anastrozol 1mg filmdragerade tabletter
Farmakoterapeutisk grupp: enzymhämmare, ATC-kod: L02b G03
verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter
anastrozol är en potent och mycket selektiv icke-steroida aromatashämmare. Hos postmenopausala kvinnor produceras östradiol främst från omvandlingen av androstenedion till östron genom aromatasenzymkomplexet i perifera vävnader. Östron omvandlas därefter till östradiol., Att minska cirkulerande östradiolnivåer har visat sig ge en positiv effekt hos kvinnor med bröstcancer. Hos postmenopausala kvinnor gav anastrozol i en daglig dos på 1 mg östradiolundertryck på mer än 80% med användning av en mycket känslig analys.
anastrozol har ingen progestogen, androgen eller östrogenaktivitet.
dagliga doser av anastrozol upp till 10 mg har ingen effekt på kortisol eller aldosteronsekretion, mätt före eller efter standard adrenokortikotropt hormon (ACTH) utmaningstest. Kortikoidtillskott behövs därför inte.,
klinisk effekt och säkerhet
avancerad bröstcancer
första linjens behandling hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer
två dubbelblinda, kontrollerade kliniska studier av liknande design (studie 1033IL/0030 och studie 1033IL / 0027) genomfördes för att bedöma effekten av anastrozol jämfört med tamoxifen som första linjens behandling för hormonreceptorpositiv eller hormonreceptor-okänd lokalt avancerad eller metastatisk bröstcancer hos postmenopausala kvinnor., Totalt 1 021 patienter randomiserades till att få 1 mg anastrozol en gång dagligen eller 20 mg tamoxifen en gång dagligen. De primära endpoints för båda studierna var tid till Tumörprogression, objektiv tumörsvar och säkerhet.
För de primära endpoints visade studie 1033IL / 0030 att anastrozol hade en statistiskt signifikant fördel jämfört med Tamoxifen för tid till Tumörprogression (Hazard ratio (HR) 1, 42 , 95% konfidensintervall (CI), mediantid till progression 11, 1 respektive 5, 6 månader för anastrozol respektive Tamoxifen, p=0.,006); objektiva tumörsvar var likartade för anastrozol och tamoxifen. Studie 1033IL / 0027 visade att anastrozol och tamoxifen hade liknande objektiva tumörsvar och tid till Tumörprogression. Resultaten från de sekundära endpointerna stödde resultaten från de primära effektmätningarna. Det förekom för få dödsfall i behandlingsgrupperna i båda studierna för att dra slutsatser om skillnader i total överlevnad.,
andra linjens behandling av postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer
anastrozol studerades i två kontrollerade kliniska studier (studie 0004 och studie 0005) hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som hade sjukdomsprogression efter tamoxifenbehandling för antingen avancerad eller tidig bröstcancer. Totalt 764 patienter randomiserades till att få antingen en daglig engångsdos på 1 mg eller 10 mg anastrozol eller megestrolacetat 40 mg fyra gånger dagligen. Tid till progression och objektiva svarsfrekvenser var de primära effektvariablerna., Graden av långvarig (mer än 24 veckor) stabil sjukdom, graden av progression och överlevnad beräknades också. I båda studierna fanns inga signifikanta skillnader mellan behandlingsarmarna med avseende på någon av effektparametrarna.
Adjuvant behandling av tidig invasiv bröstcancer för hormonreceptorpositiva patienter
i en stor fas III-studie utförd på 9 366 postmenopausala kvinnor med opererad bröstcancer som behandlades i 5 år (se nedan), visades anastrozol vara statistiskt överlägsen tamoxifen i sjukdomsfri överlevnad., En större fördel observerades för sjukdomsfri överlevnad till förmån för anastrozol jämfört med tamoxifen för den prospektivt definierade hormonreceptorpositiva populationen.
plats för Tabell 3 ATAC endpoint sammanfattning: 5 års behandling avslutad analys
en sjukdomsfri överlevnad omfattar alla återkommande evenemang och definieras som den första förekomsten av loco-regionalt recidiv, kontralateral nya bröstcancer, avlägsna recidiv eller död (av någon anledning).
b avlägsen sjukdomsfri överlevnad definieras som den första förekomsten av avlägsen återfall eller död (av någon anledning).,
c tid till återfall definieras som den första förekomsten av loco-regional återfall, kontralateral ny bröstcancer, avlägsen återfall eller död på grund av bröstcancer.
d tid till avlägsen återfall definieras som den första förekomsten av avlägsen återfall eller död på grund av bröstcancer.
