nivelurile crescute ale ceruloplasminei serice sunt asociate cu impulsivitate mai mare la persoanele cu boala Parkinson
Abstract
fundal. Impulsivitatea crescută a fost raportată la un subset de persoane cu boala Parkinson (PwP) și este considerată un factor de risc pentru dezvoltarea tulburărilor de control al impulsurilor (ICDs). Cu toate acestea, în prezent, nu există markeri biochimici recunoscuți de impulsivitate sporită. Obiective. Pentru a determina dacă ceruloplasmina, un marker seric implicat în reglarea homeostaziei fierului și cuprului, este asociată cu impulsivitatea trăsăturii în PwP. Metode., Studiul a măsurat ceruloplasmina serică și impulsivitatea utilizând scala de impulsivitate Barratt (BIS-11) într-o cohortă australiană de 214 PwP. Multivariată general modele liniare (GLMs) au fost folosite pentru a identifica dacă mai ceruloplasminei serice niveluri (>percentila 75) au fost semnificativ de predicție a BIS-11 scoruri. Rezultate. Ceruloplasmina serică a fost mai mare la femeile cu PD () și asociată cu scorurile MDS-UPDRS III, Hoehn și Yahr și ACE-R ()., La corectarea covariatelor, concentrațiile serice mai mari de ceruloplasmină au fost asociate cu impulsivitatea nonplanning de ordinul 2 și cu domeniile impulsivității de autocontrol și complexitate cognitivă de ordinul 1. Concluzii. Nivelurile mai mari de ceruloplasmină serică sunt asociate în mod independent cu impulsivitatea sporită nonplanning în PwP. Astfel, nivelurile serice de ceruloplasmină pot avea utilitate clinică ca marker pentru impulsivitate sporită în PD.
1., Introducere
comportamentele Impulsive la persoanele cu boala Parkinson (PD) au atras recunoașterea crescândă ca manifestare neuropsihiatrică împovărătoare a PD. Impulsivitatea este cunoscută a fi o construcție multidimensională prin natură, probabil datorită complexității construcțiilor de personalitate . Anterior , s-a demonstrat că PWP prezintă comportamente mai impulsive, uneori denumite impulsivitate sporită. De asemenea , s-a constatat că PwP are performanțe slabe pe o serie de măsuri de inhibare a răspunsului, care este un element integrant al impulsivității., Identificat într-un subset de PwP, impulsivitatea sporită reprezintă un factor de risc pentru o varietate de tulburări de control al impulsurilor (ICDs) . Un număr de ICDs sunt considerate a fi un rezultat al terapiilor dopaminergice administrate în primul rând pentru a atenua deficitele motorii ale PD, cum ar fi agoniștii dopaminei (DAs) . În ciuda asocierii puternice dintre impulsivitate și ICDs , PwP poate manifesta impulsivitate sporită chiar și în absența unui ICD . Aceste observații reprezintă impulsivitatea în PwP pe un spectru de severitate și introduc un factor de deteriorare posibilă prin evoluția bolii., PwP va afișa adesea simptome de dezinhibare cognitivă și motorie ușoară, manifestându-se în cele din urmă ca ICD patologic în timp .în timp ce mai multe studii s-au concentrat pe identificarea factorilor de risc demografici pentru debutul impulsivității și ICDs în PD , până în prezent niciunul nu a investigat markerii serici ca factori predictivi sau asociați ai impulsivității în PD., Cercetările anterioare au sugerat o relație între PD și nivelul seric al ceruloplasminei, un multicopper ferroxidase enzimă necesară pentru efluxul celular de fier din sistemul nervos central (SNC) , dar nu a investigat relația cu impulsivitate. Într-un studiu folosind rezonanță magnetică susceptibilitatea ponderată în faza de imagistică, o corelație strânsă între nigral conținut de fier și ceruloplasminei serice niveluri, cu PD subiecții cu scăderea ceruloplasminei serice niveluri având semnificativ mai mare conținut de fier decât cele normale ceruloplasmina niveluri și sănătoși ., Astfel, nivelurile scăzute de ceruloplasmină pot fi asociate cu depunerea crescută a fierului cerebral în PD, deși nu este clar dacă acest lucru joacă un rol în agravarea procesului neurodegenerativ. Dimpotrivă, nivelurile crescute de ceruloplasmină au fost asociate cu o serie de tulburări psihiatrice, cum ar fi schizofrenia și tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), în care pot apărea și comportamente impulsive ., În plus, au fost raportate și simptome de psihoză și comportament asemănător schizofreniei în cazuri selectate cu aceruloplasminemie, o afecțiune caracterizată printr-o absență completă a ceruloplasminei funcționale . Deși rămâne neclar dacă există o relație cauzală între nivelurile de ceruloplasmină și tulburările psihiatrice, se consideră că disfuncția ceruloplasminei perturbă homeostazia cuprului . Această perturbare poate contribui la dereglarea dopaminei, o caracteristică proeminentă a acestor tulburări psihiatrice și comportamente impulsive ., Nu se cunoaște dacă nivelurile de ceruloplasmină au un efect asupra progresiei insuficienței cognitive.având în vedere relația dintre ceruloplasmină, PD și tulburările psihiatrice asociate cu dereglarea dopaminei, studiul de față a urmărit să determine dacă există o asociere între nivelurile serice de ceruloplasmină și impulsivitate. Impulsivitatea și comportamentele impulsive au fost evaluate într-o cohortă de PwP utilizând scala de impulsivitate Barratt 11 (BIS-11), care a fost utilizată și validată pe scară largă în PD .
