QV).,2
actualmente, não existe cura para a esquizofrenia, e as directrizes para o tratamento recomendam uma abordagem combinada com agentes farmacológicos e intervenções psicológicas para a psicose de primeiro episódio, exacerbações agudas e prevenção da recaída da psicose.3 múltiplos agentes estão actualmente disponíveis para o tratamento da esquizofrenia; no entanto, muitos ficam aquém dos seus objectivos terapêuticos, uma vez que a adesão, a disfunção cognitiva, os sintomas negativos, os sintomas positivos residuais e os efeitos adversos continuam a ser um desafio para muitos doentes.,Os antipsicóticos actualmente disponíveis, que se pensa funcionarem principalmente através da modulação da dopamina, visam em grande medida sintomas positivos.Como resultado, muitos pacientes ficam com sintomas negativos e cognitivos residuais.4 para resolver essas lacunas na terapia, novas pesquisas combinadas com um maior entendimento da etiologia e fisiopatologia da esquizofrenia está levando ao desenvolvimento de novos agentes com o objetivo de melhorar a gestão da esquizofrenia., O objetivo desta revisão é discutir as diretrizes do tratamento da esquizofrenia e resumir as estratégias de tratamento atuais e os agentes emergentes para o tratamento da esquizofrenia.as orientações para o tratamento da esquizofrenia publicadas mais recentemente pela American Psychiatric Association (APA) foram publicadas em 2004.3 estas orientações para o tratamento da esquizofrenia recomendam que a selecção da farmacoterapia seja individualizada com base nas características e preferências dos doentes., Os antipsicóticos de segunda geração (ACG) são recomendados como tratamento de primeira linha para o tratamento dos sintomas da esquizofrenia aguda (embora os antipsicóticos de primeira geração possam ser apropriados para alguns doentes).3 Em 2009, a APA lançou uma linha de orientação watch5 para os profissionais, que destacou a chave de ensaios clínicos que tinham sido publicados entre 2002 e 2009.6-11 Mais recentemente, em Maio de 2019, a APA lançado um projecto de diretrizes atualizadas para o tratamento da esquizofrenia em adultos.,As diretrizes atualizadas propostas indicam que a medicação antipsicótica para o tratamento da esquizofrenia é apenas um componente do paradigma geral de tratamento. Além disso, a tomada de decisões relativamente à escolha do tratamento deve incluir o doente sempre que possível. O desenvolvimento de uma aliança terapêutica é importante para o sucesso geral do plano de tratamento, particularmente para tratar os sintomas angustiantes de esquizofrenia e de AEs indesejados da farmacoterapia., Uma vez que os doentes com esquizofrenia têm frequentemente deficiências cognitivas e de atenção durante as exacerbações agudas, é importante que os profissionais de saúde revisitem os sintomas-alvo e os AEs indesejados do tratamento com drogas em múltiplas ocasiões para ajustar o tratamento ao longo do tempo.A versão final das orientações práticas actualizadas deverá ser publicada no verão de 2020.
