Proscar (Română)

FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul De Acțiune

dezvoltare și extindere a prostatei este dependentă de androgen puternic, 5α-dihidrotestosteron (DHT). Tipul II 5α-reductaza metabolizează testosteronul la DHT în prostategland, ficat și piele. DHT induce efecte androgenice prin legarea la receptorii androgeni din nucleele celulare ale acestor organe.Finasterida este un inhibitor competitiv și specific al 5α-reductazei de tip II cu care formează lent complexul enzimatic astabil., Cifra de afaceri din acest complex este extrem de lentă (t½ ~ 30 zile). Acest lucru a fost demonstrat atât in vivo, cât și in vitro. Finasterida nu are afinitate pentru receptorul androgen. La om, metaboliții steroizi reduși de 5A în sânge și urină sunt scăzuți după administrarea finasteridei.la om, o singură doză orală de 5 mg PROSCAR produce o reducere rapidă a concentrației serice de DHT,efectul maxim fiind observat la 8 ore după prima doză. Suprimarea DHT este menținutăpe parcursul intervalului de dozare de 24 de ore și cu continuarea tratamentului., S-a demonstrat că administrarea zilnică de PROSCAR în doză de 5 mg/zi timp de până la 4 ani reduce concentrația serică de DHT cu aproximativ 70%. Nivelul circulant median al testosteronului a crescut cu aproximativ 10-20%, dar a rămas în intervalul fiziologic. Într-un studiu separat la bărbați sănătoși tratați cu finasteride 1 mg pe zi(n=82) sau placebo (n=69), adică circulant de testosteron și estradiol au crescut byapproximately 15% față de valoarea inițială, dar acestea au rămas în cadrul fiziologice gama.,la pacienții cărora li s-a administrat PROSCAR 5 mg/zi, s-au observat creșteri de aproximativ 10% ale hormonului luteinizant (LH) și hormonului foliculostimulant (FSH), dar valorile au rămas în limitele normale. Inhealthy voluntari, tratamentul cu PROSCAR nu modifică răspunsul de LH și FSH togonadotropin-hormonul de eliberare indicând faptul că hipotalamo-hipofizo-testicular a fost notaffected.la pacienții cu HBP, PROSCAR nu are niciun efect asupra nivelurilor circulante de cortizol, prolactină, tiroidăstimularehormon sau tiroxină., Nici un efect clinic semnificativ a fost observat pe plasma lipidprofile (de exemplu, colesterol total, lipoproteine cu densitate scăzută, lipoproteine cu densitate mare și trigliceride) orbone densității minerale.

bărbații adulți cu deficit de 5α-reductază de tip II moștenit genetic au, de asemenea, niveluri scăzute de DHT. Cu excepția defectelor urogenitale asociate prezente la naștere, la acești indivizi nu au fost observate alte anomalii clinice legate de deficitul de 5α-reductază de tip II. Acești individiau o glandă prostatică mică pe tot parcursul vieții și nu dezvoltă BPH.,

