antibiotika: från förhistoria till idag

Abstrakt

antimikrobiella medel har använts i tusentals år i olika format. I den här artikeln spårar jag hur vi har flyttat från genial användning av medel som är tillgängliga i miljön till kemiskt konstruerade medel.,

introduktion

i en generation uppvuxen i en tid präglad av allmänt tillgängliga antibiotika, är det lätt att anta att, i dagarna innan de infördes, någon med en infektion så småningom dukade till dess effekter.

detta är uppenbarligen inte fallet, eftersom det alltid fanns överlevande från även de mest dödliga infektionerna, såsom bubonpest, difteri och TB, tack vare effektiviteten hos det medfödda immunsvaret. Det är dock rättvist att säga att dödligheten en gång var mycket högre än de är idag.,

antik historia

det finns också goda historiska bevis på att forntida civilisationer använde en mängd olika naturligt tillgängliga behandlingar för infektion, till exempel örter, honung och till och med djurfeces.1 en av de mer framgångsrika behandlingarna var den aktuella tillämpningen av mögligt bröd, med många hänvisningar till dess positiva effekter från forntida Egypten, Kina, Serbien, Grekland och Rom. Detta tema av fördelarna med formar fortsatte under åren, med referenser av John Parkinson (1567-1640) (Figur 1) i sin bok Theatrum Botanicum, publicerad 1640.

ännu några mer-moderna antibiotika kan ha funnits i antiken. Spår av tetracykliner har upptäckts i mänskliga skelett utgrävda i Nubia och under den romerska ockupationen av Egypten.2 tetracyklinens ursprung är fortfarande ett mysterium.,

Renässans och upplysning

upptäckten av små levande varelser eller ”animalcules” av Antonie van Leeuwenhoek3 (1632-1723) i 1676—med hjälp av ett mikroskop som han utformat börjat studera i bakteriologi efter att han hade kommunicerat sina resultat i 1665 till Robert Hooke (1635-1703), en grundande medlem av Royal Society. I slutet av 1800-talet kunde Robert Koch (1843-1910) och Louis Pasteur (1822-1895) etablera sambandet mellan enskilda arter av bakterier och sjukdomar genom förökning på artificiella medier och hos djur.,

spridningen av gonorré och syphilis4 föranledde fler försök med möjliga behandlingar, särskilt bland de övre klasserna. Tungmetaller som arsenik, vismut och kvicksilver prövades alla; de administrerades antingen systemiskt eller lokalt, med hjälp av specialdesignade sprutor. Även om symtomen förbättrades visade sig administreringen och biverkningarna ofta sämre än sjukdomen.

dagens gryning

Pyocyanas var förmodligen det första antibiotikumet som användes för att behandla mänskliga infektioner., Rudolf Emmerich (1856-1914) och Oscar Löw (1844-1941) upptäckte att den gröna bakterier isolerade från skadade patienter” bandage hämmade tillväxten av andra mikrober.5 de växte organismen (Pseudomonas aeruginosa) i satser och använde supernatanten som medicin, med blandad framgång.

det var inte förrän Paul Ehrlich (1854-1915) (Figur 2) började arbeta med de antibakteriella effekterna av färgämnen som den moderna eran av antimikrobiell kemoterapi verkligen började., Ehrlich ’ s tidiga intresse var att utveckla fläckar för histologisk undersökning av vävnader, särskilt grunden för Ziehl–Neelson-fläcken för TB och gramfläcken. Han noterade att vissa fläckar var giftiga för bakterier och började söka efter den ”magiska kulan” av tysk folklore (ursprungligen utformad för att döda varulvar).6 Salvarsan, en arsenikbaserad kemikalie som upptäcktes av Ehrlich och hans lag 1909, visade sig vara en effektiv behandling för syfilis och var förmodligen det första verkligt moderna antimikrobiella medlet, även om det inte var ett antibiotikum i ordets strikta bemärkelse.,

Ehrlich begränsade sig inte till kemikalier. Han var också mycket intresserad av immunologi, och han arbetade med Robert Koch (1843-1910) och Emil von Behring (1854-1917) för att förbättra en difteri antitoxin. Antitoxiner blev sedan grunden för antibakteriell behandling., William Osler (1849-1919) beskrev användningen av ”anti-streptokockserum” som en behandling för endokardit där bakterierna isolerade från blododlingar injicerades i hästar och hästserumet administrerades sedan till patienterna.7

Penicillin

alla är bekanta med historien om hur Alexander Fleming (1881-1955) upptäckte penicillin 1928,8 men andra kom förmodligen dit före honom. 1870 beskrev Sir John Scott Burdon-Sanderson (1828-1905) hur kulturvätska täckt av mögel hämmade tillväxten av bakterier., Året efter, Joseph Lister (1827-1912) experimenterade med ”Penicillium glaucium” (sic), som visar att man har en antibakteriell effekt på mänskliga vävnader, och 1875, Dr John Tyndall (1820-1893) presenterade sina experiment med Penicillium notatum till Royal Society. Slutligen, i 1897, Ernest Duchesne (1874-1912) observerade Arabiska stabila pojkar behandla sadel sår med mögel förökas på sina sadlar. Han tog denna form, bekräftad som Penicillium notatum, och använde den för att framgångsrikt behandla inducerad tyfus hos marsvin.,3

