antibiotice: din preistorie până în prezent

Figura 2.Paul Ehrlich (1854-1915). Tatăl chimioterapiei antimicrobiene.

Figura 2.Paul Ehrlich (1854-1915). Tatăl chimioterapiei antimicrobiene.Ehrlich nu sa limitat la substanțe chimice. El a fost, de asemenea, foarte interesat în imunologie, și a lucrat cu Robert Koch (1843-1910) și Emil von Behring (1854-1917) pentru a îmbunătăți o antitoxina difterică. Antitoxinele au devenit apoi baza terapiei antibacteriene., William Osler (1849-1919) a descris utilizarea „serului anti-streptococ” ca tratament pentru endocardită, prin care bacteriile izolate din culturile de sânge au fost injectate la cai, iar serul de cai a fost apoi administrat pacienților.7

penicilină

toată lumea este familiarizată cu povestea despre cum Alexander Fleming (1881-1955) a descoperit penicilina în 1928,8, dar alții probabil au ajuns acolo înaintea lui. În 1870, Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) a descris modul în care fluidul de cultură acoperit de mucegai a inhibat creșterea bacteriilor., La un an după, Joseph Lister (1827-1912) experimentat cu ‘Penicillium glaucium’ (sic), care să demonstreze că acesta a avut un efect antibacterian pe țesuturi umane, și în 1875, Dr. John Tyndall (1820-1893) a prezentat experimentele sale cu Penicillium notatum la Royal Society. În cele din urmă, în 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) a observat băieți stabili arabi care tratau răni de șa cu mucegai propagat pe șei. A luat această matriță, confirmată ca Penicillium notatum, și a folosit-o pentru a trata cu succes tifoidul indus la cobai.,3

Fleming și-a dat seama că există un potențial mare în penicilină, dar au existat provocări semnificative în traducerea a ceea ce ar putea fi demonstrat în laborator într-un medicament care ar putea fi pus la dispoziție pe scară largă. A încercat să atragă interesul chimiștilor de-a lungul mai multor ani, dar în cele din urmă a renunțat în 1940 pentru a urmări alte interese. Din fericire, Howard Florey (1898-1968), un farmacolog și patolog, și Ernst Chain (1906-1979), un biochimist de lucru în Oxford, a publicat o lucrare în același an a descrie o tehnica de purificare., Această descoperire a condus în final la penicilină deveni disponibile pentru utilizare limitată în 1945.9, fără Îndoială, un salvator, penicilina a avut încă probleme. A avut un T1/2 foarte scurt și o biodisponibilitate slabă, probleme care persistă atunci când este dat astăzi.în timp ce Fleming încerca să purifice penicilina, în Germania oamenii de știință de la Bayer urmăreau plumbul lui Ehrlich și explorau efectele antibacteriene ale coloranților. Sulfanilamida a fost sintetizată în 1908 și, prin combinarea acesteia cu un colorant, în 1931 a fost produs Prontosil; această combinație s-a dovedit eficientă în tratarea infecțiilor streptococice la șoareci., În 1933, un băiat care a murit de septicemie stafilococică a primit medicamentul cu un succes miraculos. În 1935, cercetătorii au realizat că vopseaua componentă fost inutile, ca Prontosil a fost metabolizat la sulfanilamida, și astfel sulphonamide10 eră a început. Sulfonamidele ar fi salvat viețile lui Winston Churchill și fiul lui Franklin D. Roosevelt.

Epoca de aur

după acest început, următorii 20 de ani au devenit „Epoca de aur” a descoperirii antibioticelor., Inițial, cea mai bună sursă de noi agenți fost din alte natural microorganisme și după streptomycin11 a fost izolat în 1944 din Streptomyces griseus (un organism găsite în sol), o căutare la nivel mondial a început. S-au depus toate eforturile pentru a ajunge în toate colțurile lumii, dar resursele au fost limitate. Eli Lilly a avut ideea strălucită de a cere misionarilor creștini să trimită înapoi o mostră de sol din fiecare loc exotic pe care l-au vizitat. O probă din Borneo trimisă în 1952 a crescut Streptomyces orientalis, din care vancomicina a fost extrasă în cele din urmă; vancomicina a devenit disponibilă pentru utilizarea pacientului în 1958.,12

până în acest moment, rezistența la antibiotice a devenit evidentă, iar oamenii de știință au analizat noi modalități de îmbunătățire a agenților existenți pentru a combate acest obstacol. Beecham a dezvoltat meticilina în 1959 ca primul antibiotic β-lactam rezistent la penicilinază, iar spectrul de activitate și farmacocinetica penicilinei au fost îmbunătățite prin introducerea ampicilinei în 1961.,

