Betapace (Svenska)
för KLINISK FARMAKOLOGI
verkningsmekanism
Sotalol har bothbeta-adrenoreceptor blockering (Vaughan Williams Klass II) och hjärt-actionpotential varaktighet förlängning (Vaughan Williams Klass III) antiarrhythmicproperties. De två isomererna av sotalol har liknande klass III antiarytmiskaeffekter, medan l-isomeren är ansvarig för praktiskt taget allabeta-blockerande aktivitet., Den beta-blockerande effekten av sotalol ärnonkardioselektiv, halv maximal vid ca 80 mg / dag och maximal vid dosermellan 320 och 640 mg/dag. Sotalol har inte partiell agonist eller membranstabiliserande aktivitet. Även om signifikant beta-blockad uppträder vid orala doserså lågt som 25 mg, ses signifikanta klass III-effekter endast vid dagliga doser på160 mg och högre.
hos barn kan en elektrofysiologisk effekt av klass III ses vid dagliga doser på 210 mg / m2 kroppsyta (BSA)., En minskning av bestyrkande hjärtfrekvens på grund av beta-blockerande effekten av sotalol observeras viddagliga doser ≥ 90 mg / m2 hos barn.
farmakodynamik
Hjärtelektrofysiologiska effekter
Sotalolhydroklorid förlänger platåfasen avkardiac-aktionspotentialen i den isolerade myocyten, såväl som i isolerad vävnadberedningar av ventrikulär eller atriell muskel (klass III-aktivitet). I intaktdjur saktar hjärtfrekvensen, minskar AV-nodal ledning och ökar de eldfasta perioderna av atriell och ventrikulär muskel och ledningsvävnad.,
hos människa, klass II (beta-blockad) elektrofysiologiskaeffekter av sotalol manifesteras av ökad sinuscykellängd (saktat hjärta), minskad AV-nodal ledning och ökad av-nodal refraktärhet. Elektrofysiologiska effekter hos människa inkluderar förlängning av de teatraliska och ventrikulära monofasiska aktionspotentialerna och effektiv refraktärperiodförlängning av atriell muskel, ventrikulär muskel och atrioventrikulära tillbehörsvägar (där sådana finns) i både anterograd och retrograderiktningar., Med orala doser på 160 till 640 mg / dag visar YT-EKG dosrelaterade medelökningar på 40-100 MSEK i QT och 10-40 MSEK i QTc . Ingen signifikant förändring i QRS-intervall observeras.
i en liten studie (n=25) av patienter med implantatdefibrillatorer som behandlades samtidigt med Betapace var det genomsnittliga defibrillatorythreshold 6 joules (intervall 2-15 joules) jämfört med ett medelvärde på 16 joules for nonrandomized comparative group som huvudsakligen fick amiodaron.,
Tjugo-fem barn i en avkodad, multicenter trialwith SVT och/eller ventrikulär takyarytmier, i åldrarna mellan 3 dagar och 12 år(mestadels nyfödda och spädbarn), fick en stigande titrering regim withdaily doser på 30, 90 och 210 mg/m2 med dosering var 8: e timme för att totalt 9doses. Under steady-state var de genomsnittliga ökningarna över utgångsvärdet för QTc-intervallet 2, 14 och 29 MSEK vid 3 dosnivåer. De respectivemean-maximala ökningarna över utgångsvärdet för QTc-intervallet var 23, 36 och 55 msec vid 3 dosnivåer., Den steady-state procentuella ökningen i RRinterval var 3, 9 och 12%. De minsta barnen (BSA < 0.33 m2) visade atendency för större Klass III-effekter (ΔQTc) och en ökad frekvens ofprolongations av QTc-intervallet jämfört med större barn (BSA ≥ 0,33 kg / m2). Beta-blockeringseffekterna tenderade också att vara större hosmindre barn (BSA < 0,33 m2). Både klass III-och betablockeringseffekterna av sotalol var linjärt relaterade till plasmakoncentrationerna.,
hemodynamik
i en studie av systemisk hemodynamisk funktion mätadeinvasivt hos 12 patienter med en genomsnittlig LV ejektionsfraktion av 37% och ventrikulär takykardi (9 ihållande och 3 icke-ihållande), en mediandos på 160mg två gånger dagligen av Betapace gav en 28% minskning av hjärtfrekvensen och en 24% minskning av hjärtindex vid 2 timmar efter dosering vid steady-state. Samtidigt uppvisade systemisk vaskulär resistans och strokevolym oväsentlig ökningav 25% respektive 8%. En patient avbröts på grund av förvärrad hjärtsvikt., Pulmonell kapillär kiltryck ökadesignifikant från 6,4 mmHg till 11,8 mmHg hos de 11 patienter som slutförde studien. Medelartärtryck, medelvärde lungartärtryck och strokearbetindex förändrades inte signifikant. Övning och isoproterenolinducerad takykardi antagoniseras av Betapace och totalt perifer resistansöker med en liten mängd.
