Metformina și diabetul zaharat de tip 2/îngrijire primară
introducere
beneficiile tratării diabetului zaharat de tip 2 (DM2) sunt legate de impactul său asupra complicațiilor microvasculare și macrovasculare asociate cu hiperglicemia pe termen lung. În 1929 a fost descoperită insulina, iar în anii cincizeci a început utilizarea sulfonilureelor și biguanidelor. Mai exact, metformina a fost comercializată în 1957, ceea ce marchează 50 de ani de utilizare în domeniul diabetului., Dar nu a fost până în 1998, care a publicat rezultatele celui mai mare studiu de intervenție la pacienții cu dz de tip 2, United Kingdom Prospective Diabetes study (UKPDS) a demonstrat că un tratament intensiv de hiperglicemie pe termen lung poate reduce apariția complicațiilor microvasculare, dar numai în subgrupul de pacienți supraponderali tratați cu metformină, morbiditatea și mortalitatea cardiovascular1 (fig. 1)., Publicarea acestor rezultate relansat utilizarea acestui medicament, care a trecut de la a fi limitat la prezent, care formează baza de tratament de DM2, așa cum se recomandă de către cele mai recente practica clinică guidelines2-4 și standard pentru compararea noi medicamente și strategii terapeutice.
Figura 1 beneficii de la tratamentul cu metformină în UKPDS1 studiu. 1.,704 pacienți supraponderali au fost randomizați la tratament convențional (411) sau tratament intensiv: metformină (342), sulfoniluree (542) sau insulină (409). ACV: accident vascular cerebral, DM: diabet zaharat; AMI: infarct miocardic acut. * Diferențe semnificative față de insulină și sulfoniluree.,acest articol va actualiza dovezile privind beneficiile tratamentului cu metformină în DM2 atât singur, cât și în combinație cu alte medicamente orale și insulină, precum și critica crescândă a contraindicațiilor sale pentru riscul de acidoză lactică.,principalul mecanism de acțiune al metforminei este reducerea producției hepatice de glucoză prin scăderea gluconeogenezei hepatice, deși, într-o măsură mai mică,crește și absorbția glucozei în celula musculară5, 6. Metformin este recomandat numai biguanide, atât la adulți și la adolescenți și copii peste vârsta de 10 ani, de când phenformin și buformin au un nivel inacceptabil de ridicat risc de acidoză lactică.6,
eficacitatea sa este similară cu cea de sulfoniluree (reducerile HbA1c între 1,5 și 2%), dar fără a produce creștere în greutate sau hipoglicemie și este asociat cu o reducere a tensiunii arteriale cifre, trigliceridelor, colesterolului total și lipoproteine cu densitate scăzută, PAI-1 și a altor markeri vasculare inflammation5,6. Într-o recentă Cochrane meta-analiză, nu scăderea în greutate a fost observată în studiile clinice, comparativ cu placebo sau dieta, dar mai puțin în greutate a fost observată în studiile împotriva sulfoniluree, glitazones sau insulin5., Se elimină pe cale renală fără metabolizare. doza și schema de dozare un comprimat pe zi (850 mg) trebuie început cu masa principală pentru a atenua efectele adverse gastro-intestinale. Dozele trebuie crescute o dată la două săptămâni până la maximum 2 până la 3 comprimate, în funcție de răspunsul clinic, deoarece răspunsul este dependent de doză. 85% dintre pacienți obțin reducerea maximă a HbA1c (2%) cu doze de 2000 mg, fără alte reduceri la atingerea dozei de 2500 mg6. Cu toate acestea, 2.,550 mg a fost doza zilnică medie utilizată în studiul UKPDS1.cel mai frecvent efect secundar este intoleranța gastrointestinală: dureri abdominale, flatulență și, în special, diaree (30%), care este dependentă de doză, auto-limitată și tranzitorie și, de obicei, remisă prin reducerea dozei de medicament. 5% dintre pacienți nu tolerează nici măcar doza minimă6. Alte efecte, cum ar fi gustul metalic, sunt mult mai puțin frecvente. Deficitul de absorbție a vitaminei B12, observat la 30% dintre pacienți, provoacă rareori anemie pernicioasă.,cel mai grav efect advers, deși foarte rar, este acidoza lactică, care a dus la contraindicația sa în insuficiența renală sau cardiacă și în alte situații care predispun la aceasta (Tabelul 1). Tratamentul trebuie întrerupt temporar în caz de infarct miocardic acut( IMA), infecții severe și orice altă situație predispusă la insuficiență renală acută sau acidoză (deshidratare, diaree severă). Chirurgia majoră programată trebuie întreruptă cu 48 de ore mai devreme., În cazul scanărilor radiologice cu contrast iodat, este suficient să se suspende în ziua testului.