os objectivos da terapêutica para o tratamento agudo da esquizofrenia são a redução dos sintomas agudos e o regresso do doente aos seus níveis basais de funcionamento.,Uma vez iniciada a terapêutica de manutenção, o objetivo é prevenir a recorrência dos sintomas, otimizar o funcionamento e melhorar o QOL. Devido à heterogeneidade dos projetos dos ensaios clínicos e à falta de comparações cabeça-a-cabeça, o projeto de diretrizes não oferece uma lista baseada em evidências ou abordagem algorítmica para a seleção antipsicótica., O projecto de directrizes reconhece que pode haver distinções clinicamente significativas na resposta e tolerabilidade entre os vários medicamentos antipsicóticos; no entanto, não existem provas definitivas de eficácia superior consistente, com excepção da clozapina para a esquizofrenia resistente ao tratamento.Por conseguinte, o antipsicótico é normalmente escolhido com base na preferência do doente, na resposta ao tratamento anterior, na tolerabilidade, no perfil ea, na presença de condições de co—morbilidade, interacções medicamentosas, farmacocinética do fármaco e na disponibilidade e acesso à formulação do fármaco., A APA recomenda SGAs como tratamento de primeira linha da esquizofrenia, excluindo clozapina devido ao seu perfil de EA.Os SGAs são preferidos em relação às FGAs porque são menos frequentemente associados a efeitos secundários extrapiramidais (EPS), embora os SGAs sejam mais frequentemente associados com AEs metabólicas (por exemplo, aumento de peso, hiperlipidemia e diabetes mellitus).A terapêutica combinada ou o tratamento com clozapina está reservado a doentes que tenham uma resposta parcial ou deficiente ao tratamento padrão com a administração de Aga.,a resposta à terapêutica farmacológica varia muito entre os doentes com esquizofrenia, sendo que muitos deles apresentam uma resposta parcial ou pobre. Aproximadamente 10% a 30% dos indivíduos com esquizofrenia têm um benefício limitado com o tratamento antipsicótico.Além disso, alguns estudos têm mostrado que 30% dos indivíduos com esquizofrenia experimentam melhoria, mas ainda têm alguns sintomas psicóticos ou residuais persistentes que afetam o seu funcionamento e QOL.Além disso, o tratamento agudo da esquizofrenia é complicado pelo atraso entre o início do tratamento e a resposta terapêutica., Pode levar entre 2 e 4 semanas para mostrar uma resposta inicial e até 6 meses ou mais para o efeito terapêutico completo.12 O Tratamento Farmacológico imediato e eficaz dos indivíduos com esquizofrenia nos primeiros 5 anos após o seu episódio inicial é crucial devido às alterações fisiopatológicas que ocorreram no cérebro durante este período.3 o tratamento agudo da esquizofrenia centra-se na redução dos sintomas psicóticos enquanto minimiza o AEs.,Após a estabilização de um paciente, a terapia de manutenção é continuada para ajudar a prevenir recaídas, aumentar a socialização, e melhorar o auto-cuidado e humor.A incidência de recidiva na esquizofrenia é significativamente maior entre os que não recebem terapêutica de manutenção em comparação com os que recebem (60% – 80% vs 18% -32%, respectivamente).3,15,16
enquanto usado como agentes de primeira linha, os SGA apresentam um risco aumentado de EA metabólica, sendo que alguns apresentam um risco potencial maior do que outros, o que deve ser considerado na selecção de uma terapêutica para o tratamento da esquizofrenia.,13 FGAs são eficazes na redução de sintomas positivos, tais como alucinações, falta de cooperação, hostilidade e ideações paranóicas, juntamente com a promoção da melhoria na desorganização do pensamento e afeto embuste.3 a utilização destes agentes é complicada pela gravidade do EPS, o que normalmente exclui a sua utilização como agentes de primeira linha.Além disso, a clozapina demonstrou eficácia como opção de segunda linha em doentes com uma resposta parcial ou deficiente a outros agentes.,A clozapina distingue-se pela sua maior eficácia no tratamento de sintomas positivos em doentes com esquizofrenia resistente ao tratamento e pela relativa ausência de EPS.O uso de clozapina é impedido por vários AEs raros, mas graves e potencialmente fatais, que requerem monitorização apertada. Estas incluem neutropenia grave ou agranulocitose e complicações cardíacas, tais como miocardite ou cardiomiopatia.,No início do tratamento com antipsicóticos de primeira e segunda geração, os AEs comuns incluem sedação, alterações ortostáticas na pressão arterial e AEs anticolinérgicas, tais como boca seca, obstipação e dificuldade em urinar.12 O prolongamento do intervalo QTc também