autismens genetik
Autism är en komplex, beteendemässigt definierad, statisk störning i den omogna hjärnan som är av stor oro för den praktiserande barnläkaren på grund av en häpnadsväckande 556% rapporterad ökning av pediatrisk prevalens mellan 1991 och 1997, till en prevalens högre än för spina bifida, cancer eller Downs syndrom. Detta hopp är förmodligen hänförligt till ökad medvetenhet och förändrade diagnostiska kriterier snarare än till nya miljöpåverkan. Autism är inte en sjukdom utan ett syndrom med flera nongenetiska och genetiska orsaker., Genom autism (autistiska spektrumstörningar) menar vi det breda spektrumet av utvecklingsstörningar som kännetecknas av försämringar i 3 beteendedomäner: 1) social interaktion; 2) språk, kommunikation och fantasifullt spel; och 3) olika intressen och aktiviteter. Autism motsvarar i denna artikel till pervasive developmental disorder (PDD) i Diagnostisk och Statistisk Manual of Mental Disorders, fjärde upplagan och internationell klassificering av sjukdomar, tionde revidering., Med undantag för Retts syndrom–hänförligt i de flesta drabbade individer att mutationer av metyl-CpG-bindande protein 2 (MeCP2) gen-den andra PDD subtyper (autistiska störningar, Aspergers syndrom, disintegrative sjukdom, och PDD Inte Annat Anges ) är inte kopplade till någon särskild genetisk eller nongenetic orsak. Granskning av 2 stora läroböcker om autism och av papper som publicerades mellan 1961 och 2003 ger övertygande bevis för flera interagerande genetiska faktorer som de viktigaste orsakssambanden för autism., Epidemiologiska studier visar att miljöfaktorer som toxiska exponeringar, teratogener, perinatala förolämpningar och prenatala infektioner som rubella och cytomegalovirus står för få fall. Dessa studier misslyckas med att bekräfta att immuniseringar med mässling-påssjuka – rubellavaccinet är ansvariga för ökningen av autism. Epilepsi, det medicinska tillståndet som är mest förknippat med autism, har lika komplexa genetiska/nongenetiska (men mestadels okända) orsaker. Autism är vanligt i tuberös skleros komplex och bräcklig X syndrom, men dessa 2 störningar står för men en liten minoritet av fallen., För närvarande står diagnoserbara medicinska tillstånd, cytogenetiska abnormiteter och singelgendefekter (t.ex. tuberös skleroskomplex, bräckligt X-syndrom och andra sällsynta sjukdomar) tillsammans för <10% av fallen. Det finns övertygande bevis för att” idiopatisk ” autism är en ärftlig sjukdom. Epidemiologiska studier rapporterar en ASD-prevalens på cirka 3 till 6/1000, med ett manligt till kvinnligt förhållande på 3: 1., Detta sneda förhållande förblir oförklarligt: trots bidraget från några väl karaktäriserade X-länkade störningar utesluter manlig till manlig överföring i ett antal familjer X-koppling som det rådande arvsättet. Återfallsfrekvensen hos syskon hos drabbade barn är cirka 2% till 8%, mycket högre än prevalensfrekvensen i den allmänna populationen men mycket lägre än vid engenssjukdomar., Tvillingstudier rapporterade 60% överensstämmelse för klassisk autism hos monozygotiska (MZ) tvillingar jämfört med 0 hos dizygotiska (DZ) tvillingar, den högre MZ-konkordansen som intygar genetiskt arv som det dominerande orsaksmedlet. Omvärdering för en bredare autistisk fenotyp som inkluderade kommunikation och sociala störningar ökade konkordansen anmärkningsvärt från 60% till 92% i MZ-tvillingar och från 0% till 10% i DZ-par., Detta tyder på att interaktioner mellan flera gener orsakar ”idiopatisk” autism men att epigenetiska faktorer och exponering för miljömodifierare kan bidra till varierande uttryck av autismrelaterade egenskaper. Identiteten och antalet involverade gener är fortfarande okända. Den breda fenotypiska variabiliteten hos ASDs återspeglar sannolikt interaktionen mellan flera gener inom ett individuellt ” s genom och förekomsten av distinkta gener och genkombinationer bland de drabbade.,hela genomet skärmar, söker för koppling av autism för att gemensamt genetiska markörer i populationer av multiplex familjer (familjer med >1 drabbade familjemedlem; 2) cytogenetiska undersökningar som kan vägleda molekylära studier som pekar på relevant ärvt eller de novo kromosomavvikelser hos drabbade individer och deras familjer; och 3) en utvärdering av kandidat gener som är kända för att påverka hjärnans utveckling i dessa betydligt kopplade regioner eller, alternativt, koppling av kandidatgener utvalda på förhand på grund av deras presumtiva bidrag till uppkomst av autism., Data från helgenomskärmar i multiplexfamiljer tyder på interaktioner av minst 10 gener i orsakssambandet till autism. Hittills verkar ett putativt tal och språkområde vid 7q31-q33 mest starkt kopplat till autism, med kopplingar till flera andra loci som undersöks. Cytogenetiska abnormiteter vid 15q11-q13-locus är ganska frekventa hos personer med autism, och en ”kromosom 15 fenotyp” beskrevs hos individer med kromosom 15 dupliceringar., Bland andra kandidat gener är FOXP2, RAY1/ST7, IMMP2L, och RELN gener på 7q22-q33 och GABA-A-receptorn subenheten och UBE3A gener på kromosom 15q11-q13. Variant alleler av serotonintransportörgenen (5-HTT) på 17q11-q12 är vanligare hos individer med autism än hos icke-autistiska populationer. Dessutom implicerar djurmodeller och länkdata från genomskärmar oxytocinreceptorn vid 3p25-P26. De flesta barnläkare kommer att ha 1 eller flera barn med denna sjukdom i sin praxis. De måste diagnostisera ASD snabbt eftersom tidigt ingripande ökar dess effektivitet., Barn med dysmorfa egenskaper, medfödda anomalier, mental retardation eller familjemedlemmar med utvecklingsstörningar är de som sannolikt kommer att dra nytta av omfattande medicinsk testning och genetiskt samråd. Utbytet av testning är mycket mindre hos högfungerande barn med normalt utseende och IQ och måttliga sociala och språkliga försämringar. Genetisk rådgivning motiverar testning, men tills autism gener identifieras och deras funktioner förstås, prenatal diagnos kommer att existera endast för de sällsynta fall tillskrivas singel – gen defekter eller uppenbara kromosomavvikelser., Föräldrar som vill ha fler barn måste få veta om deras ökade statistiska risk. Det är viktigt för barnläkare att försöka involvera familjer med flera drabbade medlemmar i formella forskningsprojekt, eftersom familjestudier är nyckeln till att unraveling orsakerna och patogenesen av autism. Föräldrar måste förstå att de och deras drabbade barn är de enda tillgängliga källorna för att identifiera och studera de svårfångade generna som är ansvariga för autism., Framtida kliniskt användbara insikter och potentiella mediciner beror på att identifiera dessa gener och belysa påverkan av sina produkter på hjärnans utveckling och fysiologi.