hos hypertensiva patienter producerar sotalol signifikantminskning av både systoliskt och diastoliskt blodtryck., Även om sotalol ärvanligtvis väl tolererad hemodynamiskt, försämring av hjärtutförandekan förekomma hos patienter med marginell hjärtkompensation .
farmakokinetik
farmakokinetiken för D-och l-enantiomererna ofsotalol är i huvudsak identisk.
Absorption
hos friska försökspersoner, den orala biotillgängligheten av sotalolis 90-100%. Efter oral administrering uppnås maximala plasmakoncentrationer inom 2, 5 till 4 timmar och steady-state plasmakoncentrationer uppnås medin2–3 dagar (dvs. efter 5-6 doser vid administrering två gånger dagligen)., I doseringsintervallet 160-640 mg/dag visar sotalol dosproportionalitet med avseende på plasmakoncentrationer. När sotalol administrerades tillsammans med en vanlig måltid reducerades absorptionen av sotalol med cirka 20% jämfört medadministrering vid fasta.
Distribution
Sotalol binder inte till plasmaproteiner. Distributionförekommer till en central (plasma) och till ett perifert utrymme. Sotalol korsarblodhjärnbarriären dåligt.
Metabolism
Sotalol metaboliseras inte och förväntas inte hämma inducera CYP450-enzymer.,
utsöndring
utsöndring av sotalol sker huvudsakligen via njurarna i oförändrad form, och därför är lägre doser nödvändiga vid tillstånd avrenal försämring . Den genomsnittliga elimineringenhalvliv av sotalol är 12 timmar. Dosering var 12: e timme resulterar i dalplasmakoncentrationer som är ungefär hälften av dem som är högst.
specifika populationer
pediatrisk: den kombinerade analysen av en singeldosstudie och en flerdosstudie med 59 barn, mellan 3 dagar och 12 år,visade att farmakokinetiken för sotalol var första ordningen., En daglig dos på 30 mg / m2 sotalol administrerades i singeldosstudien och dagliga doser på 30, 90 och 210 mg / m2 administrerades var 8: e timme i multidosstudien.Efter snabb absorption med toppnivåer som inträffade i genomsnitt mellan 2-3 timmar efter administrering eliminerades sotalol med en genomsnittlig halveringstid på 9, 5 timmar. Steady-state uppnåddes efter 1-2 dagar. Den genomsnittliga toppen till dalkoncentrationsförhållandet var 2. BSA var den viktigaste kovariaten och merrelevant än ålder för farmakokinetiken för sotalol. De minsta barnen (BSA < 0.,33m2) uppvisade en större läkemedelsexponering (+59%) än de störrebarn som visade en enhetlig läkemedelskoncentrationsprofil. Intersubjektvariationen för oralt clearance var 22%.ålder förändrar inte signifikant farmakokinetiken för Betapace / Betapace af, men nedsatt njurfunktion ingeriatriska patienter kan öka den terminala eliminationshalveringstiden, vilket resulterar i ökad drogackumulering.
nedsatt njurfunktion: Sotalol elimineras huvudsakligen viathe njurar genom glomerulär filtrering och i liten utsträckning genom tubularsekretion., Det finns ett direkt samband mellan njurfunktionen, som mätninggenom serumkreatinin eller kreatininclearance och elimineringshastigheten försotalol. Halveringstiden för sotalol är förlängd (upp till 69 timmar) hos anuriskapatienter. Doser eller doseringsintervall bör justeras baserat på kreatininclearance .
nedsatt leverfunktion: patienter med nedsatt leverfunktion visar ingen förändring i clearance av sotalol.,
läkemedelsinteraktioner
antacida: administrering av oral sotalol inom 2timmar antacida kan resultera i en minskning av Cmax och AUC med 26% respektive 20%, och följaktligen i en 25% minskning av den bradykardiska effekten atrest. Administrering av antacida två timmar efter oral sotalol har ingen effektpå farmakokinetiken eller farmakodynamiken för sotalol.