2. Metode
2.1., Participanții
un total de 214 de persoane cu PD idiopatică (IPD) au fost recrutați secvențial din trei clinici de tulburări de mișcare din Australia, ca parte a Registrului Australian al bolii Parkinson (APDR). Toți erau ambulanți și independenți cu activități de viață zilnică și nu se știa că au alte tulburări neurologice sau psihiatrice. În plus, persoanele cu orice afecțiuni inflamatorii active au putut fi determinate prin teste de sânge standard și ar putea fi excluse., Toți participanții au fost examinați și evaluați cognitiv de către un neurolog cu tulburări de mișcare înainte de includerea în studiu pentru verificarea diagnosticului în conformitate cu criteriile Băncii cerebrale din Marea Britanie pentru IPD . Studiul a fost aprobat de către Sir Charles Gairdner de Cercetare Umane și Comitetul de Etică (număr de Omologare 2006/073), și scris a fost obținut consimțământul informat de la toți participanții, în conformitate cu sistemul Național de Sănătate și Cercetare Medicală Consiliului din Australia orientări.
2. 2., Evaluările clinice
Motor simptomele și severitatea bolii au fost evaluate în „la” stat folosind MDS-Unified Parkinson disease Rating Scale (MDS-UPDRS) Partea a III-a și Hoehn și Yahr Scară . În plus, fiecare participant a fost evaluat de un psiholog clinic și a completat o serie de evaluări neuropsihologice. Cogniția a fost evaluată utilizând examenul cognitiv Addenbrooke revizuit (ACE-R), așa cum a fost descris anterior , un test sensibil al cunoașterii care poate fi aplicat eficient într-un cadru clinic sau de cercetare ., S-a observat dacă pacienții luau levodopa și/sau agoniști ai dopaminei. Clasa de medicamente PD (carbidopa, Madopar, Sinemet, Stalevo, entacaponă, selegilină și Rasagilină) și doza au fost înregistrate; toate medicamentele PD au fost apoi transformate într-o doză zilnică echivalentă cu levodopa totală (LEDD). Participanții care au luat agoniști ai dopaminei D2 (pramipexol, rotigotină sau apomorfină) au fost înregistrați și considerați covariați datorită asocierii cunoscute cu riscul ICD.
2. 3., Evaluarea impulsivității
bis-11 a fost folosit ca un chestionar validat de auto-raport pentru screening-ul impulsivității . Bis-11 este format din 30 de întrebări marcate pe o scară de patru puncte, fiecare element corespunzând unuia dintre cele trei domenii de ordin 2 BIS-11. Scorurile globale BIS-11 au fost calculate ca suma acestor 30 de scoruri (obținându-se un scor total de 120), scorurile mai mari indicând o impulsivitate mai mare. Suma domeniilor atenționale, motorii și nonplanning de ordinul 2nd bis-11 a fost utilizată pentru a calcula scorurile de domenii de ordinul 2 BIS-11 ale participanților., BIS-11 ordinul 2 atenționale scoruri au fost marcat dintr-un maxim de 32 de ani, și motor și nonplanning scoruri au fost atât de marcat dintr-un maxim de 44.
