Ranexa (Română)
farmacologie clinică
mecanism de acțiune
mecanismul de acțiune al efectelor antianginale ale ranolazinei nu a fost determinat. Ranolazina are efecte anti-ischemice și antianginale care nu depind de reducerea frecvenței cardiace sau a tensiunii arteriale. Nu afectează produsul de presiune a vitezei, o măsură a muncii miocardice, la exerciții maxime. Ranolazina la niveluri terapeutice poate inhiba curentul cardiac tardiv de sodiu (INa)., Cu toate acestea, relația acestei inhibiții cu simptomele anginei este incertă.efectul de prelungire a intervalului QT al ranolazinei asupra electrocardiogramei de suprafață este rezultatul inhibării IKr, care prelungește potențialul de acțiune ventriculară.
Farmacodinamie
Efectele Hemodinamice
Pacienții cu angină cronică tratați cu RANEXA în studiile clinice controlate au avut modificări minime în medie de ritm cardiac (<2 bpm) și a tensiunii arteriale sistolice (<3 mm Hg)., Rezultate similare au fost observate la subgrupurile de pacienți cu ICC NYHA clasa I sau II, diabet sau boală reactivă a căilor respiratorii și la pacienții vârstnici.la pacienții tratați cu RANEXA s-au observat creșteri ale dozei și concentrației plasmatice în intervalul QTc , reduceri ale amplitudinii undei T și, în unele cazuri, unde T crestate. Se consideră că aceste efecte sunt cauzate de ranolazină și nu de metaboliții săi. Relația dintre modificarea concentrațiilor plasmatice de QTc și ranolazină este liniară, cu o pantă de aproximativ 2.,6 msec / 1000 ng/mL, prin expuneri corespunzătoare unor doze de câteva ori mai mari decât doza maximă recomandată de 1000 mg de două ori pe zi. Concentrațiile sanguine variabile atinse după o doză de ranolazină dau o gamă largă de efecte asupra QTc. La Tmax după administrarea repetată a dozei de 1000 mg de două ori pe zi, modificarea medie a QTc este de aproximativ 6 msec, dar la 5% din populația cu cele mai mari concentrații plasmatice, prelungirea QTc este de cel puțin 15 msec. La subiecții cirotici cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, relația dintre concentrația plasmatică a ranolazinei și QTc este mult mai accentuată .,vârsta ,greutatea, sexul, rasa, ritmul cardiac, insuficiența cardiacă congestivă, diabetul și insuficiența renală nu au modificat panta relației QTc-concentrație a ranolazinei.la 3162 pacienți cu sindrom coronarian acut tratați cu RANEXA nu s-au observat efecte proaritmice în timpul înregistrărilor Holter cu durata de 7 zile. A existat o incidență semnificativ mai mică a aritmiilor (tahicardie ventriculară, bradicardie, tahicardie supraventriculară și fibrilație atrială nouă) la pacienții tratați cu RANEXA (80%) comparativ cu placebo (87%), inclusiv tahicardie ventriculară ≥3 bătăi (52% comparativ cu 61%)., Cu toate acestea, această diferență de aritmii nu a dus la o reducere a mortalității, la o reducere a spitalizării aritmiei sau la o reducere a simptomelor de aritmie.
farmacocinetica
Ranolazina este metabolizată extensiv în intestin și ficat, iar absorbția sa este foarte variabilă. De exemplu, la o doză de 1000 mg de două ori pe zi, Cmax medie la starea de echilibru a fost de 2600 ng/mL, cu limite de încredere de 95% de 400 și 6100 ng/mL. Farmacocinetica enantiomerilor ( + ) R-și ( – ) s ai ranolazinei este similară la voluntarii sănătoși. Timpul aparent de înjumătățire plasmatică terminal al ranolazinei este de 7 ore., Starea de echilibru este atinsă, în general, în decurs de 3 zile de la administrarea de RANEXA de două ori pe zi. La starea de echilibru, cu doze cuprinse între 500 și 1000 mg de două ori pe zi, Cmax și ASC0-τ cresc puțin mai mult decât proporțional cu doza, de 2, 2, respectiv 2, 4 ori. În cazul administrării de două ori pe zi, raportul dintre concentrația plasmatică minimă și cea maximă a ranolazinei este de 0, 3 până la 0, 6. Farmacocinetica ranolazinei nu este afectată de vârstă, sex sau alimente.
