COX-2 inhibitor

Cercetare historyEdit

enzima COX-2 a fost descoperit în 1988 de către Daniel Simmons, un Brigham Young University cercetător. Gena COX-2 de șoarece a fost clonată de savantul UCLA Harvey Herschman, o constatare publicată în 1991.cercetarea de bază care a condus la descoperirea inhibitorilor COX-2 a făcut obiectul a cel puțin două procese., Universitatea Brigham Young a dat în judecată Pfizer, susținând încălcarea contractului din relațiile pe care BYU le-a avut cu compania la momentul activității lui Simmons. În aprilie 2012 s-a ajuns la o înțelegere în care Pfizer a fost de acord să plătească 450 de milioane de dolari. Celălalt litigiu se bazează pe Pat Statele Unite ale Americii. 6,048,850 deținută de Universitatea din Rochester, care a susținut o metodă de tratare a durerii fără a provoca stres gastro-intestinal prin inhibarea selectivă a COX-2. Când brevetul eliberat, universitatea a dat în judecată Searle (mai târziu Pfizer) în cazul numit, de la Universitatea din Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d 916 (alimentat. Cir. 2004). Instanța a decis în favoarea Searle în 2004, care deține, în esență, că universitatea a susținut o metodă care necesită, dar cu condiția nici o descriere scrisă a, un compus care ar putea inhiba COX-2 și, prin urmare, brevetul a fost nevalid.,

În cursul căuta un inhibitor specific de efectele negative ale prostaglandine care scutit de efectele pozitive, s-a descoperit că prostaglandine ar putea într-adevăr să fie separate în două clase generale care ar putea vag fi considerate ca „prostaglandine bune” și „rele prostaglandine”, conform structurii unei anumite enzime implicate în biosinteza, ciclooxigenazei.,prostaglandinele a căror sinteză implică enzima ciclooxigenază-I sau COX-1 sunt responsabile pentru întreținerea și protecția tractului gastro-intestinal, în timp ce prostaglandinele a căror sinteză implică enzima ciclooxigenază-II sau COX-2 sunt responsabile pentru inflamație și durere.

existente nesteroidiene medicamente anti-inflamatorii (Ains) diferă în raport de particularitățile de COX-2 și COX-1, în timp ce aspirina și ibuprofenul inhibă COX-2 și COX-1 enzime, alte Ains par să fi parțial COX-2 specificitate, în special meloxicam (Mobic)., Aspirina este ≈170-ori mai puternic în inhibarea COX-1 decât COX-2. Studiile cu meloxicam 7, 5 mg pe zi timp de 23 de zile găsesc un nivel de leziune gastrică similar cu cel al unui placebo, iar pentru meloxicam 15 mg pe zi un nivel de leziune mai mic decât cel al altor AINS; cu toate acestea, în practica clinică meloxicamul poate provoca în continuare unele complicații ale ulcerului.,