Fleming insåg att det fanns stor potential i penicillin, men det fanns betydande utmaningar för att översätta vad som kunde demonstreras i laboratoriet till ett läkemedel som kunde göras allmänt tillgängligt. Han försökte locka kemisternas intresse under ett antal år men gav slutligen upp 1940 för att driva andra intressen. Lyckligtvis publicerade Howard Florey (1898-1968), en farmakolog och patolog, och Ernst Chain (1906-1979), en biokemist som arbetade i Oxford, ett papper samma år som beskriver en reningsteknik., Detta genombrott ledde slutligen till att penicillin blev tillgängligt för begränsad användning 1945,9 utan tvekan en livräddare, penicillin hade fortfarande problem. Det hade en mycket kort t1 / 2 och dålig biotillgänglighet, problem som kvarstår när det ges idag.

medan Fleming försökte rena penicillin, i Tyskland följde forskare vid Bayer Ehrlich ” s bly och utforskade de antibakteriella effekterna av färgämnen. Sulfanilamid syntetiserades 1908 och genom att kombinera det med ett färgämne producerades 1931 Prontosil; denna kombination visade sig vara effektiv vid behandling av streptokockinfektioner hos möss., År 1933 fick en pojke som dog av stafylokockseptikemi läkemedlet med mirakulös framgång. 1935 insåg forskare att färgämneskomponenten var onödig, eftersom Prontosil metaboliserades till sulfanilamid, och så hade sulfonamid10-eran börjat. Sulfonamider räddade påstås Winston Churchills liv och son till Franklin D. Roosevelt.

guldåldern

Efter denna kickstart blev de följande 20 åren ”guldåldern” av antibiotikaupptäckt., Ursprungligen var den bästa källan till nya medel från andra naturligt förekommande mikroorganismer och efter att streptomycin11 isolerades 1944 från Streptomyces griseus (en organism som finns i jord) började en världsomspännande sökning. Alla ansträngningar gjordes för att nå alla hörn av världen, men resurserna var begränsade. Eli Lilly hade den ljusa idén att be kristna missionärer att skicka tillbaka ett jordprov från varje exotisk plats som de besökte. Ett prov från Borneo skickades 1952 växte Streptomyces orientalis, från vilken vancomycin så småningom extraherades; vancomycin blev tillgänglig för patientanvändning 1958.,12

vid denna tid blev resistens mot antibiotika uppenbart, och forskare tittade på nya sätt att förbättra befintliga medel för att bekämpa detta hinder. Beecham utvecklade meticillin 1959 som det första penicillinasresistenta β-laktamantibiotikum, och penicillins spektrum av aktivitet och farmakokinetik förbättrades genom införandet av ampicillin 1961.,

Cefalosporiner började växa fram på 1960-talet och deras utveckling delat in dem i tre generationer enligt deras spektrum av aktiviteter, med antipseudomonal tredje generation agent ceftazidime visas i slutet av 1970-talet. Serendipitously, 1975, den första upplagan av denna Tidning ingår ett papper som beskriver den antimikrobiella aktiviteten av cefamandole.13

bakteriella β-laktamashämmare14 identifierades först som en biprodukt av Streptomyces clavuligerus-kulturer 1976., Från dessa härleddes klavulansyra, som kombinerades med amoxicillin för att bli co-amoxiclav och tienamycin, som blev föregångaren till karbapenemerna.

Tienamycin utvecklades till imipenem, vilket var mycket effektivt in vitro och i djurmodeller men tyvärr hade en mycket kort T1 / 2 i humanstudier. Ytterligare undersökning identifierade ett nytt enzym i den mänskliga njuren, dihydropepidas I, som snabbt metaboliseras imipenem. Genom att tillsätta cilastatin till imipenem ökade t1/2, och denna kombination gjordes tillgänglig för användning i Storbritannien i slutet av 1980-talet., Meropenem licensierades 1995 och hade ett liknande aktivitetsspektrum men var förknippat med färre negativa effekter.15

två β-laktamasinhibitorer, tazobaktam och sulbaktam, har kombinerats med andra medel för att utöka deras aktivitetsområde.14 Piperacillin / tazobactam var först licensierad i USA 1993 och var föremål för ett tillägg i denna tidskrift samma år. Kombinationen används nu i stor utsträckning i Storbritannien som en Clostridiumdifficile-sparsam ersättning för cefalosporiner som tidigare varit det populära valet för empirisk terapi.,

eftersom ett antal tillgängliga bredspektrumantibiotika blev tillgängliga ökade incidensen av infektioner orsakade av resistenta bakterier med selektionstryck. Fram till början av 1980-talet krävde behandling av pseudomonala infektioner användning av intravenösa antibiotika och tillträde till sjukhus.

nalidixinsyra var tillgänglig för klinisk användning 1967,16, även om dess användning var begränsad till behandling av okomplicerade urinvägsinfektioner., Utvecklingen av fluorokinolonerna flyttade denna grupp antibiotika tillbaka till premier league, särskilt eftersom de var alla oralt tillgängliga. Ciprofloxacin introducerades i mitten av 1980-talet, när jag var en praktikant mikrobiolog, och jag har följt oscillationerna i förmögenhet av denna agent genom åren. Många andra nya kinoloner misslyckades antingen att bli kliniskt tillgängliga eller drogs tillbaka på grund av negativa effekter efter lanseringen., Det är av intresse att reflektera över detta: många av de tidigare antibiotika, såsom makrolider och tetracykliner, orsakar liknande (eller ännu värre) negativa effekter, men används fortfarande i stor utsträckning.

