PMC (Română)

discuție

melanomul mucoasei primare este foarte rar. Locurile comune pentru melanomul intraoral sunt gingia palatului și maxilară reprezentând 80-90% din cazuri, dar orice situs al mucoasei poate fi implicat. Celelalte site-uri raportate sunt mucoasa labială și bucală, limba și podeaua gurii. Chaudhary și colab., , în studiul lor de 105 cazuri a constatat că 80 % (93 pts) cazuri de melanom oral originea în maxilo, 51 % (38 pts) limitat la palatului dur, 26 % (20 pts) la creasta alveolară, 8 % (5 pts) la palatului moale și 15 % (12 pts) dintre ele au aparținut mai mult de o locații. Lourenco Martin Sangueza și colab. recent a raportat 35 de cazuri de melanom mucoasei orale, în cadrul populației din America Latină. Cele mai multe cazuri (71,42 %) au fost găsite în palatul dur și creasta alveolară superioară . Leziunea secundară sau metastatică poate fi localizată pe limbă, parotidă și amigdalele ., Spre deosebire de literaturile raportate mai sus, pacientul nostru a prezentat melanomul pe partea stângă a buzei superioare.majoritatea studiilor privind melanomul dezvăluie o incidență mai mare la bărbații mai în vârstă care prezintă raportul 2:1 M:F; cu toate acestea, Pour și colab. a raportat o prevalență mai mare a melanomului oral în rândul femeilor . Vârstele medii de apariție sunt între deceniile a cincea și a șaptea. Se găsește frecvent la persoanele de peste 40 de ani și rareori se găsește la cei sub 20 de ani. Vârsta medie este cuprinsă între 51-60 de ani la bărbați și 61-70 de ani la femei ., Melanoamele orale apar mai frecvent la caucazieni și asiatici, cu cea mai mare incidență la japonezi . Pacienții non-caucazieni sunt mai puțin susceptibili de a prezenta melanom cutanat (de exemplu Africani, datorită nivelului mai mare de melanină decât caucazieni), dar pot prezenta melanom lentiginos acral sau melanom mucos. Melanoamele mucoase reprezintă 1,3% din melanoamele din alb și 11,8% din toate melanoamele din negru ., Vârsta de apariție în cazul nostru a fost de 32, ceea ce nu este în concordanță cu celelalte cazuri raportate, cu toate acestea, vârsta a fost peste 20, deoarece melanomul malign nu este frecvent la pacienții sub 20 de ani.radiațiile ultraviolete (UV) joacă un rol vital în fiziopatologia melanoamelor cutanate; melanoamele mucoasei orale apar de obicei în zone protejate de radiațiile UV. Factorii de risc în raport cu dezvoltarea melanoamelor mucoase nu sunt cunoscuți. Se pare că nu există nicio corelație cu evenimentele chimice, termice sau fizice și, potrivit unui studiu efectuat la Dr., Manuel Gea Gonzalez Spitalul (de Aguilar și colab.) nu a fost găsită nicio relație între melanomul mucoasei și infecțiile cu virusul papiloma uman (HPV). Absența oricăror factori de risc care se leagă de etiologia melanomului mucoasei la pacientul nostru a fost în concordanță cu convingerea actuală că majoritatea melanoamelor orale apar de novo.melanoamele mucoasei orale (OMM) sunt indolente și asimptomatice până când starea se înrăutățește. Majoritatea oamenilor nu își inspectează corect mucoasa orală până când nu apare umflarea, mobilitatea dentară sau sângerarea., Leziunile timpurii apar ca macule pigmentate de dimensiuni variabile, în timp ce leziunile de lungă durată pot fi nodulare sau pedunculate, pigmenții variază de la maro închis la albastru, gri violet sau negru. Cu toate acestea, este obișnuit să se găsească macule albe sau roșii, în special în leziunile umflate.cu toate acestea, poate apărea o culoare mai ușoară și aproape normală a țesutului (amelanotic) și până la o treime din melanoamele mucoasei orale pot fi amelanotice . Pentru prima dată, pacientul nostru a prezentat papule negre de diferite dimensiuni pe vermilionul stâng, împreună cu decolorarea maronie a pielii deasupra vermilionului., Pacientul era conștient de modificările buzei sale de la 4 ani, dar a raportat atât de târziu. Progresia leziunii este foarte lentă; este o prezentare foarte târzie când tumorii i s-a permis să crească încet și local pentru o lungă perioadă de timp. Dacă pacientul ar fi prezentat mai devreme, o astfel de excizie agresivă nu ar fi fost necesară. Acest lucru arată că modul în care comportamentul pacientului a ajutat la progresia melanomului. Pacientul a fost avertizat împotriva șanselor de recurență locală și sfătuit să mențină urmărirea regulată. Pacientul a ignorat urmărirea din cauza comportamentului său asimptomatic., Pacientul a prezentat macule pigmentate și masă fibrotică pe buza superioară în timpul recurenței.