Valdecoxib și rofecoxib au fost de aproximativ 300 de ori mai puternic la inhibarea COX-2 decât COX-1, dar prea toxic pentru inima, ceea ce sugerează posibilitatea de scutire de la durere și inflamație fără iritații gastro-intestinale, și promite să fie un avantaj pentru cei care au avut anterior experimentat efecte adverse sau a comorbidităților, care ar putea duce la astfel de complicatii. Celecoxibul este de aproximativ 30 de ori mai puternic în inhibarea COX-2 decât COX-1, etoricoxibul fiind de 106 ori mai puternic.,între 1996 și 2009, Scott Reuben a efectuat cercetări clinice privind utilizarea inhibitorilor COX-2, adesea în combinație cu gabapentin sau pregabalin, pentru prevenirea și tratamentul durerii post-chirurgicale, cercetări care s-au dovedit a fi falsificate în 2009. Reuben a pledat vinovat, a plătit amenzi și a stat șase luni în închisoare și și-a pierdut licența medicală., O revizuire din 2009 a meta-articolelor utilizate în medicina bazată pe dovezi a constatat că, deși unele recenzii nu mai erau valabile atunci când studiile Reuben au fost eliminate, concluziile în majoritatea acestora au rămas neschimbate., Recurs a constatat că cheia Reuben susține că este necesar să fie re-examinate au fost „lipsa de efectele dăunătoare ale coxibi asupra vindecării osoase după chirurgia coloanei vertebrale, benefice pe termen lung rezultatul preventiv după administrarea de coxibi inclusiv un pretins a scăzut incidența de durere cronica dupa o interventie chirurgicala, iar eficacitatea analgezic de ketorolac sau clonidina atunci când este adăugat la anestezice locale pentru anestezie regională intravenoasă.,Celebrex (și alte nume de marcă pentru celecoxib) a fost introdus în 1999 și a devenit rapid cel mai frecvent prescris medicament nou în Statele Unite. Până în octombrie 2000, vânzările sale din SUA au depășit 100 de milioane de rețete pe an pentru 3 miliarde de dolari și erau încă în creștere. Vânzările Celebrex singure au ajuns la 3, 1 miliarde de dolari în 2001. Un studiu spaniol a constatat că între ianuarie 2000 și iunie 2001, 7% din prescripțiile AINS și 29% din cheltuielile AINS au fost pentru inhibitorii COX-2. În perioada studiului, inhibitorii COX-2 au crescut de la 10.,03% din total Ains prescrise de medicii de specialitate pentru a 29.79%, și de la 1.52% la 10,78% din Ains prescrise de medicii de ingrijire primara (98.23% dintre Ains și 94.61% de inhibitori de COX-2 au fost prescrise de către medicii de ingrijire primara). Pentru medicii de specialitate, rofecoxib și celecoxib au fost al treilea și al cincilea cel mai frecvent prescris Ains, dar primul și al doilea în costuri, respectiv; pentru medici generaliști au fost a noua și a douăsprezecea cel mai frecvent prescris Ains și prima și a patra în cost.,cauza acceptării rapide pe scară largă a Celebrex și Vioxx de către medici a fost publicarea a două studii mari, studiul de siguranță al artritei pe termen lung Celecoxib (CLASS) în JAMA și cercetarea rezultatelor gastro-intestinale Vioxx (VIGOR). Procesul VIGOR a fost ulterior dovedit a fi bazat pe date defecte, iar Vioxx a fost în cele din urmă retras de pe piață.,studiul VIGOR și publicarea controverselor studiul VIGOR (Vioxx gastro-intestinal Outcomes Research), „care a fost realizarea medicamentului Rofecoxib al lui Merck (Vioxx)”, a fost în centrul unei dispute cu privire la etica revistelor medicale. VIGOR trial,1 a fost un studiu în care peste 8000 de pacienți au fost randomizați pentru a primi fie naproxen, fie rofecoxib (Vioxx), un inhibitor Cox-2 despre care Merck spera să aibă mai puține efecte secundare gastro-intestinale.”Ambele publicații au concluzionat că AINS specifice COX-2 au fost asociate cu efecte gastro-intestinale adverse semnificativ mai puține., În CLASA de studiu compararea Celebrex 800 mg/zi la ibuprofen 2400 mg/zi si diclofenac 150 mg/zi pentru osteoartrita sau artrita reumatoida, timp de șase luni, Celebrex a fost asociat cu semnificativ mai puține complicații gastro-intestinale superioare (0.44% față de 1,27%, p = 0,04), cu nici o diferență semnificativă a incidenței evenimentelor cardiovasculare la pacienții care nu iau aspirina pentru profilaxia cardiovasculară.,