absorbție și distribuție
după administrarea orală de RANEXA, concentrațiile plasmatice maxime de ranolazină sunt atinse între 2 și 5 ore., După administrarea orală de 14C-ranolazină sub formă de soluție, 73% din doză este disponibilă sistemic sub formă de ranolazină sau metaboliți. Biodisponibilitatea ranolazinei din comprimatele RANEXA față de cea dintr-o soluție de ranolazină este de 76%. Deoarece ranolazina este un substrat al P-gp, inhibitorii P-gp pot crește absorbția ranolazinei.alimentele (mic dejun bogat în grăsimi) nu au un efect important asupra Cmax și ASC ale ranolazinei. Prin urmare, RANEXA poate fi luat indiferent de mese. Peste intervalul de concentrație de 0.,25 până la 10 µg/mL, ranolazina se leagă de proteinele plasmatice umane în proporție de aproximativ 62%.
metabolizare și excreție
Ranolazina este metabolizată în principal de CYP3A și, într-o măsură mai mică, de CYP2D6. După o singură doză orală de soluție de ranolazină, aproximativ 75% din doză se excretă în urină și 25% în fecale. Ranolazina este metabolizată rapid și extensiv în ficat și intestin; mai puțin de 5% se excretă nemodificată în urină și fecale. Activitatea farmacologică a metaboliților nu a fost bine caracterizată., După administrare, la starea de echilibru cu 500 mg până la 1500 mg de două ori pe zi, cele patru cele mai abundente metaboliți în plasmă au valori ale ASC de la aproximativ 5 la 33% că de ranolazină, și afișa aparent de înjumătățire variază de la 6 la 22 de ore.
interacțiuni medicamentoase
efectul altor medicamente asupra Ranolazinei
datele in vitro indică faptul că ranolazina este un substrat al CYP3A și, într-o măsură mai mică, al CYP2D6. Ranolazina este, de asemenea, un substrat al glicoproteinei P.,inhibitorii puternici ai CYP3A
concentrațiile plasmatice de ranolazină în asociere cu RANEXA 1000 mg de două ori pe zi sunt crescute cu 220% în cazul administrării concomitente cu ketoconazol 200 mg de două ori pe zi .
inhibitori moderați ai CYP3A
concentrațiile plasmatice de ranolazină cu RANEXA 1000 mg de două ori pe zi sunt crescute cu 50 până la 130% de diltiazem 180, respectiv 360 mg. Concentrațiile plasmatice de ranolazină cu RANEXA 750 mg de două ori pe zi sunt crescute cu 100% de verapamil 120 mg de trei ori pe zi .,inhibitorii slabi ai CYP3A simvastatina (20 mg o dată pe zi) și cimetidina (400 mg de trei ori pe zi) nu cresc expunerea la ranolazină la voluntarii sănătoși.inductorii CYP3A rifampicina 600 mg o dată pe zi scade concentrațiile plasmatice ale ranolazinei (1000 mg de două ori pe zi) cu aproximativ 95% .inhibitorii CYP2D6 paroxetina 20 mg o dată pe zi au crescut concentrațiile de ranolazină cu 20% la voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat RANEXA 1000 mg de două ori pe zi. Nu este necesară ajustarea dozei de RANEXA la pacienții tratați cu inhibitori ai CYP2D6.,concentrațiile plasmatice de ranolazină nu sunt modificate semnificativ de administrarea concomitentă de digoxină în doză de 0, 125 mg o dată pe zi.efectul Ranolazinei asupra altor medicamente in vitro ranolazina și metabolitul său O-demetilat sunt inhibitori slabi ai CYP3A și inhibitori moderați ai CYP2D6 și P-gp. In vitro ranolazina este un inhibitor al OCT2.
Substraturi ale CYP3A
concentrațiile plasmatice de simvastatină, un substrat al CYP3A, și metabolitul său activ se majorează cu 100% în voluntari sănătoși au primit 80 mg o dată pe zi și RANEXA 1000 mg de două ori pe zi ., Expunerea medie la atorvastatină (80 mg pe zi) este crescută cu 40% după administrarea concomitentă cu RANEXA (1000 mg de două ori pe zi) la voluntari sănătoși. Cu toate acestea, la un subiect expunerea la atorvastatină și metaboliți a fost crescută cu ~400% în prezența RANEXA.farmacocinetica diltiazemului nu este afectată de ranolazină la voluntarii sănătoși cărora li s-a administrat diltiazem 60 mg de trei ori pe zi și RANEXA 1000 mg de două ori pe zi.,
Substraturi ale P-gp
Ranolazina digoxină crește concentrațiile de 50% la voluntarii sănătoși tratați cu RANEXA 1000 mg de două ori pe zi și digoxină 0,125 mg o dată pe zi .