La pacienții cu HBP tratati cu finasterida (1-100 mg/zi) timp de 7-10 zile înainte de prostatectomie, anapproximate 80% mai mici DHT conținut a fost măsurată în țesutul prostatic scos la operatie, față de placebo; testosteron țesut de concentrare a fost crescută până la 10 ori peste nivelurile anterioare tratamentului,comparativ cu placebo. Conținutul Intraprostatic al PSA a fost, de asemenea, scăzut.la voluntarii sănătoși de sex masculin tratați cu PROSCAR timp de 14 zile, întreruperea tratamentului a dus la revenirea nivelurilor de DHT la nivelurile anterioare tratamentului în aproximativ 2 săptămâni., La pacienții tratați timp de trei luni, volumul prostatei, care a scăzut cu aproximativ 20%, a revenit la valoarea inițială după aproximativ trei luni de la întreruperea tratamentului.într-un studiu la 15 subiecți tineri sănătoși, biodisponibilitatea medie a finasteridei comprimate de 5 mg a fost de 63%(interval 34-108%), pe baza raportului ariei de sub curbă (ASC) comparativ cu o doză de referință intravenoasă (IV). Concentrația plasmatică maximă a finasteridei a fost în medie de 37 ng/mL (interval, 27-49 ng/mL) și a fost atinsă la 1-2 ore după administrare., Biodisponibilitatea finasteridei nu a fost afectată de alimente.volumul mediu de distribuție la starea de echilibru a fost de 76 litri (interval, 44-96 litri). Aproximativ 90% dinfinasterida circulantă se leagă de proteinele plasmatice. Există o fază de acumulare lentă pentru finasteridădupă doze multiple. După administrarea dozei cu 5 mg/zi de finasteride pentru 17 zile, concentrațiile plasmatice offinasteride au fost 47 și 54% mai mare decât după prima doză la bărbați 45-60 de ani (n=12) și≥70 ani (n=12), respectiv. Concentrațiile minime medii după 17 zile de administrare au fost de 6, 2 ng/mL(interval, 2, 4-9.,8 ng / mL) și 8,1 ng/mL (interval, 1,8-19,7 ng/mL), respectiv, în cele două grupe de vârstă.Deși starea de echilibru nu a fost atins în acest studiu, adică printr concentrației plasmatice într-un alt studiind pacienții cu HBP (vârsta medie, 65 de ani) tratați cu 5 mg/zi a fost de 9,4 ng/mL (interval, 7.1-13.3 ng/mL;n=22) după un an de administrare.s-a demonstrat că finasterida traversează bariera hemato-encefalică, dar nu pare să se distribuie de preferință în LCR.,

În 2 studii de subiecți sănătoși (n=69) primirea PROSCAR 5 mg/zi, timp de 6-24 saptamani, finasterideconcentrations în materialul seminal a variat de la nedetectabile (<0.1 ng/mL) la 10.54 ng/mL. Într-un studiu anterior usinga mai puțin sensibil test, finasteride concentrații în material seminal de la 16 subiecți primirea PROSCAR5 mg/zi variat de la nedetectabile (<1.0 ng/mL) la 21 ng/mL., Astfel, pe baza a 5 mL volumul ejaculat,cantitatea de finasteride în materialul seminal a fost estimată la 50 la 100 de ori mai mică decât doza de finasteride(5 µg) care a avut niciun efect pe care circulă nivelul de DHT în oameni .

Metabolism

Finasterida este metabolizată extensiv în ficat, în principal prin intermediul enzimei 3A4 a citocromului P450subfamilie. Doi metaboliți, t-butil lanț lateral monohydroxylated și monocarboxilici acidmetabolites, au fost identificate, care să nu posede mai mult de 20% din 5α-reductazei, inhibitoare activityof finasteride.,

Excretion

Table 3: Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters inHealthy Young Subjects (n=15)

	Mean (± SD)
Bioavailability	63% (34-108%)*
Clearance (mL/min)	165 (55)
Volume of Distribution (L)	76 (14)
Half-Life (hours)	6.2 (2.,1)
*Gama

Pediatrică

Finasteride farmacocinetica nu au fost investigate la pacienții <18 ani.Finasterida nu este indicată pentru utilizare la pacienții pediatrici .

sex

Finasterida nu este indicată pentru utilizare la femei .

Geriatric

nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Deși rata de eliminare a finasteridei estescăzut la vârstnici, aceste constatări nu au semnificație clinică.,

Tabelul 4: Medie (SD) Noncompartmental Farmacocinetice ParametersAfter mai Multe Doze de 5 mg/zi la Bărbați mai în Vârstă

Race

efectul de cursa pe finasteride farmacocinetica nu a fost studiat.