VIGOAREA rezultatele studiului au fost publicate în anul 2000 în New England Journal of Medicine Bombardier și echipa sa de cercetare au afirmat că nu există „o creștere în infarctul miocardic la pacienții dat rofecoxib (0.4%), comparativ cu cei tratați cu naproxen (0.1%)” și „pacienții tratați cu naproxen experimentat 121 efecte secundare, comparativ cu 56 la pacienții care au luat rofecoxib,” un „minunat rezultat pentru Merck”, care „a contribuit la vânzări uriașe de rofecoxib., Oamenii de stiinta „Merck” au interpretat incorect constatarea ca un efect protector al naproxenului, spunand FDA ca diferenta in atacurile de cord „se datoreaza in primul rand” acestui efect protector. În septembrie 2001, Statele Unite ale americii Food and Drug Administration (FDA) a trimis o scrisoare de avertizare la CEO al Merck, declarând, „Ta campanie de promovare reduceri faptul că, în VIGOAREA studiu, pacienții pe Vioxx au fost observate să aibă o patru-cinci ori crește în infarctul miocardic (im) în comparație cu pacienții la comparator nonsteroidal anti-inflamator de droguri (AINS), Naprosyn (naproxen).,”Acest lucru a dus la introducerea, în aprilie 2002, a avertismentelor privind etichetarea Vioxx privind riscul crescut de evenimente cardiovasculare (atac de cord și accident vascular cerebral). Până în 2005, New England Journal of Medicine a publicat un editorial acuzând Bombardier et al. de a reține în mod deliberat date.,

Claire Bombardier, o Universitate din Toronto reumatolog, a susținut că VIGOAREA proces de testare a dus la Vioxx 50 mg/zi comparativ cu naproxen pentru artrita reumatoidă, Vioxx a redus riscul de ulcere simptomatice și clinice superioare evenimente gastro-intestinale (perforații, obstacole și sângerare) cu 54%, la 1,4% la 3%, riscul de complicat superioară evenimente gastro-intestinale (perforații complicate, obstacole și sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal) cu 57%, și riscul de sângerare de la oriunde în tractul gastro-intestinal de 62%., Un efort enorm de marketing a capitalizat aceste publicații; Vioxx a fost cel mai puternic publicat medicament pe bază de prescripție medicală în 2000, iar Celebrex al șaptelea, potrivit IMS Health.tumorile mici ale sistemului nervos simpatic (neuroblastom) par să aibă niveluri anormale de COX-2 exprimate. Aceste studii arată că supraexpresia enzimei COX-2 are un efect advers asupra supresorului tumoral, p53. p53 este un factor de transcriere a apoptozei care se găsește în mod normal în citosol., Când ADN-ul celular este deteriorat dincolo de reparații, p53 este transportat în nucleu unde promovează apoptoza mediată de p53. Doi metaboliți de COX-2, prostaglandine A2 (PGA2) și A1 (PGA1), atunci când este prezent în cantități mari, se leagă la p53 în citosol și inhibă capacitatea sa de a trece în nucleu. Aceasta sechestrează în esență p53 în citosol și previne apoptoza. Coxibii, cum ar fi Celebrex (celecoxib), prin inhibarea selectivă a COX-2 supraexprimat, permit p53 să funcționeze corect., P53 funcțional permite celulelor neuroblastom deteriorate de ADN să se sinucidă prin apoptoză, oprind creșterea tumorii.

COX-2-regulament a fost, de asemenea, legate de fosforilarea si activarea E3 ubiquitin ligase HDM2, o proteina care mediază p53 ligatura și etichetate distrugere, prin ubiquitination. Mecanismul pentru acest neuroblastom hdm2 hiperactivitate este necunoscut. Studiile au arătat că inhibitorii COX-2 blochează fosforilarea HDM2 împiedicând activarea acestuia. In vitro, utilizarea inhibitorilor COX-2 scade nivelul HDM2 activ găsit în celulele neuroblastomului., Nu se cunoaște exact modul în care inhibitorii COX-2 blochează fosforilarea HDM2, dar această reducere mediată a nivelului de concentrație activă HDM2 restabilește nivelurile celulare de p53. După tratamentul cu un inhibitor al COX-2, funcția p53 restaurată permite celulelor neuroblastomului deteriorat de ADN să se sinucidă prin apoptoză reducând dimensiunea creșterii tumorii.