Acidoza lactică asociată cu metformină
riscul de acidoză lactică a fost principalul obstacol pentru utilizarea de metformin, în ciuda fiind disponibil pe piață începând cu 1957. Este foarte rar și incidența sa este estimată la aproximativ 3 cazuri la 100.000 de pacienți/AN6., Practic, toate cazurile au apărut la persoanele cu insuficiență renală și în situații de hipoxemie, cum ar fi șocul, în care mortalitatea este de până la 50% 7. În ultimii ani, rolul de metformină în acidoza lactică a fost pusă la îndoială, și ea a ajuns să fie considerată că ar putea fi un non-asociere de cauzalitate în cazul pacienților cu afecțiuni acute disease7-9 și că ar putea avea chiar un efect protector asupra mortalității asociată cu acidoză lactică la pacienții care iau IT7., Astfel, în studiile observaționale, pacienții tratați cu metformină prezintă un risc de acidoză lactică egal sau mai mic decât cel al tuturor diabetilor10,11. În fapt, nici o relație de metformină acidoză lactică sau concentrațiile de acid lactic a fost demonstrată în Cochrane review, care include 206 studiile clinice comparative și studii de cohortă din 1959 (47,846 pacient-ani de tratament cu metformin și 38,221 pacienți-ani în grupul de control)8., În acest fel revizuire nu a fost nici o diferență în incidența acidozei lactice (diferența, 0.00); limitele superioare ale intervalului de încredere 95% au fost de 6,3 la 100.000 de metformină și 7.8 pentru comparators8. În plus, diferite studii observaționale au arătat că metformina este utilizat la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență cardiacă la care teoretic este contraindicat, cu nici o creștere în incidența acidozei lactice observed10-15 (Tabelul 2). Astfel, procentul pacienților cu orice contraindicație variază de la 25 la 75% 16., Cu toate acestea, cazurile continuă să fie publicate,ceea ce este interpretat ca o tendință de publicare pentru cazurile în care această complicație apare la un pacient tratat cu metformin7, 9.
în concluzie, numărul de cazuri de metformină asociată cu acidoza lactică este scăzut, având în vedere utilizarea pe scară largă în prezent. Faptul că metformina a fost utilizată fără probleme la pacienții cu contraindicații poate fi interpretată ca o dovadă că nu produce acidoză lactică.9, Cu toate acestea, cazurile de supradozaj cu acidoză lactică la pacienții tineri cu intenții suicidare indică faptul că acumularea metforminei în caz de insuficiență renală poate precipita acidoza lactică la pacienții cu risc. Cu toate acestea, dacă cazurile de supradozaj sunt excluse, experții consideră că majoritatea cazurilor nu sunt cauzate direct de metformin7, 9, 17. trebuie modificate contraindicațiile pentru metformină?,metformina este contraindicată în principal în situații care predispun la acidoză lactică: insuficiență renală( datorită riscului de acumulare a medicamentului), situații care predispun la hipoxie (insuficiență cardiacă cronică sau respiratorie), ciroză cu insuficiență hepatică, alcoolism și în situații acute precum deshidratare, IMA sau șoc (Tabelul 1)., Poate fi prescris la pacienții vârstnici, deși filtrarea glomerulară trebuie întotdeauna calculată înainte, deoarece creatinina serică nu este o măsură fiabilă a funcției renale la vârstnici, în special la femei.
dacă metformin contraindicații au fost respectate cu strictețe, un număr mare de pacienți ar fi lipsit de beneficiile tratamentului, atât de mulți autori susțin să nu sistematic-l suspende, deoarece nu există suficiente dovezi pentru a justify16-20., Pentru McCormack et al17, beneficiile tratamentului cu metformină la pacienții cu insuficiență renală sau cardiacă depășesc cu mult riscul potențial de acidoză lactică.