2. 4. Recoltarea sângelui și analiza serului
probele de sânge de repaus alimentar au fost colectate de la participanți înainte de evaluările clinice. Pentru colectarea sângelui, 10 ml de sânge a fost luată de către median vena cubital venepuncture și stocate într-un standard BD vacutainer EDTA® (Becton Dickinson and Company, Franklin Lakes, N. J.)., Concentrațiile serice de ceruloplasmină au fost cuantificate folosind teste standardizate de determinare imunoturbidimetrică de către serviciile de patologie de stat, toate fiind înregistrate la Asociația Națională a autorităților de testare (NATA) pentru testare medicală.
2, 5. Analiza datelor
datele colectate au fost analizate folosind IBM-SPSS (V.26, IBM Corporation). O valoare nominală semnificativă de ≤0.05 a fost utilizată pentru toate testele statistice. Variabilele au fost descrise folosind deviația medie și standard (în paranteze, DS) sau frecvența și procentul (în paranteze, %), după caz., Normalitatea a fost evaluată utilizând testul Shapiro-Wilk, cu caracteristicile clinice ulterioare analizate folosind probe independente T-Test, Mann-Whitney U sau chi-square, după caz. Ceruloplasmina nivelurile sanguine au fost dichotomised în mod normal (0–75-a percentilă) și mare (>percentila 75) grupuri. Scorurile totale, 2nd order și 1st order BIS-11 au fost utilizate ca măsuri de rezultat ale participanților. Ori de câte ori a fost cazul, s-a efectuat analiza univariată sau testul U Mann-Whitney pentru a identifica diferențele dintre grupurile de ceruloplasmină., D ESs ale lui Cohen au fost calculate pentru diferențele medii, cu un ES de 0,20 considerat mic, 0,50 mediu și 0,80 mare. Au fost efectuate modele liniare generalizate (GLMs) pentru a analiza relația dintre ceruloplasmina serică și impulsivitate, modelele corectate controlând variabilele de confuzie. Scorurile totale BIS-11 și scorurile BIS-11 1st și 2nd order domain au fost considerate măsuri separate de rezultat. Au fost examinate parcele reziduale pentru toate modelele și nu s-au observat încălcări.
3. Rezultate
3.1., Nivelurile serice de Ceruloplasmină și caracteristicile clinice ale cohortei PD
evaluările clinice, informațiile demografice, medicamentele, motorul și funcția cognitivă sunt prezentate în tabelul 1. Cohorta a fost predominantă de bărbați, cu o vârstă medie la evaluare de 64,4 ani și durata bolii de 8,9 ani. La momentul evaluării, 46,3% dintre indivizi luau DAs și aveau un LEDD mediu de 884,93 mg/zi. În ansamblu, cohorta a prezentat un scor motor total mediu (MDS-UPDRS III) de 19,81 (±14,03), o medie de 1,69 (±0.,96) pe H&Y scară, și o spun ACE-R de 88.55 (±10.57) (Tabelul 1). Nivelurile serice de ceruloplasmină au variat între 0,10 g / L și 0,49 g / L; femelele par să prezinte o variabilitate mai mare a distribuției decât bărbații. Mai mult, nivelurile medii au fost semnificativ mai mari la femei (0,29 ± 0,07) decât la bărbați (0,24 ± 0,05; ). Pentru analiza ulterioară, nivelurile de ceruloplasmina au fost dichotomised în mod normal (0–75-a percentilă) și mare (>percentila 75) grupuri.
3. 2., Impulsivitatea Nonplanning este asociată cu niveluri ridicate de Ceruloplasmină
analizele relațiilor dintre nivelurile de ceruloplasmină și impulsivitate au inclus, în consecință, covariatele identificate în tabelul 3. Pacienții cu mare ceruloplasmina avut semnificativ mai mare nonplanning-asociat de ordinul 2 impulsivitate () și legate de ordinul 1 de auto-control () și complexitatea cognitivă () elemente de BIS-11 (Tabelul 3). În modelele de corectare a covariatelor, diferențele semnificative au rămas în nonplanning-ul de ordinul 2 (), complexitatea cognitivă de ordinul 1 () și autocontrolul de ordinul 1 ()., Astfel, astfel de diferențe au fost independente de gen și de alte variabile confuze. Nu au fost identificate asocieri semnificative între nivelurile de ceruloplasmină și domeniile de impulsivitate atențională sau motorie (Tabelul 3). Scorurile totale BIS-11 au fost mai mari în grupul cu ceruloplasmină mare, dar nu au atins semnificație statistică.