Cefalosporine început să apară în anii 1960 și evoluția lor le-a împărțit în trei generații în funcție de spectrul lor de activitate, cu antipseudomonal a treia generație de agent de ceftazidimă, care apare la sfârșitul anilor 1970. Accidental, în 1975, la prima ediție din acest Jurnal a inclus un document care descrie activitatea antimicrobiană a cefamandole.13

Bacteriene β-lactamază inhibitors14 fost identificat ca fiind un produs de Streptomyces clavuligerus culturi în 1976., Din acestea s-au derivat acidul clavulanic, care a fost combinat cu amoxicilina pentru a deveni co-Amoxiclav și tienamicina, care a devenit precursorul carbapenemelor.

Tienamicina a evoluat în imipenem, care a fost foarte eficace in vitro și pe modele animale, dar, din păcate, a avut un t1/2 foarte scurt în studiile la om. Investigațiile ulterioare au identificat o enzimă nouă în rinichiul uman, dihidropepidaza I, care a metabolizat rapid imipenemul. Prin adăugarea cilastatinei la imipenem, T1 / 2 a fost crescut, iar această combinație a fost pusă la dispoziție pentru utilizare în Marea Britanie la sfârșitul anilor 1980., Meropenemul a fost licențiat în 1995 și a avut un spectru similar de activitate, dar a fost asociat cu mai puține efecte adverse.15

doi inhibitori ai β-lactamazei, tazobactam și sulbactam, au fost combinați cu alți agenți pentru a extinde gama lor de activitate.14 Piperacillin / tazobactam a fost licențiat pentru prima dată în SUA în 1993 și a făcut obiectul unui supliment în acest jurnal în același an. Combinația este acum utilizat pe scară largă în Marea Britanie ca un înlocuitor clostridiumdiffile-sparing pentru cefalosporine care au fost anterior alegerea populara pentru terapia empirică.,pe măsură ce un număr de antibiotice cu spectru larg disponibile au devenit disponibile, incidența infecțiilor cauzate de bacteriile rezistente a crescut odată cu presiunea de selecție. Până la începutul anilor 1980, tratamentul infecțiilor pseudomonale a necesitat utilizarea antibioticelor intravenoase și admiterea în spital.acidul Nalidixic a fost disponibil pentru utilizare clinică în 196716, deși utilizarea sa a fost limitată la tratamentul infecțiilor necomplicate ale tractului urinar., Dezvoltarea fluorochinolonelor a mutat acest grup de antibiotice înapoi în premier league, mai ales că toate erau disponibile pe cale orală. Ciprofloxacina a fost introdus în La mijlocul anilor 1980, când am fost un microbiolog stagiar, și am urmat oscilațiile în avere a acestui agent de-a lungul anilor. Multe alte chinolone noi nu au reușit să devină disponibile clinic sau au fost retrase din cauza efectelor adverse după lansarea lor., Este interesant să reflectăm asupra acestui lucru: multe dintre antibioticele anterioare, cum ar fi macrolidele și tetraciclinele, provoacă efecte adverse similare (sau chiar mai rău), dar sunt încă utilizate pe scară largă.pe măsură ce timpul se deplasa, infecțiile Gram-pozitive rezistente, cum ar fi MRSA și enterococi, s-au dovedit din ce în ce mai provocatoare pentru clinicieni, astfel încât dezvoltarea antibioticelor a mutat atenția către aceste bacterii.