Deoarece manifestarea clinică orală melanom variază ca un neuniform în formă de macule, plăci sau de masă, bine circumscrisă sau difuză și nu există nici un aspect distinct oral melanom, diagnosticul diferențial este extinsă. Acesta poate include boala Addison, nevul albastru, lentigo, sarcom Kaposi, oral nev, amalgam tatuaje, mucoaselor melanotic macule, Peutz–Jeghers sindromul, melanoza fumătorului și fiziologice pigmentare ., Melanoamele amelanotice orale sunt rare, iar prognosticul este mai slab decât cel al melanoamelor pigmentate din cauza întârzierii în stabilirea diagnosticului corect și inițierea tratamentului. Diagnosticul diferențial al melanomului amelanotic include carcinomul și limfomul slab diferențiat .inițial, melanoamele orale sunt de obicei asimptomatice; cu toate acestea, ele pot deveni dureroase odată cu creșterea și expansiunea. Ulcerația, sângerarea, parestezia și protezele necorespunzătoare sunt plângeri comune ale pacienților care prezintă boală în stadiu tardiv .,diagnosticul definit trebuie efectuat prin studiu histopatologic. Cea mai importantă constatare histopatologică este o proliferare epitelioidă sau fuziformă (sarcomatoză) sau neurală, melanocitară în matrice de cuiburi de formă asimetrică. În joncțiunea epidermei dermice, există o predominanță a celulelor individuale cu o eozinofilă abundentă, citoplasmă clară și granule de melanină. Acestea pot avea un nucleol mare, cu nucleoli eozinofili proeminenți și pseudo incluziuni nucleare se găsesc datorită neregulilor membranei nucleare. Necroza și ulcerațiile nu sunt neobișnuite., Pacientul nostru a avut celule epitelioide de melanom invazie în lamina propria. Melanocitele epitelioide au fost aranjate în foi care formează insule care conțin nucleoli proeminenți mari și melanină (Fig. 3). Examenul histologic în urma recurenței a arătat hiperkeratoză intraepitelială, invazia laminei propria de melanocite epitelioide care formau cuiburi sau aglomerări (Fig. 4). Diagnosticul diferențial histopatologic este extins; prin urmare, în unele ocazii, este necesară colorarea imună., Celulele sunt pozitive pentru S-100, HMB-45, Melan-A, tirozinaza și microphthalmic-factor de transcriere asociat (MITF) . Amelanotic creșteri nu au melanina-strat din celulele tumorale care viu display Hematoxilină și Eozină, în care cazuri Imunohistochimia este fundamental în stabilirea diagnosticului final .,

Greene et al. propus trei criterii utile în diagnosticul melanomului oral primar., Acesta include:

1. prezența tumorii clinice și microscopice în mucoasa orală.

2. prezența activității joncționale.

