Betapace (Română)
FARMACOLOGIE CLINICĂ
Mecanismul De Acțiune
Sotalol a bothbeta-adrenergici blocare (Vaughan Williams Clasa a II-a) și cardiace actionpotential prelungirea duratei (Vaughan Williams Clasa a III-a) antiarrhythmicproperties. Cei doi izomeri ai sotalolului au efecte antiaritmice similare clasei III, în timp ce izomerul l este responsabil pentru aproape toată activitatea de blocare a beta., Beta-blocarea efect de sotalol isnon-cardioselective, jumătate maximă la aproximativ 80 mg/zi și maxim de la dosesbetween 320 și 640 mg/zi. Sotalol nu are agonist parțial sau membranăactivitatea de stabilizare. Deși beta-blocada semnificativă apare la doze orale mici de 25 mg, efectele semnificative din clasa III se observă numai la doze zilnice de 160 mg și mai mari.la copii, se poate observa un efect electrofiziologic de clasa III la doze zilnice de 210 mg/m2 de suprafață corporală (SC)., O reducere a frecvenței cardiace datorită efectului beta-blocant al sotalolului este observată la doze zilnice ≥ 90 mg/m2 la copii.
Farmacodinamie
Electrofiziologice Cardiace Efecte
clorhidrat de Sotalol prelungește faza de platou de thecardiac potențial de acțiune în izolată miocitelor, precum și izolat în tissuepreparations ventriculare sau atriale musculare (Clasa III de activitate). În intactanimals încetinește ritmul cardiac, scade conducerea nodală AV și crește perioadele refractare ale mușchiului atrial și ventricular și ale țesutului de conducere.,
În om, Clasa a II-a (beta-blocada) electrophysiologicaleffects de sotalol se manifestă prin creșterea sinusului ciclu de lungime (a încetinit heartrate), scăderea AV nodal conducție și creșterea AV nodal refractară. TheClass III electrofiziologice efecte la om includ prelungirea theatrial și ventriculară potentialului de actiune monofazic, și eficiente refractoryperiod prelungirea musculare atriale, ventriculare musculare, și atrioventricular accesoriu căi (în cazul în care este prezent) în ambele anterogradă și retrogradedirections., Cu doze orale de la 160 la 640 mg/zi, ECG de suprafață showsdose legate de creșterile de 40-100 msec în QT și 10-40 msec la QTc . Nu se observă modificări semnificativeîn intervalul QRS.
Într-un studiu mic (n=25) dintre pacienții cu implanteddefibrillators tratați concomitent cu Betapace, media defibrillatorythreshold a fost de 6 jouli (intervalul 2-15 jouli), comparativ cu o medie de 16 jouli forurile nonrandomized comparative de grup în primul rând primit amiodaronă.,
Douăzeci și cinci de copii într-o comisie, multicentric trialwith SVT și/sau tahiaritmii ventriculare, cu vârste cuprinse între 3 zile și 12 ani(mai ales nou-născuți și sugari), a primit un crescator de titrare regim withdaily doze de 30, 90 și 210 mg/m2, cu dozare la fiecare 8 ore pentru un total 9doses. În timpul stării de echilibru, creșterile medii respective peste valoarea inițială a intervalului QTc au fost de 2, 14 și 29 msec la cele 3 niveluri ale dozei. Creșterile maxime ale intervalului QTc, respectiv peste valoarea inițială, au fost de 23, 36 și 55msec la cele 3 doze., Creșterile procentuale la starea de echilibru ale Rrintervalului au fost de 3, 9 și 12%. Cele mai mici copii (BSA < 0.33 m2) a arătat atendency mai mari pentru Clasa a III-a efectele (ΔQTc) și o frecvență crescută ofprolongations a intervalului QTc, în comparație cu copii mai mari (BSA ≥ 0.33 m2). Efectele beta-blocante au avut, de asemenea, tendința de a fi mai mari la copiii mai mici (BSA < 0,33 m2). Atât efectele de clasă III, cât și cele de blocare beta ale sotalolului au fost liniar legate de concentrațiile plasmatice.,
Hemodinamica
Într-un studiu de hemodinamice sistemice funcția measuredinvasively la 12 pacienți cu o fracție de ejecție LV de 37% și tahicardie ventriculară (9 susținută și 3 non-susținută), o doză medie de 160mg de două ori pe zi de Betapace a produs o reducere de 28% a frecvenței cardiace și o scădere de 24% în indexul cardiac la 2 ore post-doză, la starea de echilibru. Concomitent, rezistența vasculară sistemică și volumul AVC au prezentat creșteri nesemnificative de 25% și respectiv 8%. Un pacient a fost întrerupt din cauza agravării insuficienței cardiace congestive., Presiunea capilară pulmonară a crescut semnificativ de la 6,4 mmHg la 11,8 mmHg la cei 11 pacienți care au finalizat studiul. Presiunea arterială medie, presiunea medie a arterei pulmonare și accident vascular cerebralindexul nu sa schimbat semnificativ. Exercițiu și isoproterenol induse de tahicardie sunt antagonizate prin Betapace, și periferică totală resistanceincreases de o cantitate mică.la pacienții hipertensivi, sotalol produce semnificativreduceri ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice., Deși sotalol estede obicei bine tolerat hemodinamic, deteriorarea performanței cardiacepoate apărea la pacienții cu compensare cardiacă marginală .