4. Discuții
comportamente Impulsive sunt bine recunoscute într-un subset al PwP si sunt considerate a sta la baza dezvoltării de mai penetrante ICDs , care se poate manifesta ca patologică de jocurile de noroc și hipersexuală și alte comportamente ., În timp ce ghidurile clinice și scalele au fost dezvoltate pentru identificarea și diagnosticarea ICDs , impulsivitatea subclinică în PwP este mult mai puțin bine definită și dificil de identificat și clasificat. În plus, identificarea impulsivității sporite se bazează în mare măsură pe auto-raportare, pacienții fiind deseori reticenți în a raporta comportamente impulsive din cauza Jenei și adesea nu sunt conștienți de existența lor., Ca atare, identificarea unui marker seric ar servi ca un instrument clinic util în identificarea obiectivă a persoanelor care prezintă un risc mai mare de a dezvolta ICDs, în special a celor care sunt tratați cu un DA. Aici, arătăm că nivelurile ridicate de ceruloplasmină serică sunt legate în mod semnificativ de impulsivitatea nonplanning ridicată în PwP, sugerând că ceruloplasmina serică poate servi drept marker convenabil pentru impulsivitate în PD.,sintetizat în ficat, ceruloplasmina este implicată în transportul plasmatic al cuprului și este, de asemenea, considerată a fi o enzimă feroxidază, metabolizând fierul feros foarte toxic în forma sa ferică netoxică . În cadrul SNC, ceruloplasmina este exprimată pe suprafața astrocitelor și este integrată în mobilizarea și efluxul fierului în stări normale, sănătoase, împiedicând acumularea de fier feros toxic în creier . S-a raportat că ceruloplasmina serică este redusă în PwP în comparație cu subiecții sănătoși de control, deși dovezile sunt oarecum inconsistente., Această reducere a ceruloplasminei poate reflecta deficiențe în activitatea feroxidazei ceruloplasminei, care este postulată pentru a promova o acumulare de fier toxic în substantia nigra a PwP și, la rândul său, accelerează procesul neurodegenerativ . Cu toate acestea, alte studii au raportat că ceruloplasmina crescută este o caracteristică frecvent asociată cu afecțiuni inflamatorii și inflamații cronice de grad scăzut, sinteza acesteia fiind indusă de citokine inflamatorii și lipopolizaharide ., O astfel de literatură se aliniază cu ideea din ce în ce mai acceptată că neuroinflamația cronică joacă un rol central în fiziopatologia PD .creșterea ceruloplasminei serice a fost raportată la pacienții cu afecțiuni psihice, în special schizofrenie și toc . O prezentare comună în cadrul acestor tulburări neuropsihiatrice este impulsivitatea . Mai multe studii au arătat că pacienții cu schizofrenie raportează niveluri mai ridicate de impulsivitate , așa cum au fost evaluate de BIS-11 și de sarcinile de reducere a semnalului de oprire și întârziere ., Deși constatările privind dacă impulsivitatea stă la baza toc sunt discrepante, unele studii au raportat că pacienții cu TOC au, de asemenea, un scor mai mare pe măsurile de auto-raportare a impulsivității, inclusiv BIS-11 . Prin urmare, nu este surprinzător faptul că ceruloplasmina crescută a fost asociată cu impulsivitate mai mare în cohorta PD actuală.