3. incapacitatea de a demonstra orice alt situs primar.acest pacient a îndeplinit mai sus trei criterii pentru diagnosticul de melanom oral primar și a exclus posibilitatea metastazelor dintr-un alt melanom primar.având în vedere tendința melanomului mucos de a disemina și de a exclude melanomul metastatic dintr-un primar cutanat, trebuie luată în considerare o analiză metastatică de bază., Acest lucru include lactat dehidrogenază serică, radiografie toracică și tomografie cu emisie de pozitroni combinată/scanare tomografie computerizată a pieptului, abdomenului și pelvisului . Având în vedere faptul, radiografia Toracică și CT de torace, abdomen si pelvis-au făcut în pacientul pentru a determina gradul de tulburare, locale sau regionale, implicarea nodurile limfatice și pentru a exclude metastatic melanom la un cutanate primare.,biopsia santinelă-nod benefică în stadializarea melanomului cutanat este mai puțin valoroasă în stadializarea sau tratarea melanomului oral, având în vedere că nu prezice drenajul limfatic al tumorii datorită ambiguității anatomice existente și, ca urmare, drenajul neregulat nu permite o evaluare consecventă a modului în care este utilizată această metodă. Nu există multe studii privind rolul biopsiei ganglionilor santinelă în melanomul mucoasei capului și gâtului. Într-un studiu realizat de Sta ‘ Rek și colab., în 2006, au descoperit că prezența focalizării metastatice microscopice în ganglionul limfatic santinelă a fost asociată cu o diseminare hematogenă timpurie. Prin urmare, biopsia ganglionilor santinelă, care reprezintă un instrument potențial eficient de stadializare, justifică investigații suplimentare .Comitetul mixt american pentru Cancer (AJCC), Cancer stadializarea Manual 7th edition (2010) include un sistem de stadializare nou dezvoltat pentru melanomul mucoasei capului și gâtului . Noile criterii de stadializare reflectă natura agresivă a melanomului mucoasei gâtului capului., Sistemul de stadializare AJCC pentru MM începe cu stadiul T3 ca cea mai limitată formă de boală. Conform acestui sistem, pacientul nostru este stadiul IVA. Stadializarea tumorii melanomului mucos cu ganglioni limfatici negativi a fost propusă de Prasad et al. și Patel și colab. . Stadiul I este melanomul in situ (neinvaziv), stadiul II este cel care invadează lamina propria, iar stadiul III este cel care invadează țesuturile mai profunde. Conform acestui sistem de așteptare, cazul nostru se încadrează în stadiul II, deoarece a invadat lamina propria. Supraviețuirea medie scade pe măsură ce etapele progresează.,clasificările Clark și Breslow nu au fost validate ca predictori prognostici în melanomul oral datorită diferențelor arhitecturale dintre mucoasa orală și piele. Mucoasa orală este mai subțire decât pielea și nu are puncte histologice de referință similare cu dermul papilar și reticular, cu toate acestea, unele studii au comparat melanoamele orale cu melanomul lentiginos acral și cu melanomul nodular cutanat ., Majoritatea autorilor folosesc de clasificare a Societății Occidentale de Profesori de Patologie Orală (WESTOP), care le împarte într-un sistem relativ simplu de potrivit acestuia histopatologice model ca: (a) melanomul in situ, delimitate la nivelul epidermei și joncțiunea acestuia cu țesut conjunctiv; (b) invazive melanoame, în care neoplazia se extinde în țesutul conjunctiv și (c) melanomul cu un model combinat între invazive și in situ . Până în prezent, cazul nostru este în cauză, celulele neoplazice extins în țesuturile conjunctive.,c-KIT este un regulator cheie al creșterii, diferențierii, migrației și proliferării melanocitelor . Acesta a fost demonstrat de a recruta și de a activa o serie de căi intracelulare de semnalizare implicate în progresia tumorală, cum ar fi fosfoinozitid 3-kinaza/AKT, Src, mitogen-activated protein-kinaza, Janus kinaza, traductoare de semnal și activatori de transcriere, și fosfolipaza-C-g cai . Activarea mutațiilor în gena C-KIT este detectată la un număr semnificativ de pacienți cu melanom mucos., Calea protein kinazei activate de mitogen (MAPK) (RAS/MEK/ERK) este o cascadă critică de creștere în melanomul mucoasei orale și este cea mai frecventă cale descrisă în evenimentele oncogene din timpul progresiei melanomului . Calea MAPK este în aval de receptorii tirozin kinazelor, citokinelor și receptorilor cuplați cu proteina G, ceea ce duce la creșterea, supraviețuirea și diferențierea celulelor. Moleculele care participă la această cale de transducție a semnalului sunt RAF (trei izoforme ARAF, BRAF, CRAF) și RAS. RAS este codificat de gena RAS, formată din trei izoforme HRAS, KRAS și NRAS., Expresia intensă a proteinei RAS atât în fazele in situ, cât și în cele invazive ale melanomului mucoasei orale (OMM) poate sugera că supraexpresia RAS este necesară în progresia OMM. O revizuire a literaturii raportează că 14% din melanoamele mucoasei prezintă mutații activatoare c-KIT; 5% au prezentat mutații BRAF și 14% mutații oncogene în ANR-uri, ceea ce este mult mai mic decât prevalența BRAF raportată (56-59%) în melanomul cutanat ., În plus, calea MAPK poate fi declanșată prin activarea C-KIT, ceea ce duce la inducerea proteinelor de semnalizare, în esență blocate în poziția „on”, ducând la proliferarea și supraviețuirea necontrolată a celulelor . Mutațiile genei C-KIT, împreună cu supraexprimarea RAS în parte, considerate a fi implicate în mecanismul de dezvoltare și progresie a melanomului, au fost identificate în melanomul mucoasei, sugerând c-KIT și RAS ca o țintă moleculară promițătoare. Astfel, terapiile medicamentoase au fost dezvoltate pentru a inhiba aceste mutații, prevenind proliferarea tumorii., Frecvența expresiei intense a proteinelor NRAS, a mutațiilor de activare BRAF și C-KIT indică faptul că suprapunerea activităților moleculare poate să apară în progresia OMM care prezintă o preocupare majoră în terapia OMM . Astfel de interacțiuni complexe de proteine semnal la mai multe niveluri și cu mai multe căi pot necesita combinații de terapii specifice, mai degrabă decât un singur agent. Astfel de teste pentru mutația cKIT și RAS, precum și terapii țintite avansate nu sunt disponibile în centrul nostru.,