pode ser uma preocupação devido ao potencial para torsades de pointes em risco de vida.A Acatísia é a EPS mais frequente observada em doentes tratados com antipsicóticos.,Apresenta-se como movimentos inquietos, e os doentes podem descrever uma sensação de inquietação interior. O parkinsonismo induzido pelo fármaco pode também ser experimentado pelos doentes e pode manifestar-se como tremores, rigidez, marcha deficiente e atraso psicomotor. Da mesma forma, distonia induzida por drogas apresenta contrações musculares involuntárias que resultam em posições contorcidas de partes do corpo, tais como o pescoço, mandíbula ou braços.13 para aliviar o EPS agudo, os profissionais de saúde podem diminuir a dose de medicação antipsicótica ou mudar para um agente alternativo com menos EPS., Medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, benztropina) podem ser adicionados ao regime atual para tratar distonia aguda ou pseudoparkinsonismo; no entanto, eles podem causar AEs adicionais, tais como boca seca, visão turva, e obstipação.Benzodiazepinas ou β-bloqueadores, tais como propranolol, podem ser prescritos para ajudar a administrar acatisia.12, 13 discinésia tardia (TD)
TD é definida por movimentos anormais que surgem após meses ou anos de tratamento com um medicamento antipsicótico.,18 os movimentos são geralmente lentos e atetóides ou rápidos cretinos coreiformes; ambos os tipos de movimentos comumente se manifestam na boca, face, mandíbula, língua, mãos ou pés.A estratégia para o controlo do TD é diminuir a dose do medicamento antipsicótico ou mudar para quetiapina ou clozapina, que estão associados a um menor risco de sintomas TD do que outras drogas antipsicóticas.Adicionalmente, os inibidores do transportador de monoamina vesicular 2 podem ser usados para ajudar a controlar os sintomas de TD.,Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN) a síndrome maligna dos neurolépticos (SMN) é uma síndrome rara mas potencialmente fatal tipicamente observada no primeiro mês de tratamento antipsicótico. É caracterizada por uma tríade clássica de rigidez, hipertermia e instabilidade do sistema nervoso simpático, incluindo hipertensão e taquicardia.A medicação antipsicótica deve ser imediatamente interrompida em doentes com SMN e devem ser iniciadas as medidas de suporte para manter a hidratação e controlar os sintomas autonómicos.,Os efeitos metabólicos da medicação antipsicótica incluem aumento de peso, aumento dos níveis lipídicos e resistência à insulina, o que aumenta o risco de diabetes e doença cardiovascular.Foi recomendado que os doentes esquizofrénicos recebessem monitorização regular do peso, da glucose e dos níveis lipídicos.13,20 alguns antipsicóticos apresentam um risco maior do que outros, e a mudança para um medicamento com menor risco metabólico pode ser útil se um doente experimentar síndrome hipereosinofílica metabólica., Se a alteração do medicamento antipsicótico não for possível e as intervenções no estilo de vida não forem eficazes, a adição de metformina aos medicamentos do doente pode ser útil na redução dos efeitos metabólicos, mas dados limitados suportam a sua eficácia para esta indicação fora do rótulo.13, 21
hiperprolactinemia
os níveis de prolactina podem também tornar-se elevados como resultado do tratamento com medicamentos antipsicóticos. O aumento da prolactina pode resultar em galactorreia e perturbações menstruais em mulheres e disfunção sexual e ginecomastia em homens, o que pode contribuir para a não-observação da medicação.,Os efeitos a longo prazo da hiperprolactinemia podem incluir um risco aumentado de osteoporose e cancro da mama ou do endométrio.Aconselha-se a mudança para um medicamento com menor risco de hiperprolactinemia, no caso dos doentes serem afectados por elevações da prolactina.Aproximadamente 30% dos indivíduos com esquizofrenia são considerados resistentes às terapêuticas medicamentosas actualmente disponíveis., Além disso, 80% a 90% dos indivíduos experimentarão uma recaída em algum momento no curso de sua doença, muitas vezes relacionada à Não-referência à terapia de manutenção.23 Análise de mercado identificou várias lacunas na terapia farmacológica para a esquizofrenia, que incluem a necessidade de agentes que melhorem a cognição, são capazes de tratar sintomas negativos, melhorar a esquizofrenia resistente ao tratamento, melhorar os perfis de EA e melhorar a adesão.,23 novas terapias que tentam preencher estas lacunas de tratamento foram recentemente aprovadas ou estão actualmente a ser investigadas e serão discutidas mais pormenorizadamente aqui.