farmacocinetica
farmacocinetica enantiomerilor D și l ai alsotalolului este în esență identică.la subiecții sănătoși, biodisponibilitatea orală a sotalolis 90-100%. După administrarea orală, concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse în 2,5 până la 4 ore, iar concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 2-3 zile (adică după 5-6 doze administrate de două ori pe zi)., În intervalul de dozare 160-640 mg/zi, sotalol prezintă proporționalitatea dozei în raport cu concentrațiile plasmatice. Când se administrează cu o masă standard, absorbția sotalolului a fost redusă cu aproximativ 20% comparativ cu administrarea în condiții de repaus alimentar.
distribuție
Sotalol nu se leagă de proteinele plasmatice. Distribuțiapare la un compartiment central (plasmă) și la un compartiment periferic. Sotalol traversează bariera hematoencefalică slab.
Metabolism
Sotalol nu este metabolizat și nu este de așteptat să inhibe inducerea niciunei enzime CYP450.,excreția sotalolului este predominant prin rinichi în formă nemodificată și, prin urmare, sunt necesare doze mai mici în condiții de afectare renală . Eliminarea mediutimpul de înjumătățire al sotalolului este de 12 ore. Administrarea la fiecare 12 ore duce la concentrații de trougplasma care sunt aproximativ jumătate din cele la vârf.
populații specifice
Pediatric: analiza combinată a unui studiu cu doză unică și a unui studiu cu doze multiple cu 59 de copii, cu vârsta cuprinsă între 3 zile și 12 ani,a arătat că farmacocinetica sotalolului este de prim ordin., În studiul cu doză unică s-a administrat o doză zilnică de 30 mg/m2 sotalol, iar în studiul cu doze multiple s-au administrat doze zilnice de 30, 90 și 210 mg/m2 la fiecare 8 ore.După o absorbție rapidă, nivelurile maxime apărând în medie între 2-3 ore după administrare, sotalolul a fost eliminat cu un timp mediu de înjumătățire de 9,5 ore. Starea de echilibru a fost atinsă după 1-2 zile. Media maximă la troughconcentration ratio a fost de 2. BSA a fost cea mai importantă covariată și mai marerelevantă decât vârsta pentru farmacocinetica sotalolului. Cei mai mici copii(BSA < 0.,33m2) au prezentat o expunere mai mare la medicament (+59%) decât copiii mai mari care au prezentat un profil uniform de concentrație a medicamentului. Variația intersubiectală pentru clearance-ul oral a fost de 22%.
Geriatrie: Varsta nu alterează semnificativ thepharmacokinetics de Betapace/Betapace AF, dar insuficiență renală ingeriatric pacienți pot crește de înjumătățire plasmatică prin eliminare, având ca rezultat a crescut de acumulare a medicamentului.insuficiență renală: sotalolul este eliminat în principal prinrinichii prin filtrare glomerulară și într-o mică măsură prin tubularsecreție., Există o relație directă între funcția renală, măsurată prin creatinina serică sau clearance-ul creatininei, și rata de eliminare a izotalolului. Timpul de înjumătățire al sotalolului este prelungit (până la 69 de ore) la anuricpacienți. Dozele sau intervalele de dozare trebuie ajustate pe baza creatininei .insuficiență hepatică: pacienții cu insuficiență hepatică nu prezintă modificări ale clearance-ului sotalolului.,
Interacțiunile medicament-Medicament
Antiacide: Administrarea orală de sotalol în termen de 2 ore de antiacide poate duce la o reducere a Cmax și ASC de 26%, respectiv 20%, și, în consecință, o reducere de 25% în bradicardie efect atrest. Administrarea antiacidului la două ore după administrarea orală de sotalol nu are efect asupra farmacocineticii sau farmacodinamiei sotalolului.nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice cu hidroclorotiazidă sau warfarină.,
Studiile Clinice
Aritmii Ventriculare
Betapace (clorhidrat de sotalol) a fost studiat înviață pune în pericol și mai puțin aritmii severe. La pacienții cu frequentpremature complexe ventriculare (VPC), Betapace (clorhidrat de sotalol) wassignificantly superioară față de placebo în reducerea Esv, asociat Cvp și tahicardie ventriculară susținută (NSVT); răspunsul a fost doză-relatedthrough 640 mg/zi cu 80-85% dintre pacienți au cel puțin 75% reducere ofVPCs., Betapace fost, de asemenea, superior, la dozele evaluate, pentru propranolol (40–80 mg TID) și similar cu chinidina (200-400 mg QID) în reducerea Esv. La pacienții cu aritmii care pun viața în pericol , Betapace a fost studiat acut și, la pacienții cu răspuns acut, cronic.