inga farmakokinetiska interaktioner observerades medhydroklortiazid eller warfarin.,
kliniska studier
ventrikulära arytmier
Betapace (sotalol hydrochloride) har studerats i livshotande och mindre allvarliga arytmier. Hos patienter med frequentpremature ventrikulär komplex (VPC), Betapace (sotalol hydroklorid) wassignificantly bättre än placebo på att minska VPCs, parat VPCs andnon-ihållande kammartakykardi (NSVT), svaret var dos-relatedthrough 640 mg/dag med 80-85% av patienter med minst en 75% minskning ofVPCs., Betapace var också överlägsen, vid de utvärderade doserna, propranolol (40-80mg TID) och liknade kinidin (200-400 mg QID) för att minska VPC. Hos patientermed livshotande arytmier studerades Betapace akut och i akuta responders kroniskt.
i en dubbelblind, randomiserad jämförelse av Betapace och prokainamid som ges intravenöst (totalt 2 mg/kg Betapace jämfört med 19 mg / kg avprokainamid under 90 minuter) undertryckte Betapace PES-induktion hos 30% av patienterna jämfört med 20% för prokainamid (p=0, 2).,
I en randomiserad klinisk studie som jämför val ofantiarrhythmic behandling av PES förtryck kontra Holter övervaka val (i eachcase följt av löpband träning test) hos patienter med en historia ofsustained VT/VF som också var inducerbara av PES, effektiviteten akut andchronically av Betapace var jämfört med 6 andra droger (prokainamid,kinidin, mexiletine, propafenon, imipramin och pirmenol). Det totala svaret, begränsat till första randomiserade läkemedlet, var 39% för Betapace och 30% för de poolade andra läkemedlen., Akut svarsfrekvens för första läkemedel randomiserad med användning av suppression ofPES induktion var 36% för Betapace vs. ett medelvärde på 13% för de andra läkemedlen. Usingthe Holter monitoring endpoint (fullständigt undertryckande av ihållande VT, 90%dämpning av NSVT, 80% dämpning av VPC par, och minst 70% suppressionof VPCs), Betapace gav 41% svar jämfört med 45% för de andra droger tillsammans.Bland respondenterna som placerades på långtidsbehandling identifierades akut som effektiv(av antingen PES eller Holter), Betapace, jämfört med poolen av andra droger,hade den lägsta tvååriga dödligheten (13% vs., 22%), den lägsta tvååriga VTrecurrence rate (30% vs. 60%), och den lägsta uttagsfrekvensen (38% vs. ca 75–80%). De vanligaste doser av Betapace i denna studie var 320– 480mg/dag (66% av patienterna), med 16% emot 240 mg/dag eller mindre och 18%emot 640 mg eller mer.
i avsaknad av en kontrollerad jämförelse mellan Betapace och ingen farmakologisk behandling (t.ex. hos patienter med implanterade defibrillatorer) kan man inte fastställa om Betapace-svar orsakar förbättrad överlevnad eller identifierar en population med god prognos.,
Betapace har inte visats öka överlevnaden hos patienter med ventrikulära arytmier.
kliniska studier av supraventrikulära arytmier
Betapace Af har studerats hos patienter med symtomatiskafib / AFL i två huvudstudier, en hos patienter med primärt paroxysmalAFIB / AFL, den andra hos patienter med primärt kronisk AFib.
i en studie, en USA, multicenter,randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, dosresponsstudie på patienter medsymptomatisk primärt paroxysmal AFib/AFL, tre fasta dosnivåer BetapaceAF (80 mg, 120 mg och 160 mg) två gånger dagligen och placebo jämfördes hos 253patienter. Hos patienter med nedsatt kreatininclearance (40-60 mL/min) gavs sammadoser en gång dagligen.,ecfc338″> 450 MSEK; kreatininclearance < 40 mL/min; intolerans motbeta-blockerare; bradykardi-takykardi syndrom i frånvaro av en implanterad pacemaker; AFIB/AFL var asymptomatisk eller var associerad med synkope, embolisk CVA eller TIA; akut hjärtinfarkt inom de föregående 2 månaderna;kronisk hjärtsvikt; bronkial astma eller andra kontraindikationer tillbeta-blockerare terapi; mottagande kalium förlora diuretika utan kaliumreplacering eller utan samtidig användning av ACE-hämmare. – inhibitorer; okorrigerad hypokalemi (serumkalium < 3.,5 mekv/L) eller hypomagnesemi (serum magnesium < 1.5 mekv/L), fått kronisk oral amiodaron terapi för > 1 månad withinprevious 12 veckor, medfött eller förvärvat långt QT-syndrom, tidigare Torsadede Pointes med andra antiarytmika som ökar varaktigheten ofventricular repolarisering, sinus priser < 50 bpm under dygnets vakna timmar, instabil angina pectoris; får behandling med andra läkemedel som förlänger QTinterval, och AFIB/AFL i samband med Wolff-Parkinson-White (WPW)syndrom., Om QT-intervallet ökas till minst 520 msek (eller JT ≥ 430msec om QRS > 100 ms) läkemedlet har upphört. Patientpopulationen iDenna studie var 64% manlig och medelåldern var 62 år. Ingen strukturell hjärtsjukdom var närvarande hos 43% av patienterna. Doser administrerades en gång dagligeni 20% av patienterna på grund av minskat kreatininclearance.