   Cele mai bine validate medicamente specifice în melanom sunt selective inhibitorii BRAF vemurafenib (PLX4032, Zelboraf™) și dabrafenib (GSK2118436, Tafinlar™) precum și LGX818 (Novartis) compus care pare să aibă cea mai mare afinitate pentru catalitic domeniul kinazei. Toate acestea sunt relativ selective pentru ținta V600E BRAF, cu o reactivitate încrucișată redusă pentru BRAF și CRAF de tip sălbatic. Aceste molecule inhibă selectiv creșterea celulelor care prezintă o mutație V600 BRAF., Vemurafenib și dabrafenib au demonstrat eficacitate clinică impresionantă, cu rate de răspuns în regiunea de 50% în melanomul avansat cu mutație V600 BRAF. Spre deosebire de melanomul cu mutație BRAF, inhibitorul de kinază imatinib a dovedit eficacitatea la pacienții cu mutații avansate ale kitului de melanom. Mutațiile KIT se găsesc la frecvențe joase (≤10 %) în melanoamele care apar pe suprafețele lentiginoase mucoase sau acrale . 50% dintre pacienții tratați cu inhibitori BRAF sau MEK prezintă progresia bolii în decurs de 6-7 luni de la inițierea tratamentului., Au fost descrise mai multe mecanisme care mediază rezistența la inhibitorii BRAF prin reactivarea MAPK, inclusiv reglarea în sus a căilor de by-pass mediate de cancerul kinazei tiroidiene Osaka (COT), dezvoltarea mutațiilor de novo NRAS sau MEK și dimerizarea sau îmbinarea variantei mutantului BRAF V600. Un studiu realizat de Keith T. Flaherty și colab., în 2012 a concluzionat că combinația dintre inhibitorul BRAF dabrafenib și inhibitorul Mek trametinib la pacienții cu melanom metastatic BRAF V600 reprezintă o strategie pentru întârzierea apariției acestui mecanism de rezistență (durata mediană a răspunsului pentru terapia combinată 10,5 vs 5,6 luni pentru dabrafenib în monoterapie) .rezecția chirurgicală atunci când este fezabilă rămâne tratamentul de alegere pentru melanoamele orale. Terapia adjuvantă (imuno/chemo/radio) este, de asemenea, adesea susținută., Cu toate acestea, literatura de specialitate nu raportează nicio îmbunătățire cu terapii adjuvante, deoarece se referă la rata de supraviețuire globală . Rapoartele recente care susțin utilizarea biochimoterapiei (combinație de chimioterapie + interleukină 2/interferon) au fost încurajatoare. Sun și colab. s-au găsit o rată de supraviețuire semnificativ mai mare de 5 ani la pacienții tratați cu chirurgie și biochimie în comparație cu cei tratați cu chirurgie, chimioterapie, chirurgie și chimioterapie sau chirurgie și radioterapie (58,4 vs 20,7 %). Pacientul nostru nu a dorit să fie supus radioterapiei din cauza neimplicării ganglionilor limfatici cervicali.,disecția electivă a gâtului nu a fost efectuată la pacientul nostru, deoarece limfadenopatia cervicală a fost absentă și, de asemenea, având în vedere faptul că disecția profilactică a ganglionilor limfatici nu afectează rezultatele și este rezervată pacienților cu implicare nodală evidentă clinic . Rezecția enbloc scade șansele ratei locale de recurență, cu un efect redus asupra metastazelor și supraviețuirii. Disecția terapeutică a gâtului se face în cazurile de ganglioni limfatici palpabili, dar există dezacord asupra disecției gâtului în absența nodurilor palpabile clinic .,Imunoterapia este utilă în tratamentul melanomului cu risc ridicat de recurență și pentru melanomul metastatic. Interleukina-2 (IL-2) a fost prima imunoterapie care a fost aprobată pentru melanomul metastatic (1998) și a fost aprobată pe baza răspunsului complet de lungă durată. Imunoterapia cu BCG (bacili Calmette Guerin), care uneori este utilizată la pacient cu intenția de a activa răspunsul imun gazdă, a fost de asemenea utilizată, dar cu puțin succes., Alt medicament imunoterapeutic include interferonul