Într-un dublu-orb, randomizat, comparativ de Betapace andprocainamide administrat intravenos (în total 2 mg/kg Betapace vs. 19 mg/kg ofprocainamide peste 90 de minute), Betapace suprimat PES inducție în 30% ofpatients vs 20% pentru procainamidă (p=0.2).,
Într-un studiu clinic randomizat comparând alegerea ofantiarrhythmic terapie de PES supresie vs. monitor Holter de selecție (în eachcase urmată de alergare exercițiu de testare) la pacienții cu antecedente ofsustained VT/VF care au fost, de asemenea, indusă de PES, eficacitatea acut andchronically de Betapace fost comparată cu cea a 6 alte medicamente (procainamidă,chinidină, mexiletină, propafenonă, imipramină și pirmenol). Răspunsul global, limitat la primul medicament randomizat, a fost de 39% pentru Betapace și 30% pentru celelalte medicamente., Rata de răspuns acut pentru primul medicament randomizat folosind suprimarea inducției ofPES a fost de 36% pentru Betapace față de o medie de 13% pentru celelalte medicamente. Folosesc monitorizare Holter final (suprimarea completă a susținut VT, 90%suprimarea NSVT, 80% suprimarea VPC perechi, și de cel puțin 70% suppressionof Cvp), Betapace cedat 41%, ca răspuns față de 45% pentru alte medicamente combinate.Printre raspuns plasate pe terapie pe termen lung identificate acut la fel de eficace(fie prin PES sau Holter), Betapace, comparativ cu piscină de alte medicamente,a avut cel mai mic de doi ani mortalității (13% vs, 22%), cea mai mică rată de VTrecurrence de doi ani (30% față de 60%) și cea mai mică rată de retragere (38% față de aproximativ75-80%). Cele mai frecvent utilizate doze de Betapace în acest proces au fost 320– 480mg/zi (66% dintre pacienți), cu 16% au primit 240 mg/zi sau mai puțin și 18%au primit 640 mg sau mai mult.
nu poate fi determinată, cu toate acestea, în absența acontrolled compararea Betapace vs. niciun tratament farmacologic (de exemplu,la pacienții cu defibrilatoare implantate) dacă Betapace răspuns causesimproved supraviețuire sau identifică o populație cu un prognostic bun.,nu s-a demonstrat că Betapace îmbunătățește supraviețuirea pacienților cu aritmii ventriculare.
Studiile Clinice În Supra-Aritmii ventriculare
Betapace AF a fost studiat la pacienții cu symptomaticAFIB/AFL în principal două studii, unul la pacienții cu precădere paroxysmalAFIB/AFL, celălalt la pacienții cu precădere cronice FIBA.într-un studiu, un S. U. A., studiu multicentric, randomizat,placebo-controlat, dublu-orb, doză-răspuns procesul de pacienți withsymptomatic în primul rând paroxistică FIBA/AFL, trei doze fixe de BetapaceAF (80 mg, 120 mg și 160 mg) de două ori pe zi a fost comparat cu placebo în 253patients. La pacienții cu clearance-ul creatininei redus (40-60 mL/min), aceleași doze au fost administrate o dată pe zi.,ecfc338″> 450 msec; clearance-ul creatininei < 40 mL/min; intoleranță tobeta-blocante; bradicardie-tahicardie sindrom în absența unui stimulator cardiac implantat; FIBA/AFL fost asimptomatice sau a fost asociată cu sincopă, embolice AVC sau AIT; infarct miocardic acut în ultimele 2 luni;insuficiență cardiacă congestivă; astm bronșic sau alte contraindicații tobeta-blocante; primirea de potasiu, diuretice, fără a pierde potassiumreplacement sau fără utilizarea concomitentă de inhibitori ai ECA; necorectate hipokaliemie (concentrația plasmatică a potasiului < 3.,5 meq/L) sau hipomagneziemie (ser magneziu < 1.5 meq/L); a primit orale cronice amiodarona terapie pentru > 1 lună withinprevious 12 săptămâni; congenitale sau dobândite sindroamele de QT lung; istoria Torsadede Vârfurilor cu alte antiaritmice care crește durata ofventricular repolarizare; sinus rata < 50 bpm în timpul orelor; angină pectorală instabilă; a primit tratament cu alte medicamente care prelungesc durata de QTinterval; și FIBA/AFL asociate cu sindromul Wolff-Parkinson-White (WPW)sindromul., Dacă intervalul QT crescut la ≥ 520 msec (sau JT ≥ 430msec dacă QRS > 100 msec) medicamentul a fost întrerupt. Populația de pacienți din acest studiu a fost de 64% bărbați, iar vârsta medie a fost de 62 de ani. Nici o boală cardiacă structurală nu a fost prezentă la 43% dintre pacienți. Dozele au fost administrate o dată pe zi la 20% dintre pacienți datorită clearance-ului creatininei redus.