Betapace Af visades förlänga tiden till den förstasymptomatiska, EKG-dokumenterade återkommande AFib / AFL, liksom att minska risken för sådan återkommande vid både 6 och 12 månader., Dosen 120 mg var merEffektiv än 80 mg, men 160 mg verkade inte ha någon ytterligare fördel. Notera att dessa doser gavs två gånger eller en gång dagligen, beroende på njurfunktion.Resultaten visas i Figur 2, Tabell 7 och Tabell 8.,
b Efficacy endpoint of Study 1; study treatment stopped.,
Observera att kolumner inte lägger till upp till 100% på grund avdiskontinuiteter (D/C) av ”andra” skäl.
tabell 8: studie 1 – mediantid till återfall av symptomatisk AFib/AFL och relativ Risk (jämfört med Placebo) vid12 månader
avbrytande på grund av biverkningar var dosrelaterad.i en andra multicenter, randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind studie med 6 månaders duration hos 232patienter med kronisk AFib titrerades Betapace af över ett dosintervall från 80 mg/dag till 320 mg/dag., Patientpopulationen i denna studie var 70% manlig med en ålder av 65 år. Strukturell hjärtsjukdom var närvarande i 49% avpatienter. Alla patienter hade kronisk AFIB för > 2 veckor men < 1 år vid entrywith en genomsnittlig duration på 4, 1 månader.,ey hadsignificant elektrolytrubbningar, QTc > 460 msek, QRS > 140 msek, anydegree av AV-block eller fungerande pacemaker, okompenserade hjärtsvikt,astma, betydande njursjukdom (beräknat kreatinin-clearance < 50 ml/min), hjärtfrekvens < 50 bpm, hjärtinfarkt eller öppen hjärtkirurgi i senaste 2 månaderna, instabil angina, infektiös endokardit, aktiv perikardit eller myokardit, ≥ 3 DC cardioversionsin tidigare, läkemedel som förlängt QT-intervall, och tidigare amiodaronetreatment., Efter framgångsrik elkonvertering randomiserades patienterna till receiveplacebo (n=114) eller Betapace af (n=118), vid en startdos på 80 mg twicedaily. Om den initiala dosen inte tolererades minskade den till 80 mg En gångdagligen, men om den tolererades ökade den till 160 mg två gånger dagligen. Under underhållsperioden fick 67% av de behandlade patienterna en dos på 160 mg två gånger dagligen, och resten fick doser på 80 mg en gång dagligen (17%) och 80 mg två gånger dagligen (16%).
tabellerna 9 och 10 visar resultaten av rättegången., Det fanns en längre tid till EKG-dokumenterad återfall avafib och en minskad risk för återfall vid 6 månader jämfört med placebo.,ths
| Placebo n=114 |
Betapace AF n=118 |
|
| On treatment in NSR at 6 months without recurrencea | 29% | 45% |
| Recurrenceab | 67% | 49% |
| D/C for AEs | 3% | 6% |
| Death | 1% | |
| a Symptomatic or asymptomatic AFIB/AFL b Efficacy endpoint of Study 2; study treatment stopped., |
||
Table 10: Study 2 – Median Time to Recurrence ofSymptomatic AFIB/AFL/Death and Relative Risk (vs.,Död SinceRandomization
Kliniska Studier I Patienter Med Hjärtinfarkt
I en andra liten studie (n=17randomized att Betapace) där Betapace var administreras i höga doser (forexample, 320 mg två gånger dagligen) till hög risk post-infarkt patienter (ejectionfraction < 40% och antingen > 10 VPC/hr eller VT på Holter), det var 4fatalities och 3 allvarlig hemodynamisk/elektriska negativa händelser inom två weeksof inleda Betapace.,