Nova Formulação Aprovado: Asenapine Transdérmico Sistema
Asenapine transdérmico sistema, é o único transdermal medicamento aprovado para o tratamento da esquizofrenia, alcançando a aprovação, em outubro de 2019.24 Aprovação foi baseada em dados de eficácia a partir de ensaios com sublingual asenapine bem como a 6-semana, a dose fixa, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em 616 adultos com esquizofrenia.,24. 25 doentes foram aleatorizados para uma dose de asenapina de 3, 8 mg/24 horas, 7, 6 mg/24 horas ou placebo. O ponto final primário foi uma alteração na pontuação total da PANSS desde a linha de base até à Semana 6. Ambas as doses de asenapine transdermal foram estatisticamente superior ao placebo em principal ponto de extremidade com uma mínimos quadrados alteração média de -22.1 para asenapine de 3,8 mg/24 horas e -20.4 para asenapine de 7,6 mg/24 horas, em comparação com cerca de 15,5 com o placebo (P <.01 para ambos). As alterações no ponto final secundário chave, CGI-s, também foram estatisticamente significativas para ambas as doses.,25,26 o EA mais frequentemente observado foram EPS, reacções no local de aplicação e aumento de peso.Os sistemas de administração transdérmica podem ter benefícios em relação a outras formulações, tais como a capacidade de confirmar visualmente a adesão à medicação e a possível melhoria da tolerabilidade. Em particular, AEs tais como a hipoestesia e disgeusia associadas à asenapina sublingual podem ser evitadas utilizando o sistema transdérmico.A data de libertação deste produto ainda não foi confirmada.,novo agente aprovado: tosilato de Lumateperona (ITI-007)
Lumateperona é um antagonista selectivo dos receptores 5-HT2A da serotonina (5-HT) que recebeu aprovação em dezembro de 2019 para o tratamento da esquizofrenia em adultos. Foi investigada em esquizofrenia aguda ou residual, depressão bipolar e outras condições neurológicas e psiquiátricas.,4 Lumateperone tem um único mecanismo de ação, metas 3 vias de neurotransmissores, através da modulação de dopamina D1 e D2 receptores e glutamato (NMDA) do receptor da subunidade epsilon-2, também conhecido como N-metil-D-aspartato receptores do subtipo 2B (GLuN2B), através de jusante dopamina D1 receptores e através de AMPA correntes através da proteína mTOR caminho.4, 27, 28
Lumateperona foi investigado em dois ensaios controlados de Fase 3 em indivíduos com exacerbações agudas de esquizofrenia diagnosticados através do manual de diagnóstico e Estatística de perturbações mentais, 5.a edição, critérios., O primeiro ensaio de Fase 3( n = 450), denominado ITI-007-301, foi um ensaio multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo com dose fixa.29 participantes foram aleatorizados (1: 1:1) para lumateperone 60 mg, lumateperone 40 mg, ou placebo uma vez por dia durante 4 semanas. Lumateperone 60 mg/dia demonstraram estatisticamente significativa superioridade na mudança Positiva e Negativa Syndrome Scale (PANSS) pontuação total versus placebo, com um mínimo de praças alteração média da linha de base na PANSS total de pontos da -14.5 pontos versus -10.3 pontos com o placebo (P = .022)., Além disso, foi observada eficácia antipsicótica significativa logo na semana 1 com lumateperona 60 mg e mantida durante todo o estudo. Não surgiram alterações estatisticamente significativas em EPS, peso corporal, lípidos, glucose ou prolactina.29 As mais comuns AEs foram sonolência, com 17.3% versus 4.0% com lumateperone e placebo, respectivamente; leve sedação (de 12,0% vs 5.4%) e fadiga (5.3% vs 1,3%).porO segundo ensaio clínico de Fase 3, ITI-007-302, foi um estudo multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, de dose fixa, controlado com placebo e activo, realizado em 696 doentes.,30 participantes foram aleatorizados (1: 1:1: 1: 1) para lumateperone 60 ou 20 mg, risperidona 4 mg como controlo activo, ou placebo uma vez por dia de manhã durante 6 semanas.Nenhuma das doses de lumateperona foi separada do placebo, enquanto que a risperidona foi separada. No entanto, ocorreu um maior efeito placebo neste ensaio quando comparado com outros ensaios com lumateperona, tornando os resultados potencialmente menos fiáveis.,4.27
agentes em Desenvolvimento