insuficiență hepatică

efectul insuficienței hepatice asupra farmacocineticii finasteridei nu a fost studiat. Se recomandă prudență în administrarea PROSCAR la pacienții cu anomalii ale funcției hepatice, asfinasterida este metabolizată extensiv în ficat.,

insuficiență renală

nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. La pacienții cu hepatită cronică renalimpairment, cu clearance-distanțele variind de la 9.0 la 55 mL/min, ASC, maxim plasmaconcentration, half-life, și legarea de proteine după o doză unică de 14C-finasteride au fost similare cu valuesobtained la voluntari sănătoși. Excreția urinară a metaboliților a fost scăzută la pacienții cu insuficiență renală. Această scădere a fost asociată cu o creștere a excreției fecale a metaboliților., Plasmaconcentrațiile metaboliților au fost semnificativ mai mari la pacienții cu insuficiență renală (pe baza creșterii cu 60% a ASC a radioactivității totale). Cu toate acestea, finasterida a fost bine tolerată la pacienții cu HBP cu funcție renală normală care au primit până la 80 mg/zi timp de 12 săptămâni, unde expunerea acestor pacienți la metaboliți ar fi probabil mult mai mare.,

Studiile Clinice

Monoterapie

PROSCAR 5 mg/zi a fost inițial evaluată la pacienții cu simptome de HBP și prostata marita bydigital examen rectal în două de 1 an, controlat cu placebo, randomizat, dublu-orb, studii și their5-an deschideți extensii.Proscar a fost evaluat în continuare în studiul PROSCAR privind eficacitatea și siguranța pe termen lung (PLESS), dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, cu durata de 4 ani, multicentric., 3040 pacienții între theages de 45 și 78 de ani, cu simptome moderate până la severe de HBP și o extinsă de prostată la digitalrectal de examinare, au fost randomizați în studiu (1524 să finasteride, 1516 pentru placebo) și 3016patients s-au evaluat eficacitatea. 1883 pacienți au finalizat studiul de 4 ani (1000 în grupul finasteridegroup, 883 în grupul placebo).,

Efect Asupra Scorului simptomelor

Simptome au fost cuantificate folosind un scor similar cu cel American Urologica de Asociere SymptomScore, care a evaluat atât simptome obstructive (depreciere de dimensiunea și forța de flux, senzație ofincomplete golirea vezicii urinare, amânată sau întreruptă urinare) și simptome iritative (nicturie,în timpul zilei de frecvență, trebuie să tulpina sau împinge fluxul de urină) de evaluare pe o scară de la 0 la 5 pentru șase simptomeși o scară de la 0 la 4 pentru un simptom, pentru un scor total posibil de 34.,

pacienții cu PLESS au prezentat simptome moderate până la severe la momentul inițial (media de aproximativ 15 puncte pe scala A0-34 puncte). Pacienții randomizați la PROSCAR care au rămas pe tratament timp de 4 ani au avut o scădere medie (±1 DS) a scorului simptomelor de 3,3 (± 5,8) puncte comparativ cu 1,3 (± 5,6) puncte în grupul placebogrup. (A Se Vedea Figura 1.) O îmbunătățire semnificativă statistic a scorului simptomatic a fost evident de la 1 an la pacienții tratați cu PROSCAR vs placebo (-2.3 vs -1.6), iar această îmbunătățire a continuat throughYear 4.,

Figura 1: Scorul simptomelor în PLESS

Rezultatele observate în studiile anterioare, au fost comparabile cu cele observate la PLESS. Deși o earlyimprovement în urinar simptome fost observate la unii pacienți, un trial terapeutic de cel puțin 6 luni wasgenerally necesare pentru a evalua dacă un răspuns benefic în ameliorarea simptomelor a fost atins. Ameliorarea simptomelor HBP a fost observată în primul an și s-a menținut pe parcursul a încă 5 ani de studii deschise de extensie.,efectul asupra retenției urinare Acute și a necesității intervenției chirurgicale