E-nummer ( % ) av patienter som hade dött.
kombinationen av anastrozol och tamoxifen visade inga effektfördelar jämfört med tamoxifen hos alla patienter såväl som i den hormonreceptorpositiva populationen. Denna behandlingsarm avbröts från studien.,
med en uppdaterad uppföljning vid en median på 10 år visades en långtidsjämförelse av Anastrozols behandlingseffekter i förhållande till Tamoxifen överensstämma med tidigare analyser.,
Adjuvant behandling av tidig invasiv bröstcancer hos hormonreceptorpositiva patienter som behandlades med adjuvant tamoxifen
i en fas III-studie (österrikisk bröst-och kolorektal Cancerstudie 8) som genomfördes hos 2 579 postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer som hade opererats med eller utan strålbehandling och ingen kemoterapi (se nedan), var övergången till anastrozol efter 2 års adjuvant behandling med tamoxifen statistiskt överlägsen i sjukdomsfri överlevnad jämfört med att kvarstå på tamoxifen, efter en median uppföljning av 24 månader.,
tabell 4 endpoint och resultatsammanfattning för ABCSG 8-studien
ytterligare två liknande studier (GABG/ARNO 95 och ITA), i en av vilka patienter hade fått kirurgi och kemoterapi, samt en kombinerad analys av ABCSG 8 och GABG / ARNO 95, stödde dessa resultat.
säkerhetsprofilen för anastrozol i dessa 3 studier överensstämde med den kända säkerhetsprofilen hos postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer.,
bentäthet (BMD)
i fas III/IV-studien (studie av anastrozol med bisfosfonat risedronat ), var 234 postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv tidig bröstcancer planerad till behandling med anastrozol 1 mg/dag stratifierad till låga, måttliga och höga riskgrupper enligt deras befintliga risk för bräcklighet fraktur. Den primära effektparametern var analysen av bentätheten i ländryggen med hjälp av DEXA-skanning. Alla patienter fick behandling med vitamin D och kalcium., Patienter i lågriskgruppen fick enbart anastrozol (N = 42), de i den måttliga gruppen randomiserades till anastrozol plus risedronat 35 mg en gång i veckan (N = 77) eller anastrozol plus placebo (N=77) och de i högriskgruppen fick anastrozol plus risedronat 35 mg en gång i veckan (N=38). Det primära effektmåttet var förändring från utgångsvärdet i bentätheten i ländryggen vid 12 månader.,
12-månadens huvudanalys har visat att patienter som redan hade måttlig till hög risk för bräcklig fraktur inte visade någon minskning av bentätheten (bedömd av benmineraltäthet i ländryggen med DEXA-skanning) när de behandlades med anastrozol 1 mg/dag i kombination med risedronat 35 mg en gång i veckan. Dessutom sågs en minskning av BMD som inte var statistiskt signifikant i den lågriskgrupp som behandlades med enbart anastrozol 1 mg/dag. Dessa fynd speglades i den sekundära effektvariabeln för förändring från utgångsvärdet i den totala BMD i höften vid 12 månader.,
denna studie visar att användning av bisfosfonater kan övervägas vid behandling av eventuell benmineralförlust hos postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer som ska behandlas med anastrozol.
pediatrisk population
anastrozol är inte indicerat för användning till barn och ungdomar. Effekt har inte fastställts i de pediatriska populationer som studerats (se nedan). Antalet behandlade barn var för begränsat för att dra några tillförlitliga slutsatser om säkerheten., Det finns inga data om de potentiella långsiktiga effekterna av anastrozolbehandling hos barn och ungdomar (se även avsnitt 5.3).