När tiden förflyttades visade sig resistenta grampositiva infektioner som MRSA och enterokocker allt mer utmanande för kliniker, så antibiotikautvecklingen skiftade uppmärksamhet mot dessa bakterier.

Vancomycin användes fortfarande som första linjens medel för dessa infektioner, men det var inte lätt att administrera, det var svagt bakteriedödande och resistens uppstod för enterokocker., Teikoplanin, som var isolerad från Actinoplanes teichomyceticus, var den första av de nya glycopeptides, och det blev tillgängligt i Europa på 1990-talet.17 Även om det var lättare att administrera, dess aktivitet mot stafylokocker var en besvikelse och dess användning för glycopeptide-resistenta enterokocker (GRE) limited. Ändå används den fortfarande i stor utsträckning idag.

användningen av glykopeptider i polikliniken har lett till sökandet efter längre verkande medel., Dalbavancin genomgick först kliniska prövningar 2007, men det blev inte tillgängligt förrän 2014, ungefär samtidigt som oritavancin, som licensierades i USA som en enstaka behandling för hud-och mjukvävnadsinfektioner.

Oxazolidinoner undersöktes ursprungligen för växtsjukdomar. Det första antibiotikumet i denna klass var cykloserin, som användes först 1956 för att behandla TB. Linezolid godkändes för användning i 2000 och har visat sig vara ett användbart alternativ till glykopeptider på grund av sin goda orala tillgänglighet och aktivitet mot GRE., Denna användning är trots sitt samband med en rad biverkningar och läkemedelsinteraktioner.18 genom att upprepa sin början har linezolid också visat sig vara ett användbart medel vid behandling av läkemedelsresistenta mykobakterier. Nyare antibiotika i samma klass, som tedizolid, har nyligen blivit tillgängliga, och hittills är data från kliniska prövningar uppmuntrande när det gäller biverkningar.

Daptomycin,19 liksom många av de andra antibiotika som beskrivs i denna översyn, härleddes från en jordorganism, Streptomyces roseosporus, som erhölls från Mount Ararat i Turkiet., Daptomycin utvärderades först i slutet av 1980-talet, men försök stoppades på grund av negativa muskuloskeletala effekter, men medlet återupplivades och lanserades i USA 2003.

slutet av guldåldern

under tiden, om erkännandet att införandet av infektionskontroll åtgärder kan minska förekomsten av MRSA och GRE, uppmärksamhet tillbaka till problemet med resistens hos gramnegativa bakterier., Behandling av infektioner orsakade av pan-resistenta Acinetobacter, Enterobacteriaceae och Pseudomonas visade sig vara en utmaning för kliniker, särskilt i intensivvården. Äldre läkemedel som kolistin, kloramfenikol, minocyklin och fosfomycin omprövades, antingen ensamma eller i kombination med nyare medel.

Tigecyklin,20 ett derivat av tetracyklin, introducerades 2005 och var det första bredspektrummedlet som licensierades sedan moxifloxacin 2000.,

Följande från tigecyklin kom under 2010-talet ceftobiprol och ceftarolin, cefalosporiner aktiva mot MRSA. På senare tid har cefalosporin/β-laktamas kombinationer såsom ceftolozan/tazobaktam, ceftazidim/avibaktam och ceftazidim/sulbaktam21 utvecklats, med aktivitet mot resistenta stammar av Pseudomonas och karbapenemasproducerande Enterobacteriaceae.

slutsatser

Journal of Antimicrobial Chemotherapy har spelat sin roll i historien om antibiotika, publicering forskning, ledande artiklar och kosttillskott (Tabell 1).

Although science is trying to keep pace with the emergence of more and more resistant bacteria, extra efforts are needed to conserve our existing antibiotics and develop new ones., Den bredare användningen av antibiotikakombinationer kan bidra till att överbrygga klyftan, men även om in vitro-data finns tillgängliga behövs mer kliniska resultat för validering.

en av de återkommande teman i denna översyn är att många av de stora framstegen i upptäckten av antibiotika var resultatet av isoleringen av nya miljöbakterier. Detta arbete är tidskrävande. Många stammar måste testas för sina produkter innan även ett potentiellt medel kan identifieras., Forskning om nya bakteriemål kopplade till WGS kan så småningom göra detta arbete enklare, men under tiden eroderas naturliga livsmiljöer där dessa mikroorganismer finns genom avskogning och global uppvärmning. Det kanske inte finns mycket tid kvar!

Transparensdeklarationer

ingen att deklarera.