COX-2-hämmare
Research historyEdit
COX-2-enzymet upptäcktes 1988 av Daniel Simmons, en Brigham Young universitetsforskare. Mus COX-2-genen klonades av UCLA-forskaren Harvey Herschman, ett fynd som publicerades 1991.
den grundläggande forskning som leder till upptäckten av COX-2-hämmare har varit föremål för minst två rättegångar., Brigham Young University har stämt Pfizer, hävdar avtalsbrott från relationer BYU hade med företaget vid tidpunkten för Simmons arbete. En uppgörelse uppnåddes i April 2012 där Pfizer gick med på att betala $450 miljoner. Den andra rättstvisten är baserad på USA Pat. Nr 6,048,850 ägs av University of Rochester, som hävdade en metod för att behandla smärta utan att orsaka mag – tarm nöd genom selektivt hämma COX-2. När patentet har utfärdats, universitetet stämde Searle (senare Pfizer) i ett fall kallas, University of Rochester v. G. D. Searle & Co., 358 F.,3d-916 (Fed. Cir. 2004). Domstolen dömde till förmån för Searle i 2004, håller i huvudsak att universitetet hade hävdat en metod som kräver, men gav ingen skriftlig beskrivning av, en förening som kunde hämma COX-2 och därför patentet var ogiltig.,
under sökandet efter en specifik hämmare av de negativa effekterna av prostaglandiner som skonade de positiva effekterna upptäcktes att prostaglandiner faktiskt kunde separeras i två allmänna klasser som löst kunde betraktas som” bra prostaglandiner ”och” dåliga prostaglandiner”, enligt strukturen hos ett visst enzym som var involverat i deras biosyntes, cyklooxygenas.,
prostaglandiner vars syntes involverar enzymet cyklooxygenas-i eller COX-1, är ansvariga för underhåll och skydd av mag-tarmkanalen, medan prostaglandiner vars syntes involverar enzymet cyklooxygenas-II eller COX-2 är ansvariga för inflammation och smärta.
de befintliga icke-steroida antiinflammatoriska läkemedlen (NSAID) skiljer sig åt i deras relativa särdrag för COX-2 och COX-1; medan acetylsalicylsyra och ibuprofen hämmar COX-2 och COX-1-enzymer verkar andra NSAID ha partiell COX-2-specificitet, särskilt meloxikam (Mobic)., Aspirin är 170 gånger mer potent för att hämma COX-1 än COX-2. Studier av meloxikam 7, 5 mg per dag i 23 dagar hitta en nivå av gastrisk skada liknande den för en placebo, och för meloxikam 15 mg per dag en nivå av skada lägre än för andra NSAID; men i klinisk praxis meloxikam kan fortfarande orsaka vissa sår komplikationer.,
Valdecoxib och rofecoxib var ca 300 gånger mer potent på att hämma COX-2 än COX-1, men för giftiga för hjärtat, vilket tyder på möjligheten av lättnad från smärta och inflammation utan gastrointestinal irritation, och lovar att vara en välsignelse för dem som tidigare hade haft en negativ inverkan eller hade sjukdomstillstånd som kan leda till sådana komplikationer. Celecoxib är ungefär 30 gånger mer potent vid hämning av COX – 2 än COX-1, där etoricoxib är 106 gånger mer potent.,
forskningsbedrägeri
mellan 1996 och 2009 genomförde Scott Reuben enligt uppgift klinisk forskning om användningen av COX-2-hämmare, ofta i kombination med gabapentin eller pregabalin, för förebyggande och behandling av postkirurgisk smärta, forskning som hittades 2009 för att ha förfalskats. Reuben erkände sig skyldig, betalade böter och tjänade sex månader i fängelse och förlorade sin medicinska licens., En 2009-granskning av metaartiklar som används i evidensbaserad medicin fann att medan vissa recensioner inte längre var giltiga när Reuben-studierna togs bort, var slutsatserna i de flesta av dem oförändrade., Översynen visade att de viktigaste Reuben-påståendena som behövde omprövas var ”frånvaron av skadliga effekter av coxibs på benläkning efter ryggradskirurgi, det fördelaktiga långsiktiga resultatet efter förebyggande administrering av coxibs inklusive en påstått minskad förekomst av kronisk smärta efter operation och den analgetiska effekten av ketorolak eller klonidin när den tillsattes till lokalanestetika för intravenös regionalbedövning.,”
tidigt COX-2-hämmande läkemedelredigera
Celebrex (och andra varumärken för celecoxib) introducerades 1999 och blev snabbt det mest förskrivna nya läkemedlet i USA. I oktober 2000 översteg den amerikanska försäljningen 100 miljoner recept per år för 3 miljarder dollar och ökade fortfarande. Försäljningen av Celebrex ensam nådde $ 3.1 miljarder i 2001. En spansk studie visade att mellan januari 2000 och juni 2001 var 7% av NSAID-recepten och 29% av NSAID-utgifterna för COX-2-hämmare. Under studieperioden ökade COX-2-hämmare från 10.,03% av de totala NSAID som ordinerats av specialistläkare till 29,79% och från 1,52% till 10,78% av NSAID som ordinerats av primärvårdsläkare (98,23% av NSAID och 94,61% av COX-2-hämmare ordinerades av primärvårdsläkare). För specialistläkare var rofecoxib och celecoxib tredje och femte mest förskrivna NSAID men första och andra i kostnad, respektive; för primärvårdsläkare var de nionde och tolfte mest förskrivna NSAID och första och fjärde i kostnad.,