metformin și insuficiență renală
foaie de date în Statele Unite ale americii consideră creatininei ca o contraindicație > 1,5 mg/ml la bărbați și 1,4 la femei, în timp ce în Europa este contraindicat pentru filtrare glomerulară mai mică de 60 ml/min, iar în unele regionale orientări este permis până la valori nu mai mic de 30 ml / min19,20., Cu toate acestea, nu există dovezi privind gradul funcției renale care protejează sau predispune la acidoză lactică. 17,19 De exemplu, într-un studiu clinic în care 393 pacienți cu insuficiență renală (creatinina serică între 1,3 și 2,2 mg/dl) însoțită de alte boli cronice, care, de asemenea, contraindicat metformin (boală cardiacă ischemică, BPOC și insuficiență cardiacă) au fost randomizați pentru a urmări sau de a intrerupe metformină, cu nici o diferență în complicații și nu de cazuri de acidoză lactică au fost observate în 4 ani period15., Autorii concluzionează că poate fi utilizat atât timp cât creatinina serică nu depășește 2,2 mg/ml și nu consideră că suspensia sa este necesară atunci când există boală cardiacă ischemică, BPOC sau insuficiență cardiacă15. Pe de altă parte, 2 Britanici studii de populație au fost publicate recent că analiza ratei de filtrare glomerulară estimată prin Modificarea Dietei in Boala Renala (Mdrd) formula la pacienții diabetici,cu scopul de a stabili un prag de siguranță pentru prescribing19, 20. În studiul realizat de Warren et al19, cu 11.,297 diabetici tratați cu metformină, o rată de filtrare glomerulară de 40 ml/min sau chiar 36 ml/min este stabilită ca limită inferioară pentru prescrierea lor, care ar include toți pacienții tratați cu medicamentul. În acest studiu, 25, 5% dintre pacienți au avut contraindicații pentru a avea filtrat glomerular 20. Această propunere pare foarte rezonabilă, având în vedere numărul mare de persoane în vârstă care ar putea fi private de beneficiile tratamentului cu metformină prin utilizarea pe scară largă a MDRD., Pe de altă parte, trebuie insistat să-i învățăm pe pacient că ar trebui să-l suspende imediat în fața oricărei situații acute care predispune la acidoză lactică (Tabelul 1). metformina este contraindicată în insuficiența cardiacă care necesită tratament medicamentos în Europa, în timp ce în Statele Unite numai în clasele III-IV ale clasificării New York Heart Association (NYHA)., Cu toate acestea, diferite studii observaționale arată că tratamentul cu metformin este în siguranță la pacienții cu inima failure13,14,16 și unii autori sugerează că nu ar trebui să fie contraindicat în această situation14-18. În 2 studii observaționale efectuate în Scoția (Tayside), 13 și în statele Unite Unidos14, care a urmărit pacienții timp de cel puțin un an după externare, am observat o reducere semnificativă a spitalizari (odds ratio = 0,87), 13 și în mortalitatea de orice cauză (SAU = 0.70 și 0,86)13,14, în comparație cu alte medicamente orale sau insulină., Având în vedere aceste rezultate, se pare rezonabil să mențină metformin dacă pacientul este established17,18 și să-l suspende, cel puțin temporar, în situații de exacerbare sau agravarea inima failure17. Fișa cu date a produsului ar trebui probabil modificată și contraindicată numai în cazul insuficienței cardiace severe (gradele III și IV ale clasificării NYHA), adică atunci când dispneea limitează semnificativ activitatea pacientului și, prin urmare, riscul de decompensare acută este mai mare., atât documentul comun american (ADA), cât și european diabetes societies (EASD) privind tratamentul DM24 și Ghidul Federației Internaționale de diabet (IDF)3 consideră metformina ca medicament de primă alegere ca monoterapie, cu celelalte medicamente orale și insulină rezervate tratamentului combinat cu metformină (fig. 2)., Aceste recomandări și algoritmul de tratament au fost incluse în 2007 ADA standarde de Ingrijire anual recomandare document (disponibil la: http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/30/suppl_1/S4).
aceasta a fost în mod tradițional recomandat să se înceapă cu metformină la pacienții supraponderali și cu un secretagog la pacienții cu greutate normală., Cu toate acestea, ambele orientări consideră că metformina este întotdeauna de ales,deoarece are avantaje clare față de restul de medicamente orale, deoarece îmbunătățește sensibilitatea la insulină și nu implică în greutate sau hypoglycemia3, 4.