Vancomicina era încă utilizată ca agent de primă linie pentru aceste infecții, dar nu a fost ușor de administrat, a fost slab bactericid și a apărut rezistență pentru enterococci., Teicoplanina, care a fost izolat de Actinoplanes teichomyceticus, a fost prima din noua glicopeptidelor, și a devenit disponibil în Europa în anii 1990.17 Deși era mai ușor de administrat, activitatea sa împotriva stafilococilor fost dezamăgitoare și utilizarea acesteia pentru glicopeptide-rezistent la enterococi (GRE) limited. Cu toate acestea, este încă folosit pe scară largă astăzi.utilizarea glicopeptidelor în ambulatoriu a dus la căutarea agenților cu acțiune mai lungă., Dalbavancin a suferit pentru prima dată studii clinice în 2007, dar nu a devenit disponibil până în 2014, aproximativ în același timp cu oritavancin, care a fost licențiat în SUA ca tratament cu o singură lovitură pentru infecțiile cutanate și ale țesuturilor moi.Oxazolidinonele au fost inițial investigate pentru bolile plantelor. Primul antibiotic din această clasă A fost cicloserina, care a fost utilizată pentru prima dată în 1956 pentru tratarea tuberculozei. Linezolid a fost aprobat pentru utilizare în 2000 și sa dovedit a fi o alternativă utilă la glicopeptide datorită disponibilității sale orale bune și a activității împotriva GRE., Această utilizare este în ciuda asocierii sale cu o serie de efecte adverse și interacțiuni medicamentoase.18 reiterând începuturile sale, linezolid se dovedește, de asemenea, a fi un agent util în tratamentul micobacteriilor rezistente la medicamente. Antibiotice mai noi din aceeași clasă, cum ar fi tedizolid, au devenit recent disponibile, iar până în prezent datele din studiile clinice sunt încurajatoare în ceea ce privește evenimentele adverse.daptomicina, 19 ca multe dintre celelalte antibiotice descrise în această revizuire, a fost derivată dintr-un organism din sol, Streptomyces roseosporus, care a fost obținut de pe Muntele Ararat din Turcia., Daptomicina a fost evaluată pentru prima dată la sfârșitul anilor 1980; cu toate acestea, studiile au fost oprite din cauza efectelor musculo-scheletice adverse, dar agentul a fost resuscitat și lansat în SUA în 2003.între timp, pe recunoașterea faptului că introducerea măsurilor de control al infecțiilor ar putea reduce incidența MRSA și GRE, atenția a revenit la problema rezistenței bacteriilor Gram-negative., Tratamentul infecțiilor cauzate de pan-rezistente Acinetobacter, Enterobacteriaceae și Pseudomonas sa dovedit a fi o provocare pentru medici, în special în scenariul de terapie intensivă. Medicamentele mai vechi, cum ar fi colistina, cloramfenicolul, minociclina și fosfomicina, au fost reconsiderate, fie singure, fie în combinație cu agenți mai noi.tigeciclina, 20 un derivat al tetraciclinei, a fost introdusă în 2005 și a fost primul agent cu spectru larg care a fost licențiat de la moxifloxacină în 2000.,în urma tigeciclinei, în anii 2010 au apărut ceftobiprol și ceftarolină, cefalosporine active împotriva MRSA. Mai recent, cefalosporine/β-lactamază combinații, cum ar fi ceftolozane/tazobactam, ceftazidimă/avibactam și ceftazidimă/sulbactam21 au fost dezvoltate, cu activitate împotriva tulpini rezistente de Pseudomonas și de carbapenemază producătoare de Enterobacteriaceae.

concluzii

Jurnalul de chimioterapie antimicrobiană a jucat un rol în istoria antibioticelor, publicând cercetări, articole de conducere și suplimente (Tabelul 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Utilizarea pe scară mai largă a combinațiilor de antibiotice ar putea contribui la reducerea decalajului, dar, deși sunt disponibile date in vitro, sunt necesare mai multe rezultate clinice pentru validare.una dintre temele recurente din această revizuire este că multe dintre marile progrese în descoperirea antibioticelor au fost rezultatul izolării bacteriilor de mediu noi. Această lucrare este consumatoare de timp. Multe tulpini trebuie testate pentru produsele lor înainte de a putea fi identificat chiar și un agent potențial., Cercetarea în noi obiective bacteriene legate de WGS poate face în cele din urmă acest lucru mai ușor, dar între timp, habitatele naturale în care se găsesc aceste microorganisme sunt erodate de defrișări și încălzirea globală. S-ar putea să nu mai rămână mult timp!

Declarații de transparență

nici unul de declarat.