atunci Când diferite domenii de impulsivitate au fost analizate pentru o asociere cu ceruloplasmina niveluri, GLM analiza a evidențiat o relație semnificativă între ceruloplasminei serice niveluri și BIS-11 1 și 2 pentru domeniile referitoare la nonplanning impulsivitate., Impulsivitatea Nonplanning se referă la o lipsă de planificare viitoare și luarea în considerare a consecințelor pe termen lung asociate cu alegeri alternative și se reflectă într-o prejudecată față de orientarea actuală . În general, impulsivitatea nonplanning ridicată este asociată cu anticiparea recompenselor blocate și toleranța redusă pentru recompensele întârziate („reducerea întârzierii crescute”) . Subiecții care prezintă impulsivitate neplanificată pot favoriza recompense imediate, adesea monetare și, ca atare, impulsivitatea neplanificată a fost asociată cu jocurile de noroc cu probleme ., O tendință similară a fost afișată în PwP cu jocurile de noroc patologice, care, de asemenea, au un scor mai mare pe măsurile de impulsivitate neplanificată decât PwP fără jocurile de noroc patologice . Prin urmare, ceruloplasmina serică poate servi ca marker specific pentru impulsivitatea neplanificată în PwP și poate ajuta la identificarea comportamentelor asociate procesării aberante a recompenselor. Este important, prin urmare, poate semnala comportamente dăunătoare, cum ar fi jocurile de noroc patologice, care este una dintre cele mai răspândite forme de ICD în PwP .,sunt necesare cercetări suplimentare pentru a elucida un mecanism potențial care poate sta la baza relației dintre ceruloplasmin și impulsivitate în PD. Cu toate acestea, ne ipoteza că ceruloplasmina poate interfera cu fiziologică dopamina regulament, într-un mod similar celui observat la pacienții cu schizofrenie, care rezultă în generarea unui hyperdopaminergic de stat. Într-adevăr, disfuncția dopaminei pare să joace un rol central în dezvoltarea impulsivității în PD ., De exemplu, studiile PET într-un subset de PWP care prezintă comportamente impulsiv-compulsive au arătat că există o suprasensibilitate a dopaminei în zonele mezolimbice, însoțită de o creștere a densității receptorilor de dopamină . Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste neuroadaptări ar putea fi secundare administrării pe termen lung a medicamentelor dopaminergice, cum ar fi DAs și levodopa . Cu toate acestea, LEDD nu a fost asociat cu măsuri de impulsivitate în cohorta actuală, indicând faptul că ceruloplasmina poate fi asociată cu impulsivitate independent de efectele medicamentelor dopaminergice.
5., Limitări
trebuie notate o serie de limitări ale studiului actual. În primul rând, fiind o măsură validată a construcției impulsivității, natura auto-raportată a BIS-11 poate introduce un grad de părtinire în răspunsurile adunate datorită pacienților care tind să ofere ceea ce consideră a fi Răspunsuri mai dezirabile din punct de vedere social și fiind mai puțin înclinați să admită comportamente impulsive., În plus, deși absența unui grup de control sănătos pentru studiile neuropsihologice poate fi considerată o limitare, aceasta nu diminuează obiectivul și rezultatul principal al studiului nostru, care a fost de a determina dacă există o asociere între nivelurile serice de ceruloplasmină și măsurile de impulsivitate într-o cohortă PD studiată cu atenție. În cele din urmă, ceruloplasmina crescută poate fi rezultatul unor afecțiuni infecțioase și inflamatorii; cu toate acestea, astfel de informații nu au fost colectate în această cohortă retrospectivă, deoarece s-a considerat a fi în afara scopului scopurilor., Deși este o limitare, asocierea dintre impulsivitatea sporită și ceruloplasmina serică rămâne în continuare, indiferent de cauza nivelurilor crescute de ceruloplasmină serică.
6. Concluzie
până în prezent, acesta este primul studiu care a explorat relația dintre nivelurile serice de ceruloplasmină și impulsivitatea în PwP. Constatările noastre din această cohortă PD au arătat că participanții cu niveluri ridicate de ceruloplasmină au avut scoruri de impulsivitate mai mari, măsurate pe scara BIS-11, în special în raport cu impulsivitatea neplanificată și nu în domenii de impulsivitate motorie sau atențională., Deși femelele au avut niveluri mai ridicate de ceruloplasmină și au fost predominante în grupul mare de ceruloplasmină, asocierea cu impulsivitatea a fost independentă de sex. Natura acestei asociații rămâne neclară, dar se propune ca modificările homeostaziei fierului și cuprului și reglarea dopaminei în ganglionii bazali și sistemul limbic să poată juca un rol. În lumina acestor constatări, se justifică investigații suplimentare în alte cohorte de PD care utilizează scala BIS-11, precum și măsuri obiective de impulsivitate și inhibare a răspunsului.,
disponibilitatea datelor
datele care susțin rezultatele acestui studiu sunt disponibile de la autorul corespondent, la cerere rezonabilă.
conflicte de interese
autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
mulțumiri
studiul a fost finanțat prin grant / sprijin de cercetare de la Centrul Federal de cercetare cooperativă pentru sănătate mintală, Institutul Perron pentru științe neurologice și translaționale și Universitatea Notre Dame Australia., Această cercetare a fost realizată în timp ce MCB a primit o bursă de Cercetare Medicală Richard Walter Gibbon și o bursă a programului de formare a Guvernului Australian la Universitatea din Australia de Vest.