olanzapina/Samidorfano (ALKS 3831) olanzapina/samidorfano é uma terapêutica de combinação que inclui uma dose fixa de samidorfano (um antagonista dos receptores μ-opióides) e olanzapina.O objectivo desta terapêutica combinada é ajudar a reduzir o aumento de peso associado à olanzapina e os efeitos metabólicos adversos com samidorfano, mantendo simultaneamente o efeito terapêutico estabelecido da olanzapina no tratamento da esquizofrenia.23.31
olanzapina/samidorfano foi avaliado em dois estudos de Fase 3., ENLIGHTEN-1 foi um ensaio duplamente cego, randomizado, que avaliou a eficácia, segurança e tolerabilidade da olanzapina/samidorfano, em comparação com olanzapina em monoterapia e placebo, durante 4 semanas, em 403 doentes que tiveram uma exacerbação aguda da esquizofrenia.32 Indivíduos foram randomizados 1:1:1 para receber uma bicamada de dose fixa comprimido de 10 mg samidorphan combinado com 10 ou 20 mg de olanzapina, a olanzapina 10 ou 20 mg por dia como monoterapia, ou placebo., O braço olanzapina / samidorfano mostrou reduções estatisticamente significativas da linha de base nas pontuações PANSS comparativamente com placebo (P
.001) utilizando um modelo misto com medições repetidas. A olanzapina também demonstrou melhorias semelhantes das Pontuações da panss de base em comparação com o placebo (P = .004). Foi também observado um ponto final secundário de melhoria da escala da impressão—gravidade da doença (CGI-s) clínica com olanzapina/samidorfano em comparação com placebo (P = .002)., Todos os participantes que completaram a parte duplamente cega do ENLIGHTEN-1 foram elegíveis para continuar num estudo aberto, de segurança a longo prazo, tolerabilidade e durabilidade dos efeitos, no qual os participantes receberiam olanzapina/samidorfano por mais 12 meses.O estudo ENLIGHTEN-2 foi um ensaio multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, de Fase 3, que avaliou o perfil de ganho de peso da olanzapina/samidorfano, em comparação com a olanzapina, durante 6 meses, em doentes com esquizofrenia estável.,Os participantes com esquizofrenia estável (n = 561) foram randomizados (1:1) para receber olanzapina/samidorfano ou olanzapina. O estudo teve 2 Pontos finais primários: (1) alteração percentual do peso corporal basal aos 6 meses, e (2) a proporção de participantes com 10% ou mais de aumento de peso do basal aos 6 meses. Um ponto final secundário fundamental avaliou a proporção de doentes com um aumento de peso igual ou superior a 7% do valor basal aos 6 meses., ENLIGHTEN-2 encontrou ambos os pontos finais Co-primários com os doentes no grupo de tratamento com olanzapina com uma média de mudança de peso média de 57% mais elevada aos 6 meses em comparação com o grupo de tratamento com olanzapina/samidorfano (6, 59% olanzapina vs 4, 21% olanzapina/samidorfano; P = .003).34,35 Também, os pacientes no grupo de tratamento com olanzapina tiveram quase duas vezes o risco de ganhar 10% ou mais de sua linha de base o peso do corpo em 6 meses, em comparação com a olanzapina/samidorphan grupo de tratamento (29,8% de olanzapina vs 17,8% a olanzapina/samidorphan; P = .003).,Do mesmo modo, os doentes no grupo de tratamento com olanzapina tiveram aproximadamente o dobro do risco de ganhar 7% ou mais do seu peso corporal de base aos 6 meses em comparação com a olanzapina/samidorfano (42, 7% olanzapina vs 27, 5% olanzapina/samidorfano; P = .001). A segurança foi também avaliada em ENLIGHTEN-2; globalmente, 62, 4% dos participantes na olanzapina/samidorfano completaram o estudo em comparação com 63, 8% dos participantes na olanzapina., Os acontecimentos adversos mais frequentes notificados com olanzapina/samidorfano foram aumento de peso, sonolência e boca seca em comparação com olanzapina, que foram aumento de peso, sonolência e aumento do apetite. Foram observados AEs graves em 2, 5% do grupo de tratamento com olanzapina e em 3, 6% do grupo de tratamento com olanzapina/samidorfano durante o período de ensaio de 6 meses.34 uma nova aplicação de drogas foi aprovada, e o medicamento tem uma lei de taxa de prescrição de drogas data de 15 de novembro de 2020.,Estão em desenvolvimento antipsicóticos injetáveis de longa duração de ação com uma duração de ação mais longa para melhorar