și cimetidina, care, atunci când sunt utilizate împreună, se crede că atacă celula T ucigașă și inhibă celulele T supresoare care au ca rezultat reducerea dimensiunii tumorii. Injecțiile cu Interferon au fost de unele beneficii la pacienții cu melanom cutanat și unele metastatic, dar răspunsul la melanomul oral rămâne incert., Ipilimumab, un anticorp care blochează punctul de control imun citotoxic al limfocitelor T-4 (CTLA-4), este aprobat de Administrația Statelor Unite pentru alimente și medicamente (FDA) în 2011, pe baza unui avantaj de supraviețuire globală (OS) la pacienții cu melanom metastatic, cu toate acestea eficacitatea sa în melanomul mucoasei nu este încă clară . Moartea celulară programată-1 (PD-1), un receptor imunoinhibitor al familiei CD28, joacă un rol major în evadarea imună a tumorii., Interacțiunea dintre PD-1, cu doi liganzi, B7-H1 și B7-DC (PD-L1 și PD-L2), apare predominant în țesuturile periferice, inclusiv tumora micromediul și duce la apoptoza și downregulation de celule T efectoare funcție . Anticorpii monoclonali împotriva PD1 și a ligandului său (PD-L1), anticorpii imunomodulatori de a doua generație, au prezentat beneficii durabile semnificative la pacienții cu MM ., Pembrolizumab și Nivolumab sunt primul și al doilea medicament anti-PD-1 care a primit aprobarea accelerată în 2014 pentru a demonstra răspunsuri durabile la pacienții a căror boală a progresat după ipilimumab și, dacă mutația BRAF V600 este pozitivă, de asemenea un inhibitor BRAF.deși anterior melanomul a fost considerat a fi radiorezistent, radioterapia este acum considerată a fi adjuvant important în realizarea controlului local și poate avea chiar merit ca modalitate terapeutică primară . Mai mult, iradierea primară este considerată alternativă viabilă la intervenția chirurgicală pentru cazurile inoperabile., De asemenea, a fost utilizat ca tratament adjuvant pentru recurențe, tratament paliativ sau post-chirurgical atunci când marjele sunt îndoielnice.în timp ce tratamentul recomandat este o intervenție chirurgicală ablativă cu margini fără tumori și într-o măsură mai mică, imunoterapie sau radioterapie, există o nevoie recunoscută de protocol de tratament bazat pe dovezi. Tratamentul multimodal poate fi mai benefic în tratamentul melanomului mucoasei. Este evident, totuși, că melanoamele orale sunt mult mai agresive decât omologul lor cutanat., Comportamentul mai agresiv a fost atribuit angioinvaziei, relației anatomice care împiedică îndepărtarea chirurgicală adecvată și întârzierea diagnosticului, tendința la ulcerații precoce datorită traumatismelor repetate, care la rândul lor pot stabili căi de metastază și o rată mai mare de răspândire regională și sistemică. Cazul nostru poate fi considerat agresiv, deoarece a existat recurență după 3 ani și jumătate, în ciuda marginilor libere de tumori, a constrângerilor anatomice datorate esteticii și a tendinței de ulcerație din cauza șanselor de traumă a buzelor., Literatura de specialitate susține de asemenea că pacienții cu leziuni sub 2 mm în grosime au un important rata de supravietuire peste cei cu leziuni mai mari de 2 mm. Pacientul având o leziune de peste 2 mm grosime are o recurență după 3 ani și jumătate fără metastaze la distanță. Dacă glandele limfatice sunt afectate prognosticul scade. Prognosticul se îmbunătățește odată cu detectarea precoce și îndepărtarea totală a leziunii înainte de a se răspândi. Optzeci la sută (80%) dintre pacienții cu melanom mucoasei orale au o boală locală, 5-10% din cazuri au gât și/sau implicarea nodului limfatic subclavian., După eliminarea completă, au fost raportate recidive regionale de 10-20% cu o rată de supraviețuire de 10-25% 5 ani .

---