Substraturilor CYP2D6
RANEXA 750 mg de două ori pe zi crește concentrațiile plasmatice de o singura doza de metoprolol cu eliberare imediată (100 mg), un substrat al CYP2D6, de 80% din extinse CYP2D6 metabolizatorii cu nu este nevoie de ajustarea dozei de metoprolol. În metabolizatorii extensivi ai dextrometorfanului, un substrat al CYP2D6, ranolazina inhibă parțial formarea principalului metabolit dextrorfan.,substraturi ale OCT2 la subiecții cu diabet zaharat de tip 2, expunerea la metformină este crescută cu 40% și 80% după administrarea de ranolazină 500 mg de două ori pe zi, respectiv 1000 mg de două ori pe zi. Dacă se administrează concomitent cu RANEXA 1000 mg de două ori pe zi, nu se depășesc dozele de metformină de 1700 mg pe zi .,CARISA (evaluarea asocierii Ranolazinei în Angina stabilă) a fost un studiu la 823 pacienți cu angină cronică randomizați pentru a primi 12 săptămâni de tratament cu RANEXA de două ori pe zi 750 mg, 1000 mg sau placebo, care au continuat, de asemenea, cu doze zilnice de atenolol 50 mg, amlodipină 5 mg sau diltiazem CD 180 mg. Nitrații sublinguali au fost utilizați în acest studiu, după cum este necesar.
în acest studiu, semnificativ statistic (p <0.,05) s-au observat creșteri ale duratei exercițiului Bruce treadmill modificat și ale timpului până la apariția anginei pentru fiecare doză de RANEXA comparativ cu placebo, atât la concentrațiile plasmatice minime (12 ore după administrare), cât și la cele maxime (4 ore după administrare), cu efecte minime asupra tensiunii arteriale și frecvenței cardiace. Modificările față de placebo ale parametrilor de exercițiu sunt prezentate în tabelul 1. Rezultatele treadmill-ului de exerciții nu au arătat o creștere a efectului asupra exercițiilor fizice la doza de 1000 mg comparativ cu doza de 750 mg.,=”2f28b0ce3c”>1000 mg
b valoarea p ≤0.005
efecte de RANEXA pe frecvența anginei și nitroglicerină utilizare sunt prezentate în Tabelul 2.Tabelul 2 Frecvența anginei și utilizarea nitroglicerinei (CARISA) toleranța la RANEXA nu a apărut după 12 săptămâni de tratament. După întreruperea bruscă a tratamentului cu RANEXA, nu s-au observat creșteri de Rebound ale anginei pectorale, măsurate în funcție de durata efortului fizic.RANEXA a fost evaluat la pacienții cu angină cronică care au rămas simptomatici în ciuda tratamentului cu doza maximă de medicament antianginal., În ERICA (Eficacitate de Ranolazină În Angina Cronică) proces, 565 pacienții au fost randomizați să primească o doză inițială de RANEXA 500 mg de două ori pe zi sau placebo timp de 1 săptămână, urmată de 6 săptămâni de tratament cu RANEXA 1000 mg de două ori pe zi sau placebo, în plus față de tratamentul concomitent cu amlodipină 10 mg o dată pe zi. În plus, 45% din populația studiată a primit, de asemenea, nitrați cu acțiune îndelungată. Nitrații sublinguali au fost utilizați în funcție de necesități pentru a trata episoadele de angină pectorală. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 3. Scăderi semnificative statistic în frecvența atacului anginei (p=0,028) și utilizarea nitroglicerinei (p=0.,014) au fost observate cu RANEXA comparativ cu placebo. Aceste efecte ale tratamentului au apărut în funcție de vârstă și de utilizarea nitraților cu acțiune îndelungată.Tabelul 3 frecvența anginei și utilizarea nitroglicerinei (ERICA)
sexul
efectele asupra frecvenței anginei și toleranței la efort au fost considerabil mai mici la femei decât la bărbați. În CARISA, îmbunătățirea testului de toleranță la efort (ett) la femei a fost de aproximativ 33% din cea la bărbați la doza de 1000 mg de două ori pe zi. În ERICA, unde criteriul final principal de evaluare a fost frecvența atacurilor anginoase, reducerea medie a crizelor anginoase săptămânale a fost 0.,3 pentru femei și 1,3 pentru bărbați.Rasa
Rasa
au existat un număr insuficient de pacienți non-caucazieni pentru a permite analize ale eficacității sau siguranței pe subgrupuri rasiale.
Lipsa De Beneficiu În Sindromul Coronarian Acut
Într-o mare (n=6560) studiu controlat cu placebo (MERLIN-TIMI 36) la pacienții cu sindrom coronarian acut, nu a fost nici un beneficiu demonstrat în rezultatul măsurilor., Cu toate acestea, studiul este oarecum linistitor privind proarrhythmic riscuri, cum aritmii ventriculare au fost mai puțin frecvente la ranolazină , și nu a fost nicio diferență între RANEXA și placebo în risc al mortalității de orice cauză (riscul relativ ranolazină:placebo 0.99 cu un superior de încredere de 95% limita de 1.22).