orsaken till den snabba utbredda acceptansen av Celebrex och Vioxx av läkare var publiceringen av två stora prövningar, Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS) i JAMA och Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR). VIGOR-rättegången visade sig senare ha baserats på felaktiga uppgifter, och Vioxx drogs slutligen tillbaka från marknaden.,
VIGOR studera och publicera kontroversedit
VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) rättegång, ”som var att göra Merck”s drog rofecoxib (Vioxx),” var i centrum för en tvist om etik medicinska tidskrifter. VIGOR rättegång,1 var en rättegång där över 8000 patienter randomiserades till att få antingen naproxen eller rofecoxib (Vioxx), en Cox-2-hämmare som Merck hoppades skulle ha färre gastrointestinala biverkningar.”Båda publikationerna drog slutsatsen att COX-2-specifika NSAID var associerade med betydligt färre negativa gastrointestinala effekter., I klassstudien där Celebrex 800 mg/dag jämfördes med ibuprofen 2400 mg/dag och diklofenak 150 mg/dag för artros eller reumatoid artrit i sex månader, associerades Celebrex med signifikant färre övre gastrointestinala komplikationer (0, 44% mot 1, 27%, P = 0, 04), utan någon signifikant skillnad i incidens av kardiovaskulära händelser hos patienter som inte tog acetylsalicylsyra för kardiovaskulär profylax.,
VIGOR-prövningsresultaten publicerades 2000 i New England Journal of Medicine Bombardier och hans forskargrupp hävdade att det fanns ”en ökning av hjärtinfarkt hos de patienter som fick rofecoxib (0.4%) jämfört med de som fick naproxen (0.1%)” och ”patienter som fick naproxen upplevde 121 biverkningar jämfört med 56 hos de patienter som tog rofecoxib,” ett ”fantastiskt resultat för Merck” som ”bidrog till stor försäljning av rofecoxib.,”Merck” s forskare tolkade felaktigt fyndet som en skyddande effekt av naproxen och berättade för FDA att skillnaden i hjärtattacker ”främst beror på” denna skyddande effekt. I September 2001 skickade USA Food and Drug Administration (FDA) ett varningsbrev till VD för Merck och sade: ”din kampanj rabatter det faktum att i VIGOR-studien observerades patienter på Vioxx ha en fyra till femfaldig ökning av myokardinfarkt (MIs) jämfört med patienter på jämförelseläkemedlet icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), Naprosyn (naproxen).,”Detta ledde till införandet i April 2002 av varningar om Vioxx-märkning om den ökade risken för kardiovaskulära händelser (hjärtinfarkt och stroke). 2005 New England Journal of Medicine publicerade en ledare anklagar Bombardier et al. avsiktligt undanhålla data.,
Claire Bombardier, University of Toronto rheumatologist, hade hävdat att VIGOR prövningen resulterade i Vioxx 50 mg/dag kontra naproxen för reumatoid artrit, Vioxx minskade risken för symptomatiska sår och kliniska övre gastrointestinala händelser (perforeringar, hinder och blödning) med 54%, till 1,4% från 3%, risken för komplicerade övre gastrointestinala händelser (komplicerade perforeringar, hinder och blödningar i övre mag-tarmkanalen) med 57%, och risken för blödning från var som helst i mag-tarmkanalen med 62%., Vioxx var det mest annonserade receptbelagda läkemedlet i 2000, och Celebrex den sjunde, enligt IMS Health.
NeuroblastomasEdit
små tumörer i det sympatiska nervsystemet (neuroblastom) verkar ha onormala nivåer av COX-2 uttryckt. Dessa studier rapporterar att överexpression av COX-2-enzymet har en negativ effekt på tumörsuppressionen, p53. p53 är en apoptos transkriptionsfaktor som normalt finns i cytosolen., När cellulärt DNA skadas bortom reparation transporteras p53 till kärnan där det främjar p53 medierad apoptos. Två av metaboliterna av COX-2, prostaglandin A2 (PGA2) och A1 (Pga1), när de är närvarande i stora mängder, binder till p53 i cytosolen och hämmar dess förmåga att korsa in i kärnan. Detta i huvudsak sekvestrerar p53 i cytosol och förhindrar apoptos. Coxibs som Celebrex (celecoxib), genom att selektivt hämma den överuttryckta COX-2, tillåter p53 att fungera korrekt., Funktionell p53 tillåter DNA-skadade neuroblastomceller att begå självmord genom apoptos, stoppa tumörtillväxt.
COX-2-upp-förordningen har också varit kopplade till fosforylering och aktivering av E3 ubiquitin ligase HDM2, ett protein som förmedlar p53 ligering och taggade förstörelse genom ubiquitination. Mekanismen för denna neuroblastom hdm2 hyperaktivitet är okänd. Studier har visat att COX-2-hämmare blockerar fosforyleringen av HDM2 vilket förhindrar dess aktivering. In vitro sänker användningen av COX-2-hämmare nivån av aktiv HDM2 som finns i neuroblastomceller., Den exakta processen för hur COX-2-hämmare blockerar hdm2-fosforylering är okänd, men denna medierade minskning av aktiv hdm2-koncentrationsnivå återställer cellulära p53-nivåer. Efter behandling med en COX-2-hämmare tillåter den återställda p53-funktionen DNA-skadade neuroblastomceller att begå självmord genom apoptos, vilket minskar tumörens tillväxt.