în PLESS, eficacitatea a fost, de asemenea, evaluată prin evaluarea eșecurilor tratamentului. Eșecul tratamentului a fost definit ca evenimente urologice legate de HBP sau deteriorare clinică, lipsă de ameliorareși/sau necesitatea unei terapii alternative. Evenimentele urologice legate de HBP au fost definite ca intervenții urologice chirurgicale și retenție urinară acută care necesită cateterizare. Informații complete despre eveniment au fost disponibile pentru 92% dintre pacienți. Următorul tabel (Tabelul 5) rezumă rezultatele.,

Table 5: All Treatment Failures in PLESS

Event	Patients (%)*
	Placebo N=1503	Finasteride N=1513	Relative Risk†	95% CI	P Value†
All Treatment Failures	37.1	26.2	0.68	(0.57 to 0.79)	<0.,001
Surgical Interventions for BPH	10.1	4.6	0.45	(0.32 to 0.63)	<0.001
Acute Urinary Retention Requiring Catheterization	6.6	2.8	0.43	(0.28 to 0.66)	<0.001
Two consecutive symptom scores≥20	9.2	6.7
Bladder Stone	0.4	0.5
Incontinence	2.,1	1.7
Renal Failure	0.5	0.6
UTI	5.7	4.9
Discontinuation due to worsening of BPH, lack of improvement, or to receive other medical treatment	21.8	13.,iv id=”390a6e985d”> Figura 2: procentul de Pacienți cu intervenții Chirurgicale pentru HBP, Inclusiv TURP Figura 3: procentul de Pacienți în curs de Dezvoltare Retenție Urinară Acută (Spontan și Precipitat) Efect Maxim Debitul Urinar la pacienții în PLESS care au rămas în terapie pentru durata de studiu și a evaluabile urinaryflow date, PROSCAR maxim a crescut urinar debit de 1.,9 mL/sec comparativ cu 0,2 mL / sec în grupul placebo. a existat o diferență clară între grupurile de tratament în debitul urinar Maxim în favoarea Proscar până în luna 4 (1,0 vs 0,3 mL/sec), care a fost menținută pe tot parcursul studiului. În studiile anterioare de 1 an, creșterea debitului urinar maxim a fost comparabilă cu PLESS și a fost menținută în primul an și pe parcursul a 5 ani suplimentari de studii deschise de extensie.în PLESS, volumul prostatei a fost evaluat anual prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) într-un subset de pacienți., La pacienții tratați cu PROSCAR care au continuat tratamentul, volumul prostatei a fost redus în comparație cu valoarea inițială și cu placebo pe parcursul studiului de 4 ani. PROSCAR scăzut prostatevolume cu 17,9% (de la 55.9 cc la momentul inițial la 45,8 cc la 4 ani), comparativ cu o creștere de 14,1%(de la 51.3 cc la 58.5 cc) în grupul placebo (p<0.001). (A Se Vedea Figura 4.rezultatele observate în studiile anterioare au fost comparabile cu cele observate în PLESS. Volumul mediu al prostatei labaseline a variat între 40-50 cc., Reducerea volumului prostatei a fost observată în primul an șimenținută pe parcursul a încă cinci ani de studii deschise de extensie., Figura 4 : Volumul de Prostata în PLESS Volumul de Prostata Ca Un Predictor Al Răspunsului Terapeutic O meta-analiză care combină 1 an datele de șapte dublu-orb, placebo-controlate, studii de similardesign, inclusiv 4491 pacienții cu simptomatică HBP, a demonstrat că, la pacienții tratați withPROSCAR, amploarea simptom de răspuns și gradul de ameliorare în maxim debitul urinar a fost mai mare la pacienții cu o extinsă de prostată la momentul inițial., Asociere Cu Alfa-Blocante tratamentul Medical al Simptomelor Prostatice (MTOPS) Procesul a fost dublu-orb, randomizat, placebocontrolled,multicentric, cu durata de 4 – 6 ani de studiu (în medie 5 ani) în 3047 oameni cu simptomatică HBP, whowere randomizate pentru a primi PROSCAR 5 mg/zi (n=768), doxazosin 