a adesão em doentes com esquizofrenia. Actualmente, estão disponíveis formulações injetáveis de paliperidona, uma vez por mês e trimestralmente, por via intramuscular.O fabricante está actualmente a realizar um ensaio de Fase 3 para uma formulação de paliperidona palmitato que pode ser administrado de 6 em 6 meses., Existem actualmente 841 doentes envolvidos no estudo de 3 partes, que consiste numa fase de rastreio, manutenção e dupla ocultação, com um ponto final primário de tempo até recidiva. Na fase de dupla ocultação, os doentes receberão paliperidona de 3 em 3 meses ou paliperidona de 6 em 6 meses. Estima-se que o estudo esteja concluído em agosto de 2020, 38 p>pimavanserina é um agonista inverso 5-HT2A actualmente aprovado para o tratamento da psicose associada à doença de Parkinson., A pimavanserina foi investigada no ensaio de Fase 3 ENHANCE como adjuvante do tratamento antipsicótico em doentes com sintomas residuais positivos.A adição de pimavanserin mostrou uma tendência consistente de melhoria dos sintomas psicóticos; no entanto, os resultados para o ponto final primário, alteração na pontuação total da PANSS a partir da linha de base, não alcançaram significado estatístico (P = .0940). O pimavanserina foi bem tolerado e demonstrou AEs semelhantes em comparação com o placebo (40, 4% vs 36, 9%, respectivamente). As ea mais Frequentes (≥5%) foram cefaleias, sonolência e insónia., Além disso, não surgiram diferenças estatisticamente significativas nos sinais vitais, peso, perfil metabólico ou EPS, em comparação com o placebo. Apenas 1% dos doentes em cada braço relataram AEs graves e a interrupção foi baixa em 2, 5% para a pimavanserina e 0% para o placebo. Embora o pimavanserina não tenha alcançado significância estatística no ponto final primário, houve mudanças significativas nos pontos finais secundários que mediram melhora dos sintomas negativos.O pimavanserina está atualmente em fase 2 de desenvolvimento para sua utilidade como adjuvante na gestão de sintomas negativos de esquizofrenia., O principal ponto de extremidade que está sendo estudado é a mudança no Negativo Sintoma de Avaliação-16 (NSA-16) total de pontuação obtida a partir de linha de base para semana 26.41 Topline resultados do estudo mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na ANS-16 marcar em comparação com o placebo (-10.4 vs -8.5; P = .0043).42 outros resultados ainda não foram publicados.
risperidona in situ micropartícula (ISM)
ISM é um avanço tecnológico que permite a libertação de fármacos com base na formulação in situ de matrizes biodegradáveis após a administração de um transportador líquido., A ISM permite atingir níveis sanguíneos terapêuticos de antipsicóticos LAI sem co-administração de antipsicóticos orais iniciais, doses de carga ou injecções de reforço, melhorando potencialmente a adesão.Foram recentemente libertados resultados de Topline para PRISMA-3, um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, controlado com placebo, do ISM da risperidona.Este estudo avaliou uma vez por mês a risperidona intramuscular ISM em 438 doentes com esquizofrenia exacerbada de forma aguda., Os resultados mostraram que tanto as doses de 75 mg como de 100 mg uma vez por mês demonstraram melhorias estatisticamente significativas (P <.Em comparação com as injecções de placebo no PANSS e CGI às 12 semanas.43 resultados completos ainda não foram publicados.a Roluperidona (MIN-101) é um derivado da Amida cíclica desenvolvido para atingir os sintomas negativos e a disfunção cognitiva na esquizofrenia. O agente é um antagonista dos receptores σ-2 e 5-HT2A e tem uma baixa afinidade para os receptores dopaminérgicos, muscarínicos, colinérgicos e histaminérgicos.,44. 45 um ensaio de Fase 3, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de grupo paralelo, para avaliar a eficácia e segurança da roluperidona em 501 doentes adultos com sintomas negativos de esquizofrenia está actualmente em curso.O objectivo primário é avaliar a eficácia de 32 mg/dia e 64 mg / dia de roluperidona, em comparação com o placebo, ao longo de 12 semanas, através da alteração na pontuação do factor dos sintomas negativos de PANSS Marder. A data estimada para a conclusão do estudo é Janeiro de 2021, e espera-se que os resultados de topo sejam reportados no segundo trimestre de 2020.,Os agonistas do Receptor 1 (TAAR-1) associado às aminas vestigiais