pentru a determina dacă glitazone ar fi de preferat ca o primă droguri, Adopta (Diabet Outcome Progression Trial), studiu a fost conceput, care randomizat 4,360 pacienții cu DM2 fără tratament medicamentos înainte de a primi până la 8 mg rosiglitazonă, până la 15 mg glibenclamidă și până la 2 g metformin21., Incidența cumulativă a eșecului monoterapiei (variabila principală) la 5 ani a fost de 15% pentru rosiglitazonă, 21% pentru metformină și 34% pentru glibenclamidă, cu reduceri ale riscului relativ de 32% (rosiglitazonă comparativ cu metformină) și de 63% (rosiglitazonă comparativ cu glibenclamidă). Rosiglitazona a avut creștere în greutate și edem mai mare decât metformina și glibenclamida, dar mai puține efecte gastro-intestinale decât metformina și mai puține hipoglicemie decât glibenclamida., Deși rezultatele controlului glicemic apar mai bine cu rosiglitazona, având în vedere costul mai mare și frecvența mai mare a efectelor adverse ale rosiglitazonei, metformina rămâne medicamentul ales.,
tratament combinat de metformin cu alte medicamente orale
pentru a îmbunătăți controlul glicemic atunci când monoterapia nu toate ghidurile de tratament propun adăugarea unui al doilea oral drug2,3, deși cele mai recente ADA / EASD4 propune la același nivel în plus de nocturnă insulină (opțiunea se consideră cea mai eficientă), o sulfoniluree (opțiunea cea mai economica) sau un glitazone (opțiunea cu risc mai mic de hipoglicemie) (fig. 2)., Justificarea terapiei combinate se bazează nu numai pe eșecul monoterapiei pe termen lung, ci și pe faptul că este posibil să se profite de efectul sinergic al diferitelor mecanisme de acțiune ale medicamentelor.combinația dintre metformină și o sulfoniluree constituie asocierea cu cea mai mare experiență de utilizare. Adăugarea metforminei la pacienții tratați cu sulfoniluree scade HbA1c cu 1,5 până la 2 puncte fără a crește semnificativ numărul de hipoglicemii2,5,6., Alte asociații de medicamente orale s-au dovedit, de asemenea, eficiente, deși reducerile observate ale HbA1c depind de potența medicamentului adăugat și nu sunt mai mari decât cele descrise cu combinația de sulfoniluree plus metformin2. La GEDAPS grup în noul algoritm (disponibil la: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf) optează pentru această asociere, deși, de asemenea, prevede plus de nocturnă insulină ca alternativă opțională (fig. 3)., O analiză interimară a ÎNREGISTRA studiu (Rosiglitazonă Evaluate pentru Cardiacă Rezultate și Regulament al glicemiei în Diabetul zaharat) a fost recent publicat compararea rosiglitazonă adăugat la sulfoniluree sau metformină în combinație cu sulfoniluree și Metformin, cu diferențe semnificative în morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară între cele trei regimens22., Cu toate acestea, până la rezultatele definitive ale acestui studiu sunt cunoscute (sfârșitul anului 2008), nu vom fi în măsură să știe dacă, în modul stabilit de ADA/EASD algoritm, Asociația glitazone plus metformină, poate fi considerat la același nivel ca de sulfoniluree plus metformin4.