Europeiska läkemedelsmyndigheten har avstått från skyldigheten att lämna in resultaten av studier med anastrozol i en eller flera delmängder av den pediatriska populationen med kort kroppsbyggnad på grund av tillväxthormonbrist (GHD), testotoxikos, gynekomasti och McCune-Albright syndrom (se avsnitt 4.2).,
kortväxthet på grund av tillväxthormonbrist
en randomiserad, dubbelblind multicenterstudie utvärderade 52 pubertalpojkar (i åldern 11 till 16 år) med GHD som behandlades i 12 till 36 månader med anastrozol 1 mg / dag eller placebo i kombination med tillväxthormon. Endast 14 försökspersoner på anastrozol avslutade 36 månader.
ingen statistiskt signifikant skillnad från placebo observerades för tillväxtrelaterade parametrar för förväntad vuxenhöjd, höjd, höjd SDS (standardavvikelse poäng) och höjdhastighet. Uppgifter om slutlig höjd var inte tillgängliga., Även om antalet behandlade barn var för begränsat för att dra några tillförlitliga slutsatser om säkerhet, fanns det en ökad frakturfrekvens och en trend mot minskad bentäthet i anastrozolarmen jämfört med placebo.
Testotoxikos
en öppen, icke-jämförande multicenterstudie utvärderade 14 manliga patienter (i åldern 2 till 9 år) med familjär tidig pubertet hos män, även känd som testotoxikos, som behandlades med en kombination av anastrozol och bicalutamid. Det primära målet var att bedöma effekten och säkerheten av denna kombinationsbehandling under 12 månader., Tretton av de 14 patienter som rekryterades avslutade 12 månaders kombinationsbehandling (en patient förlorades till uppföljning). Det fanns ingen signifikant skillnad i tillväxttakt efter 12 månaders behandling jämfört med tillväxttakten under de 6 månader som föregick studien.
Gynekomastistudier
studie 0006 var en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie med 82 pubertalpojkar (i åldern 11-11-18 år) med gynekomasti som var längre än 12 månader och som behandlades med anastrozol 1 mg / dag eller placebo dagligen i upp till 6 månader., Ingen signifikant skillnad i antalet patienter som hade en 50% eller större minskning av total bröstvolym efter 6 månaders behandling observerades mellan gruppen som behandlades med anastrozol 1 mg och placebogruppen.
studie 0001 var en öppen farmakokinetisk flerdosstudie av anastrozol 1 mg / dag hos 36 pubertalpojkar med gynekomasti under 12 månader., De sekundära målen var att utvärdera andelen patienter med minskningar från baslinjen i den beräknade volymen gynekomasti av båda brösten i kombination med minst 50% mellan DAG 1 och efter 6 månaders studiebehandling samt patienternas tolerabilitet och säkerhet. En minskning av 50% eller mer av den totala bröstvolymen sågs hos 56% (20 / 36) av pojkarna efter 6 månader.
McCune-Albright Syndrome study
Trial 0046 var en internationell, multi-centre, öppen utforskande studie av anastrozol i 28 flickor (i åldern 2 till ≤ 10 år) med McCune-Albright syndrom (MAS)., Det primära målet var att utvärdera säkerheten och effekten av anastrozol 1 mg / dag hos patienter med MAS. Effekten av studiebehandling baserades på andelen patienter som uppfyllde definierade kriterier avseende vaginal blödning, benålder och tillväxthastighet. Ingen statistiskt signifikant förändring av frekvensen av vaginala blödningsdagar vid behandling observerades. Det fanns inga kliniskt signifikanta förändringar i Tanner staging, Genomsnittlig äggstocksvolym eller genomsnittlig livmodervolym., Ingen statistiskt signifikant förändring av ökningstakten i benåldern vid behandling jämfört med frekvensen vid studiestart observerades. Tillväxttakten (i cm/år) minskade signifikant (p<0,05) från förbehandling till månad 0 till månad 12 och från förbehandling till andra 6 månader (månad 7 till månad 12).