TAAR-1 é um receptor acoplado às proteínas G encontrado no sistema nervoso central, no epitélio olfactivo e em vários outros tecidos.O receptor TAAR – 1 é activado através de oligoaminas endógenas estruturalmente semelhantes aos neurotransmissores monoaminérgicos. Os agonistas do receptor TAAR-1 incluem anfetaminas e metanfetaminas. Além disso, o receptor TAAR-1 parece responder mais à dopamina, seguida de glutamina, em comparação com triptamina, norepinefrina e serotonina.,Como resultado destas características, os agonistas TAAR-1 estão sendo alvo para o tratamento da esquizofrenia.47,48 dois agonistas TAAR – 1 estão atualmente em desenvolvimento: SEP-363856 e R05263397.47,49
Em maio de 2019, SEP-363856 recebeu a designação de descoberta da FDA como um novo agente para o tratamento da esquizofrenia.Foi concedido o estatuto de Sobressaturação com base nos dados principais de Fase 2, juntamente com os dados de um estudo de extensão de seis meses de 2018 (SEP361-202) que avaliou a segurança e a tolerabilidade., O ensaio de Fase 2 foi um estudo de dose flexível, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, que teve lugar durante 4 semanas em 245 doentes hospitalizados. Os participantes receberam set-363856 (50 mg/dia ou 75 mg/dia) ou placebo. SET-363856 encontrou o seu principal ponto final estatisticamente significativa e clinicamente significativa melhoria na PANSS em comparação com o placebo na semana 4 (-17.2 vs -9.7; P = .001; Tamanho do efeito, 0, 45)., Adicionalmente, houve melhorias clinicamente significativas nos pontos finais secundários, incluindo pontuação CGI-s, Pontuação da subescala positiva da PANSS, Pontuação da subescala negativa da PANSS e pontuação da subescala psicopatológica geral da PANSS. As ea mais comuns foram sonolência, agitação, náuseas, diarreia e dispepsia para SEP-363856. Outras preocupações, tais como a alteração do peso corporal, a glicemia, os lípidos e os níveis de prolactina, foram comparáveis com o placebo.,51 Em setembro de 2019, o Desenvolvimento de Abordagens Inovadoras para Transtornos Mentais (DIAMANTE) fase 3 do programa de avaliação foi iniciado para demonstrar a segurança, a eficácia e a tolerabilidade do SET-363856.52 A fase 3 do programa incluirá 4 ensaios DIAMANTE (1-4) e inscrever mais de 1000 adolescentes e adultos com esquizofrenia; ele tem um destino a data de conclusão do 2022.52
Conclusões
a Esquizofrenia afeta uma pequena porcentagem de pacientes dentro dos Estados Unidos; no entanto, seu efeito sobre a função física e a QV é significativa., Os agentes farmacológicos atualmente aprovados concentram-se principalmente na modulação da dopamina, deixando os doentes com esquizofrenia para lidar com sintomas residuais consideráveis. Tratamento subóptimo, AEs significantes e desafios relacionados à Não-referência criam a necessidade de novos agentes para melhor gerenciar a esquizofrenia. Para resolver essas preocupações, muitos agentes de investigação estão sendo pesquisados para melhorar o tratamento global, sintomas negativos, disfunção cognitiva, adesão, perfis anti-psicóticos e esquizofrenia residual e/ou resistente ao tratamento., Novas estratégias de tratamento, tais como moduladores de serotonina e glutamato, agonistas de TAAR-1, e antagonistas de σ-2, e novas formas de dosagem que ajuda na aderência têm o potencial para melhorar a vida e os resultados de indivíduos com esquizofrenia.
Autor affiliation: Megan Maroney, PharmD, BCPP, is a clinical associate professor, Ernest Mario School of Pharmacy at Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ; clinical psychiatric farmacêutico, Monmouth Medical Center, Long Branch, NJ.,fonte de financiamento: esta actividade é apoiada por uma bolsa de Estudos da Alkermes, Inc.,r Novus Educação Médica
informações de Autoria: Conceito e design; aquisição de dados; análise e interpretação de dados; redação do manuscrito; revisão crítica do manuscrito relevante do conteúdo intelectual; supervisão.,endereço para: [email protected] redacção médica e apoio editorial: Brittany Hoffmann-Eubanks, PharmD, MBA.