4 sau 8 mg/zi (n=756), thecombination de PROSCAR 5 mg/zi și doxazosin 4 sau 8 mg/zi (n=786) sau placebo (n=737). Toțiparticipanții au suferit o creștere săptămânală a doxazosinei (sau placebo) de la 1 la 2 până la 4 până la 8 mg/zi., Doar cei care au tolerat doza de 4 sau 8 mg au fost tratați cu doxazosină (sau placebo) în cadrul studiului. Doza finală tolerată a participantului (4 mg sau 8 mg) a fost administrată la sfârșitul săptămânii 4. Doza finală de doxazosin a fost administrată o dată pe zi, la culcare. obiectivul principal A fost un compozit de măsură de la prima apariție a oricare dintre următoarele fiveoutcomes: a ≥4 litera a confirmat creșterea față de valoarea inițială a scorului simptomatic, retenție urinară acută, BPHrelatedrenal moderată (clearance-naștere), infectii recurente ale tractului urinar sau urosepsis, orincontinence., Comparativ cu placebo, tratamentul cu PROSCAR, doxazosin, sau o combinație therapyresulted în reducerea riscului de a se confrunta cu una dintre aceste cinci rezultatul evenimente cu 34% (p=0,002),39% (p<0.001), iar 67% (p<0,001), respectiv. Terapia asociată a dus la o reducere semnificativă a riscului obiectivului primar comparativ cu tratamentul cu PROSCAR în monoterapie (49%;p≤0,001) sau cu doxazosină în monoterapie (46%; p≤0,001). (A Se Vedea Tabelul 6.,Tabelul 6: numărul și procentul incidenței evenimentelor de rezultat primar în funcție de grupul de tratament inMTOPS majoritatea evenimentelor (274 din 351; 78%) a fost o creștere confirmată ≥4 puncte a scorului simptomelor,denumită progresia scorului simptomelor. Riscul de simptom progresie scor a fost redus by30% (p=0,016), 46% (p<0.001), iar 64% (p<0.001) la pacienții tratați cu PROSCAR, doxazosin, sau o combinație, respectiv, comparativ cu pacienții tratați cu placebo (vezi Figura 5)., Combinationtherapy a redus semnificativ riscul de simptom scor progresie comparativ cu efect ofPROSCAR singur (p<0,001) și în comparație cu doxazosin singură (p=0,037). Figura 5: Incidența Cumulativă a 4 -Punct de Creștere în AUA Simptom Scorul de Grupul de Tratament Tratamentul cu PROSCAR, doxazosin sau o combinație de PROSCAR cu doxazosin, a redus valoarea medie a scorului simptomelor de valoarea inițială, în anul 4., Tabelul 7 prezintă modificarea medie față de valoarea inițială a scorului simptomelor AUA în funcție de grupul de tratament pentru pacienții care au continuat tratamentul timp de patru ani. Tabelul 7: modificarea față De valoarea Inițială în AUA Simptom Scorul de Grupul de Tratament la An 4in MTOPS rezultatele MTOPS sunt în concordanță cu constatările de 4 ani, placebo-controlat studiu PLESS în care tratamentul cu PROSCAR reduce riscul de urinare acute retentionand nevoie pentru HBP legate de operație., În cazul MTOPS, riscul de apariție a retenției urinare acute a fost redus cu 67% la pacienții tratați cu PROSCAR comparativ cu pacienții tratați cu placebo (0,8% forPROSCAR și 2,4% pentru placebo). De asemenea, riscul de a necesita terapie invazivă legată de HBP a fost redus cu 64% la pacienții tratați cu PROSCAR comparativ cu pacienții tratați cu placebo (2,0% forPROSCAR și 5,4% pentru placebo)., Rezumat Al Studiilor Clinice datele din aceste studii, care arată o îmbunătățire în BPH-simptome asociate, reducerea treatmentfailure (HBP legate urologice evenimente), creșterea maximă a fluxului urinar ratele, și scăderea prostatevolume, sugerează că PROSCAR arestări procesul de boala de HBP la bărbați cu o extinsă de prostată.

---