Betapace AF a fost demonstrat de a prelungi timpul de firstsymptomatic, documentată ECG recurenta de fibrilatie atriala/AFL, precum și pentru a reduce matricea riscului reapariției astfel, atât la 6 și 12 luni., Doza de 120 mg a fost mai eficientă decât 80 mg, dar 160 mg nu pare să aibă un beneficiu suplimentar. Rețineți că aceste doze au fost administrate de două ori sau o dată pe zi, în funcție de funcția renală.Rezultatele sunt prezentate în Figura 2, Tabelul 7 și Tabelul 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
rețineți că coloanele nu se adaugă până la 100% datoritădiscontinuări (D/C) din motive „altele”.
Tabel 8: Studiul 1 – MedianTime a Recurențelor Simptomatice FIBA/AFL și a Riscului Relativ (comparativ cu Placebo) la 12 Luni au
Întreruperea pentru ofadverse evenimente a fost dependentă de doză.
Într-un al doilea studiu multicentric,randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, studiu de 6 luni în 232patients cronica cu fibrilatie atriala, Betapace AF a fost crescută peste un interval de doze de 80 mg/zi până la 320 mg/zi., Populația de pacienți din acest studiu a fost de 70% de sex masculin cu vârsta amean de 65 de ani. Boala cardiacă structurală a fost prezentă la 49% din pacienți. Toți pacienții au avut cronice FIBA pentru > 2 săptămâni, dar < 1 an la entrywith o durată medie de 4,1 luni.,ey hadsignificant dezechilibru electrolitic, QTc > 460 msec, QRS > 140 ms, anydegree de bloc AV sau funcționarea stimulatorului cardiac, necompensate insuficienței cardiace,astmului bronșic, semnificative boală renală (clearance estimat al creatininei < 50mL/min), rata de inima < 50 bpm, infarct miocardic sau interventii chirurgicale pe cord deschis, în ultimele 2 luni, angină instabilă, endocardita infecțioasă, active pericardita sau miocardita, ≥ 3 DC cardioversionsin trecut, medicamente care interval QT prelungit, și anterior amiodaronetreatment., După succes cardioversie pacienții au fost randomizați să receiveplacebo (n=114) sau Betapace AF (n=118), la o doză inițială de 80 mg twicedaily. Dacă doza inițială nu a fost tolerată, aceasta a scăzut la 80 mg o dată pe zi, dar dacă a fost tolerată, a fost crescută la 160 mg de două ori pe zi. În perioada de întreținere 67% din pacienții tratați au primit o doză de 160 mg twicedaily, iar restul au primit doze de 80 mg o dată pe zi (17%) și 80 mgtwice de zi cu zi (16%).tabelele 9 și 10 arată rezultatele procesului., A existat un timp mai lung până la recurența AFib documentată ECG și un risc redus de recurență la 6 luni, comparativ cu placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Moartea SinceRandomization
Studiile Clinice La Pacienții Cu Infarct Miocardic
Într-un al doilea studiu mic (n=17randomized să Betapace) în cazul în care Betapace a fost administrat în doze mari (de exemplu, 320 mg de două ori pe zi) cu risc ridicat post-infarct pacienți (ejectionfraction < 40% și nici > 10 VPC/h sau VT pe Holter), au fost 4fatalities și 3 grave hemodinamice/electrice evenimente adverse în termen de două weeksof inițierea Betapace.,