Figura 3 Gedaps grup de diabet zaharat de Tip 2 tratament algoritm. Disponibil în: http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf. În linie punctată, alte alternative de luat în considerare., dacă este contraindicat sau nu este tolerat, luați în considerare alte medicamente (de obicei o sulfoniluree). bconsider glitazone dacă nu există obezitatea abdominală: risc mai mic de hipoglicemie, dar mai mare decât costul de sulfoniluree. dacă pacientul ia 2 sau mai multe medicamente pe cale orală, mențineți aceeași doză de metormină și evaluați întreruperea restului. de obicei: metoformin plus sulfoniluree plus glitazonă.,
Asociere de metformin-sulfoniluree și mortalitate
În studiul UKPDS testat această asociere folosind repartizarea aleatorie de tratament cu metformin într-un subgrup de pacienți cu control slab în ciuda doze maxime de sulfonilureice (clorporpramida sau glibenclamida), și s-a constatat a fi de 6,6 ani de follow-up o creștere semnificativă a mortalității asociate cu diabet zaharat (RR = 1,96, p = 0.0039), comparativ cu grupul care a continuat cu sulfonilureice singur, ceea ce ai pus în discuție siguranța acestui combinación1., Autorii au atribuit acest fapt aleatorității, deoarece, pe lângă numărul mic de evenimente, ambele grupuri au prezentat o mortalitate mai mică decât cea așteptată în comparație cu cohorta totală a studiului. De fapt, deși mortalitatea a fost mai mare la pacienții tratați cu combinația, numărul total de evenimente cardiovasculare a fost similar1. Pe de altă parte, un studiu observațional al Grupului scoțian Tayside în deceniul 1991-2000, la o populație de 5.,730 pacienți au prezentat, de asemenea, o mortalitate cardiovasculară ajustată mai mare la pacienții tratați cu asociere (OR = 2,43) sau sulfoniluree în monoterapie (OR = 1,70) comparativ cu metformina sola23. Cu toate acestea, o reducere a mortalității cardiovasculare ajustate de 38% (sau = 0,62) a fost observată în subgrupul care a început tratamentul cu ambele medicamente simultan. În cele din urmă, mai recent, un alt studiu observațional a fost publicat cu date dintr-o înregistrare din regiunea Saskatchewan (Canada) cu cea mai mare dimensiune a eșantionului (12.,188 pacienți) și, de asemenea, 10 ani de urmărire (1991-2000). În acest studiu, mortalitatea cardiovasculară ajustată în raport cu sulfonilureea în monoterapie a fost mai mică în grupul tratat cu asocierea metformină plus sulfoniluree (OR = 0,61) sau metformină în monoterapie (or = 0,75)24. În ciuda acestor controverse, în prezent se acceptă faptul că această asociere este sigură și de primă alegere atunci când oricare dintre cele 2 medicamente din monoterapie eșuează2-4,6 și astfel este colectat în algoritmul grupului GEDAPS (fig. 3)., tratamentul combinat al insulinei cu metformin când nu se obține un control adecvat cu 2 sau 3 medicamente pe cale orală, cea mai bună opțiune este adăugarea unei doze de insulină pe timp de noapte, în timp ce se menține metformina, mai degrabă decât insulinizarea în monoterapie.2-4, 6. Creșterea în greutate și hipoglicemia sunt mai mici decât în cazul monoterapiei cu insulină.2,6 de asemenea, la pacienții tratați cu două sau mai multe doze de insulină și control slab, se recomandă adăugarea metforminei,deoarece HbA1c și necesarul de insulină2, 6 sunt reduse.,metformina este în prezent medicamentul de primă alegere în DM2, recunoscut de principalele orientări clinice și este eficient atât în monoterapie, cât și în combinație cu alte medicamente orale sau insulină. Beneficiile sale dovedite în ceea ce privește complicațiile cardiovasculare și mortalitatea observate în UKPDS și riscul mai mic de hipoglicemie și creștere în greutate în comparație cu alte opțiuni terapeutice îl fac preferabil la toți pacienții cu DM2., În ceea ce privește contraindicațiile medicamentului, acestea trebuie probabil modificate, deoarece riscul de acidoză lactică este similar cu cel al altor medicamente antidiabetice, chiar dacă contraindicațiile lor nu sunt respectate. Cu toate acestea, deoarece acidoza lactică este o complicație gravă, aceasta nu ar trebui să fie prescris în caz de insuficiență renală severă (rata filtrării glomerulare
puncte-cheie
• metforminul este medicamentul de prima alegere în ambele obezi și normopweight pacienți, și este eficace atât în monoterapie și în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu insulină.,
* diferite studii observaționale arată că pacienții tratați cu metformină au o mortalitate totală și cardiovasculară mai mică decât cei tratați cu alte medicamente orale sau insulină.
* numeroase studii observaționale arată că riscul de acidoză lactică asociată cu metformina este foarte scăzut și nu este mai mare decât cel al altor medicamente pe cale orală, în ciuda faptului că este utilizat într-un procent semnificativ de pacienți la care este teoretic contraindicat.,
* având în vedere severitatea acidozei lactice, metformina trebuie evitată în caz de insuficiență renală severă (filtrare glomerulară • asocierea sulfoniluree-metformină constituie combinația cu o experiență mai mare de utilizare, costuri mai mici și o eficacitate mai mare, deși beneficiile pe termen lung nu sunt bine stabilite. Centrul de îngrijire primară La Mina. Institut Català De La Salut.
SAP Litoral. Sant Adrià De Besòs. Barcelona. Spania.
rețeaua Gedaps (grupul de studiu pentru diabet în îngrijirea primară).